拉貝洛爾對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者血管內(nèi)皮功能與妊娠結(jié)局的影響

侯明敏，段紅麗，周 平

（廣東省婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 廣州 511400）

早發(fā)型重度子癇前期屬于妊娠期高血壓的一種，是婦產(chǎn)科臨床中較為棘手的疾病之一，患有該病的孕產(chǎn)婦死亡率占所有孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)疾病死亡率的10%～16%，對(duì)母嬰的生命健康已構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。目前常用硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期患者，硫酸鎂屬于抗驚厥藥，在臨床中多被用于心絞痛、尿毒癥等疾病的治療，具有預(yù)防抽搐、解痙、降壓的作用，但降壓見效慢，部分患者降壓效果不理想[2]。拉貝洛爾是一種腎上腺能受體阻斷劑，可拮抗α1受體和非選擇性β受體，兩種拮抗作用均可使患者血壓降低，對(duì)患者心率影響較小，臨床被廣泛應(yīng)用于多種類型高血壓的治療中，具有抑制血管平滑肌收縮、降低血壓的作用[3]。本研究旨在探討拉貝洛爾對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者血壓、腎功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年1月廣東省婦幼保健院收治的80例早發(fā)型重度子癇前期患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組（40例）和觀察組（40例）。對(duì)照組患者年齡22～43歲，平均（31.25±5.46）歲；體質(zhì)量指數(shù) 21.52～26.45 kg/m2，平均（24.57±0.76） kg/m2；初產(chǎn)婦17例，經(jīng)產(chǎn)婦23例。觀察組患者年齡23～45歲，平均（32.45±5.36）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.46～27.53 kg/m2，平均（24.62±0.97） kg/m2；初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。兩組患者一般資料經(jīng)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[4]中早發(fā)型重度子癇前期的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合，且經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查確診者；入院時(shí)孕周＜34周者；收縮壓（SDP） ≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP） ≥110 mmHg 的重度子癇前期患者；認(rèn)知功能正常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎臟類疾病者；合并羊水過少、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥者；多胎妊娠者等。廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核批準(zhǔn)本研究，且所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 予以兩組患者常規(guī)治療，包括指導(dǎo)患者休息及氧氣供給、鎮(zhèn)靜、促胎肺成熟，必要時(shí)利尿等。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用硫酸鎂注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033861，規(guī)格：10 mL∶2.5 g）治療，首次用藥將20 mL硫酸鎂注射液加入100 mL 5%葡萄糖注射液中混勻后靜脈滴注；繼以將60 mL硫酸鎂注射液加入1 000 mL 5%葡萄糖注射液中混勻后靜脈滴注，20 g/d，1次/d。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者根據(jù)血壓情況使用鹽酸拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026119，規(guī)格：0.1 g/片）治療，口服，0.05～0.15 g/次，3～4次/d。兩組患者治療時(shí)間均為2周，隨訪至分娩結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) ①血壓與腎功能指標(biāo)。比較治療前后兩組患者的 SDP、DBP、24 h尿蛋白量（24 h UP）、24 h尿量（24 h UV），采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀記錄SDP、DBP，收集治療前后兩組患者連續(xù)24 h內(nèi)的尿液，測(cè)定24 h UV，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h UP。②血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。比較兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心處理后（以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速，離心15 min），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定。③血清可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（sFlt-1）、不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）水平。采集血液和制備血清方法同②，以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定血清sFlt-1，以高效液相色譜法測(cè)定ADMA。④比較兩組患者治療后的妊娠結(jié)局，包括產(chǎn)后出血、胎盤早剝、低體質(zhì)量?jī)骸⑻簩m內(nèi)窘迫、新生兒窒息等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓與腎功能指標(biāo) 與治療前相比，治療后兩組患者SDP、DBP、24 h UP水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組；兩組患者24 h UV水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者SDP、DBP、24 h UP、24 h UV比較(±s)

表1 兩組患者SDP、DBP、24 h UP、24 h UV比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。SDP：收縮壓；DBP：舒張壓；24 h UP：24 h尿蛋白量；24 h UV：24 h尿量。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù)SDP(mmHg) DBP(mmHg) 24 h UP(g) 24 h UV(mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 175.34±15.47 155.32±13.54*117.49±15.43 107.68±11.46* 12.34±3.55 9.54±3.47* 1 032.49±192.43 1 847.39±195.46*觀察組 40 175.53±15.62 138.41±14.63*117.25±15.49 94.28±15.37* 12.46±3.76 7.08±2.65* 1 034.52±196.53 2 475.43±205.84*t值 0.055 5.365 0.069 4.420 0.147 3.563 0.047 13.993 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 與治療前相比，治療后兩組患者血清NO水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組；血清ET-1水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1。

組別 例數(shù) NO(μmol/L) ET-1(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 55.63±6.94 61.24±5.36* 138.14±12.37 119.43±12.31*觀察組 40 54.56±4.57 72.64±5.85* 135.89±12.46 95.41±12.48*t值 0.814 9.087 0.810 8.666 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血清sFlt-1、ADMA水平 與治療前相比，治療后兩組患者血清sFlt-1、ADMA水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清sFlt-1、ADMA水平比較(±s)

表3 兩組患者血清sFlt-1、ADMA水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。sFlt-1：可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1；ADMA：不對(duì)稱性二甲基精氨酸。

組別 例數(shù)sFlt-1(pg/mL) ADMA(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 5 863.74±496.25 3 249.57±248.64* 3.69±0.95 2.21±0.46*觀察組 40 5 804.35±506.47 2 995.46±253.45* 3.72±0.87 1.53±0.27*t值 0.530 4.527 0.147 8.063 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 妊娠結(jié)局 治療后觀察組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、胎盤早剝、低體質(zhì)量?jī)?、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

早發(fā)型重度子癇前期指孕周34周前發(fā)生且高血壓較為嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，具有發(fā)病早、病情重的特點(diǎn)，威脅孕婦與胎兒的健康，其發(fā)病機(jī)制為通過影響胎盤血管重塑，引發(fā)胎盤源性疾病。為避免影響胎兒的正常發(fā)育，目前針對(duì)早發(fā)型重度子癇前期的常規(guī)治療方法為解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、適當(dāng)利尿、促進(jìn)胎兒肺組織發(fā)育等[5]。硫酸鎂具有解除痙攣、擴(kuò)張血管、促進(jìn)微循環(huán)、降低血壓等作用，其可通過擴(kuò)張平滑肌引起交感神經(jīng)障礙，擴(kuò)張血管，進(jìn)而降低血壓，但其主要作用是解痙，無法有效緩解患者的高血壓癥狀，因此需要探討更佳的治療方案以控制患者病情進(jìn)展[6]。

拉貝洛爾通過選擇性拮抗α、β腎上腺能受體，提高機(jī)體兒茶酚胺濃度，擴(kuò)張外周阻力血管、擴(kuò)大血容量，達(dá)到持久降壓的目的；通過對(duì)β受體拮抗減慢心率，減少心肌耗氧量，防止病情反復(fù)；通過利尿充分增加腎小球的通透性，進(jìn)而減少蛋白尿的產(chǎn)生[7]。早發(fā)型重度子癇前期患者由于高血壓會(huì)造成患者出現(xiàn)腎臟的損傷，導(dǎo)致腎功能不全，24 h UP、24 h UV與腎小球功能密切相關(guān)，腎小球功能異常時(shí)患者排鈉功能會(huì)降低，易使機(jī)體內(nèi)水鈉滯留，從而導(dǎo)致尿量減少，尿蛋白水平升高[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者SDP、DBP、24 h UP均低于對(duì)照組，24 h UV高于對(duì)照組，提示拉貝洛爾治療早發(fā)型重度子癇前期可有效降低患者血壓水平，提高腎小球?yàn)V過率，降低尿蛋白水平，減輕患者腎損傷程度。

早發(fā)型重度子癇前期患者隨著疾病的進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化，NO具有調(diào)節(jié)血管張力、維持血壓穩(wěn)定的作用，而ADMA可抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶的生物學(xué)活性，會(huì)減少NO的合成，且高濃度的ADMA會(huì)損傷血管內(nèi)皮功能。血清sFlt-1對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有極高親和力，但是兩者結(jié)合后，將降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，阻礙血液循環(huán)，使患者血壓升高，從而引發(fā)早發(fā)型重度子癇前期的一系列病變[9]。拉貝洛爾可改善組織灌注不足，緩解缺血、缺氧狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清NO水平高于對(duì)照組，且血清ET-1、sFlt-1及ADMA水平均低于對(duì)照組，提示對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者應(yīng)用拉貝洛爾治療，可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù)?；颊叱霈F(xiàn)全身小血管痙攣是早發(fā)型重度子癇前期的基本特征，由于全身各系統(tǒng)的血液灌流減少，造成胎盤功能退化，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限，最終引起胎兒缺氧[11]。拉洛貝爾對(duì)患者胎盤和腎臟血流量的影響較小，而且可以抗血小板凝集，促進(jìn)胎兒肺成熟[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示拉貝洛爾治療早發(fā)型重度子癇前期可減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生，安全性較高。

綜上，拉貝洛爾可有效控制早發(fā)型重度子癇前期患者的血壓，提高腎小球?yàn)V過率，降低尿蛋白水平，同時(shí)可促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，改善妊娠結(jié)局，建議臨床進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。