新輔助化療對局部晚期食管癌患者循環(huán)腫瘤細胞和生存質量的影響

黎 峻

（廣安市人民醫(yī)院胸外科，四川 廣安 638001）

食管癌屬于常見的消化系統(tǒng)癌癥，是指原發(fā)于食管的惡性腫瘤，食管癌早期癥狀并不明顯，當患者出現(xiàn)吞咽困難、飲食嗆咳等癥狀時已發(fā)展到中晚期。早期根治性手術治療食管癌可有效改善患者預后，但由于發(fā)病早期無明顯癥狀，導致部分患者確診時已發(fā)展至晚期，病灶內癌細胞局部浸潤，手術治療無法徹底清除病灶，遠期生存率較低[1]。因此如何提高局部晚期食管癌患者生存率成為研究重點。近年來術前新輔助化療在食管癌治療中受到重視，即術前通過化療藥物縮小腫瘤體積，殺滅轉移腫瘤細胞和微小病灶，減輕腫瘤浸潤，為手術根治創(chuàng)造有利條件[2]。為此，本次研究旨在探討新輔助化療對局部晚期食管癌患者循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、血清腫瘤標志物、血管新生指標及生存質量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇廣安市人民醫(yī)院于2016年3月至2019年3月收治的84例局部晚期食管癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組患者中男性26例，女性16例；年齡32～65歲，平均（49.74±4.08）歲；病程0.5～4.0年，平均（2.17±0.49）年；TNM分期[3]：ⅢA期20例，ⅢB期15例，Ⅳ期7例。觀察組患者中男性27例，女性15例；年齡34～65歲，平均（49.70±4.04）歲；病程0.5～4.0年，平均（2.22±0.54）年；TNM分期：ⅢA期21例，ⅢB期15例，Ⅳ期6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《腫瘤臨床診療指南》[4]中的相關診斷標準，且經(jīng)手術組織病理學檢查確診為食管癌者；TNM分期為ⅢA ～ Ⅳ期者；有任何區(qū)域淋巴結陽性者；Karnofsky活動狀態(tài)評分（KPS）[5]≥ 70分者；預計生存期＞3個月者。排除標準：肝、腎功能不全或嚴重心臟疾病者；合并嚴重自身免疫性疾病者；接受過其他輔助治療者；化療禁忌證者；食管穿孔者；合并凝血功能障礙者；合并其他部位惡性腫瘤者。本研究經(jīng)廣安市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 手術與治療方法 對照組患者行食管癌根治術治療，協(xié)助患者取左側臥位，手術采取氣管插管全身麻醉，經(jīng)右側第4肋間前外側切口進胸，避開肺組織，顯露縱膈，切斷奇靜脈，游離腫瘤，清掃淋巴結，在胸頂部和食管裂孔處截斷食管，上段推送至頸部，下段送入腹腔。經(jīng)上腹正中切口，游離胃，切除劍突，保留胃網(wǎng)膜右血管弓和胃右，清除淋巴結，左頸部行食管胃端側吻合；經(jīng)右頸部切口，游離食管，拉出后清除頸部腫大淋巴結，胃食管吻合。常規(guī)自控硬膜外鎮(zhèn)痛泵維持48 h，抗生素預防感染。觀察組患者采取新輔助化療聯(lián)合食管癌根治術治療，新輔助化療方案：紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20057404，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2與5%葡萄糖液500 mL混勻，靜脈滴注，第1天；注射用奈達鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030884，規(guī)格：10 mg/瓶）80 mg/m2與0.9%氯化鈉注射液500 mL混勻，靜脈滴注，第1天，21 d為1個化療周期，共治療2個周期，化療完成后休息2～3周行食管癌根治術治療，方法同對照組。兩組患者均于術后定期隨訪2年。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者入院時、術前、術后3個月CTC水平。抽取空腹外周血10 mL，置于乙二胺四乙酸鹽（EDTA）抗凝真空采血管中，上下顛倒混勻，置于4 ℃中保存，采用人循環(huán)腫瘤細胞分離鑒定試劑盒進行檢測。②比較兩組患者入院時、術前、術后3個月血清腫瘤標志物水平。抽取兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min）后取血清待測，采用電化學發(fā)光法測定血清細胞角質蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清糖類抗原125（CA125）水平、癌胚抗原（CEA）水平。③比較兩組患者入院時、術前、術后3個月血管新生指標。血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清血管新生指標轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。④比較兩組患者術后2年生存率、遠處轉移率及局部復發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料與計數(shù)資料分別以(±s)、[例(%)]表示，兩組間比較分別采用t、χ2檢驗，多時間點計量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CTC水平 與入院時比，術前對照組患者CTC水平升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術后3個月較術前和入院時均顯著降低；而入院時至術后3個月觀察組患者CTC水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術前、術后3個月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者CTC水平比較(±s, 個/mL)

表1 兩組患者CTC水平比較(±s, 個/mL)

注：與入院時比，*P＜0.05；與術前比，#P＜0.05。CTC：循環(huán)腫瘤細胞。

組別 例數(shù) 入院時 術前 術后3個月對照組 42 17.06±2.57 17.12±2.52 12.24±1.76*#觀察組 42 17.22±2.62 13.36±2.12* 6.63±1.09*#t值 0.282 7.399 17.562 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 血清腫瘤標志物 與入院時比，術前對照組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），術后3個月較術前和入院時均顯著降低；而入院時至術后3個月觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術前、術后3個月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物指標比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標志物指標比較(±s)

注：與入院時比，*P＜0.05；與術前比，#P＜0.05。CYFRA21-1：細胞角質蛋白19片段抗原21-1；CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù) CYFRA21-1(ng/mL) CA125(U/mL) CEA(ng/mL)入院時 術前 術后3個月 入院時 術前 術后3個月 入院時 術前 術后3個月對照組 42 18.89±2.89 18.91±2.83 9.94±1.28*# 284.16±25.39 288.18±26.63 81.15±8.49*#131.08±16.84 131.48±16.06 45.51±8.82*#觀察組 42 19.11±2.94 12.24±1.84* 5.45±1.03*# 282.52±25.45 152.62±15.08*45.26±4.48*#130.52±16.27 72.26±10.33*27.11±7.25*#t值 0.346 12.806 17.711 0.296 28.707 24.230 0.155 20.099 10.444 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血管新生指標 與入院時比，術前對照組患者血清TGF-β1、VEGF、MMP-9水平均升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），術后3個月較術前和入院時均顯著降低；而入院時至術后3個月觀察組患者血清TGF-β1、VEGF、MMP-9水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術前、術后3個月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者血管新生指標水平比較(±s)

表3 兩組患者血管新生指標水平比較(±s)

注：與入院時比，*P＜0.05；與術前比，#P＜0.05。TGF-β1：轉化生長因子-β1；VEGF：血管內皮生長因子；MMP-9：基質金屬蛋白酶-9。

組別 例數(shù)TGF-β1(mg/L) VEGF(pg/mL) MMP-9(pg/mL)入院時 術前 術后3個月 入院時 術前 術后3個月 入院時 術前 術后3個月對照組 42 822.62±79.48 824.26±80.06 284.42±28.84*#548.82±61.46 549.63±57.09 275.62±36.62*#265.85±35.08 266.63±34.84 100.06±10.52*#觀察組 42 822.45±78.56 509.26±52.26*122.26±18.48*#545.26±62.52 306.63±36.94* 92.25±12.06*#266.67±35.26 182.62±17.71*42.26±6.61*#t值 0.010 21.352 30.681 0.263 23.160 30.823 0.107 13.931 30.150 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 生存率、遠處轉移率及局部復發(fā)率 觀察組患者術后2年生存率為85.71%（36/42），顯著高于對照組的64.29%（27/42），差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 5.143，P＜0.05）；觀察組患者遠處轉移率、局部復發(fā)率分別為7.14%（3/42）、9.52%（4/42），均顯著低于對照組的23.81%（10/42）、28.57%（12/42），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2= 4.460、4.941，均P＜0.05）。

3 討論

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中食管癌根治術是治療食管癌患者的首選方式，但由于前期癥狀不明顯，部分患者在臨床確診時已至局部晚期，容易出現(xiàn)局部浸潤，導致手術難以徹底根除腫瘤病灶，術后復發(fā)率較高[6]。為此如何對局部晚期食管癌患者進行有效的治療一直是臨床研究的重點。

新輔助化療作為實施手術前的全身化療，可縮小病灶，殺滅轉移細胞，為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件，適用于單純手術難以根治的局部晚期食管癌[7]。CTC是由實體腫瘤組織或轉移灶釋放，進入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞，可用于評估治療效果，監(jiān)測遠處轉移和復發(fā)價值，同時其可評估患者預后[8]。紫杉醇中紫杉環(huán)烷成分可特異性結合于微管β位，促使微管聚合成成束，維持其穩(wěn)定性，抑制微管網(wǎng)重組；奈達鉑進入機體后，可與DNA形成鏈內交叉連接，抑制DNA復制，發(fā)揮細胞毒效應。使用新輔助化療后可促使腫瘤周圍癌性粘連纖維化，將不可切除病灶轉為可切除，并減少耐藥細胞株產生，2個周期化療后可確保腫瘤更易切除，提高生存率，彌補傳統(tǒng)手術的局限性[9]；同時該方法可通過減少CTC數(shù)量，降低腫瘤標志物水平和遏制腫瘤血管新生活性等多種作用機理，預防遠處轉移和復發(fā)，利于預后[10]。本次研究結果顯示，術后3個月觀察組患者CTC值顯著低于對照組，術后2年觀察組患者生存率顯著高于對照組，遠處轉移率、局部復發(fā)率顯著低于對照組，證實了新輔助化療治療局部晚期食管癌患者，可有效減少CTC數(shù)量，降低遠處轉移率、局部復發(fā)率，提高患者生存率，改善預后。

CYFRA21-1、CA125、CEA均屬于食管癌腫瘤標志物，如CYFRA21-1廣泛存在上皮細胞中，若發(fā)生上皮性惡性腫瘤則溶解進入外周循環(huán)血，含量明顯上升；腫瘤細胞合成CA125，主動將其分泌至細胞外，導致血清含量；CEA廣泛存在于內胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，腫瘤患者血清含量為正常的10～100倍，而且含量與腫瘤的分化、轉移密切相關[11]。TGF-β1與腫瘤血管新生旺盛程度直接相關；VEGF是促血管新生作用最強的因子，可促使血管內皮細胞增殖；MMP-9兼具部分促血管新生作用，誘導VEGF生成。TGF-β1、VEGF、MMP-9在惡性腫瘤組織的新生血管中高表達[12]。本研究結果顯示，術后3個月觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA 及 TGF-β1、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組，證實了新輔助化療治療局部晚期食管癌患者，可降低腫瘤標志物水平，遏制腫瘤血管新生活性，治療效果顯著。分析其原因在于，新輔助化療中化療藥物紫杉醇具有明顯的抗微管作用，可阻斷細胞有絲分裂時紡錘體的形成，奈達鉑可抑制腫瘤細胞DNA堿基結合，抑制腫瘤生長，縮小腫瘤體積，遏制腫瘤細胞的擴散，確保手術消除病灶；同時也可減少TGF-β1分泌，降低VEGF、MMP-9水平，從而提高治療效果[13]。

綜上，新輔助化療聯(lián)合食管癌切除術治療局部晚期食管癌患者，可進一步減少CTC數(shù)量，降低血清腫瘤標志物含量，遏制腫瘤血管新生活性，提高患者生存率，預防遠處轉移和復發(fā)，治療價值較高。但本次研究尚存在不足，如納入樣本量小、觀察周期短，應進一步開展臨床研究深入探討。