抗VEGF藥物聯(lián)合聚焦超聲睫狀體成形術(shù)治療新生血管性青光眼的初步觀察

徐哲， 沈樹浩， 樸光明， 丁勇*

(1.南方醫(yī)科大學(xué) 附屬佛山醫(yī)院 眼科中心， 廣東 佛山 528000； 2.廣東藥科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 眼科， 廣東 廣州 510010； 3.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 眼科， 廣東 廣州 510632)

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)屬難治性青光眼，主要臨床表現(xiàn)包括不可逆的視力喪失，頑固性高眼壓和眼痛.其機(jī)制在于視網(wǎng)膜缺血缺氧促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)大量分泌，誘導(dǎo)虹膜表面、前房角及小梁網(wǎng)新生血管發(fā)生和增生，纖維血管膜牽拉收縮導(dǎo)致房角關(guān)閉，房水外流受阻引起眼壓升高.多繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞等[1-2].既往因缺乏有效的治療辦法，部分患者最終為解決痛苦不得不摘除眼球.近年來(lái)，抗VEGF類藥物的臨床應(yīng)用給NVG的治療帶來(lái)了新希望.其原理是通過(guò)眼內(nèi)注射抗VEGF藥物促使房角新生血管退縮，為后續(xù)聯(lián)合濾過(guò)或引流閥植入手術(shù)及全視網(wǎng)膜激光光凝創(chuàng)造條件，但不足之處是中長(zhǎng)期新生血管復(fù)發(fā)、需要多次注射，晚期低眼壓及眼球萎縮等[3-4].我們?cè)捎每筕EGF藥物聯(lián)合內(nèi)窺鏡輔助下睫狀體激光光凝(endoscopic cyclophotocoagulation, ECP)治療NVG，取得一定療效[5]；而高強(qiáng)聚焦超聲睫狀體成形術(shù)(high-intensity focused ultrasound cyclo plasty, UCP)是近來(lái)興起針對(duì)晚期、難治性青光眼的新術(shù)式[6-7]，我國(guó)研究者也有UCP臨床應(yīng)用的嘗試，并對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行了初步探討[8-9].本文以抗VEGF藥物聯(lián)合UCP對(duì)新生血管性青光眼的治療效果進(jìn)行臨床觀察，報(bào)告如下.

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

搜集2017年10月至2020年12月期間在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院及暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科確診的NVG患者35例(36眼)入組觀察.入組病例中，男性7例7眼，女性28例29眼，年齡12～81歲，平均(53.2±11.4)歲.其中，繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變11例12眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞18例18眼，視網(wǎng)膜脫離繼發(fā)4例4眼(包括外傷性視網(wǎng)膜脫離伴增殖型玻璃體視網(wǎng)膜病變D級(jí)1例1眼，糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離行玻璃體切除聯(lián)合硅油填充2例2眼，眼弓蛔蟲病滲出性視網(wǎng)膜脫離1例1眼)，糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)NVG已行ECP術(shù)后眼壓再次升高2例2眼.術(shù)前視力手動(dòng)(11眼)至光感(25眼)，眼壓27～59 mmHg，平均(34.1±9.7)mmHg.所有NVG患者治療前均眼痛、頭痛，房角鏡檢查或虹膜表面可見明顯的新生血管，局部聯(lián)合應(yīng)用3種或以上降眼壓藥物仍無(wú)法有效控制眼壓.本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2019062)，患者及其家屬簽署知情同意書.

1.2 試劑與儀器

雷珠單抗注射液(諾適得，諾華10 mg/mL，瑞士)，康柏西普眼用注射液(朗沐，成都康弘10 mg/mL，中國(guó))，UCP儀器(法國(guó)EYE TECH CARE，EyeOP1?)，激光房水細(xì)胞閃輝儀(laser flare cell meter，LFCM，Kowa FC-2000，JAPAN)，超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM，天津索維)，裂隙燈(BM900，瑞士).

1.3 方法

(1)術(shù)前6 d，所有術(shù)眼均行玻璃體腔注射(硅油填充眼行前房)抗VEGF藥物(雷珠單抗或康柏西普)0.05 mL.

(2)術(shù)眼球周麻醉；調(diào)整儀器連接錐以低真空負(fù)壓吸引眼表中心固定眼球，將治療探頭插接連接錐，錐腔注入平衡液，雙手握緊連接錐并通過(guò)腳踏開關(guān)啟動(dòng)傳感器連續(xù)進(jìn)行治療.參數(shù)：作業(yè)頻率21 MHz，激活區(qū)域6，聲功率2.45 W，每次作用持續(xù)時(shí)間8 s，每次作用間隔時(shí)間為20 s[6，10].

(3)激光房水細(xì)胞閃輝儀測(cè)定房水閃輝光度值，用于評(píng)估UCP手術(shù)對(duì)BAB功能的影響.每眼測(cè)量5次，計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.

1.4 手術(shù)后處理

術(shù)后局部滴妥布霉素地塞米松滴眼液(每天4次，1個(gè)月)，非甾體類普拉洛芬滴眼劑(每天3次，1個(gè)月)；術(shù)后眼壓仍≥25 mmHg則加降眼壓藥物.隨訪期間趁屈光間質(zhì)透明時(shí)立即行全視網(wǎng)膜激光光凝，對(duì)虹膜新生血管復(fù)發(fā)者再次行抗VEGF藥物眼內(nèi)注射.上述綜合措施仍無(wú)法有效控制眼壓者重復(fù)UCP治療.

1.5 觀察指標(biāo)

手術(shù)前、后最佳矯正視力(best-corrected visual acuity， BCVA)，Godmann 壓平眼壓計(jì)測(cè)眼壓，常規(guī)裂隙燈及房角鏡檢查，眼前段照相，房水閃輝光度值，睫狀體體積，眼底檢查，術(shù)后疼痛評(píng)分.觀察時(shí)間點(diǎn)：術(shù)后第1天，第1周，第1、6、10個(gè)月.以通用數(shù)字評(píng)定量表(numerical rating scale，NRS)進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)，0～10代表不同程度疼痛：無(wú)痛0，輕度疼痛(尚不影響睡眠)1～3，中度疼痛4～6，重度疼痛7～9，劇痛10.

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 UCP術(shù)后疼痛評(píng)價(jià)

術(shù)后第1天統(tǒng)計(jì)患者的疼痛評(píng)分并計(jì)算構(gòu)成比(表1).UCP術(shù)后僅表現(xiàn)輕微疼痛.

表1 UCP術(shù)后第1天疼痛等級(jí)構(gòu)成比Table 1 Composition ratio of pain grade at day 1 after UCP

2.2 UCP術(shù)后視力和眼壓

與術(shù)前相比，10個(gè)月隨訪期間BCVA無(wú)明顯升高或下降.術(shù)后眼壓緩和下降，各不同時(shí)間點(diǎn)與術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2).

表2 UCP術(shù)后眼壓Table 2 Postoperative intraocular pressure after UCP (mmHg)

2.3 UCP手術(shù)效果及新生血管消退情況

術(shù)后第1天，35例36眼虹膜及房角新生血管均有不同程度退縮，第1周31眼完全消失，但第6個(gè)月有4眼(眼弓蛔蟲病繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離1眼，糖尿病視網(wǎng)膜病變1眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞2眼)虹膜再次出現(xiàn)新生血管接受第2次抗VEGF治療后新生血管完全消退.10個(gè)月隨訪期間27眼術(shù)后眼壓控制穩(wěn)定，9眼在第6個(gè)月時(shí)眼壓再次升高，給予聯(lián)合降眼壓藥物局部應(yīng)用后，3眼降至25 mmHg以下，6眼仍大于25 mmHg再次接受UCP后眼壓逐漸降至正常范圍.

2.4 UCP術(shù)后LFCM檢測(cè)結(jié)果

與術(shù)前相比，UCP術(shù)后房水閃輝值顯著增加，尤其在術(shù)后第1天即達(dá)峰值(t值為46.335,P<0.01)；術(shù)后1周時(shí)迅速下降，至術(shù)后1月時(shí)與術(shù)前基線差異已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值為1.836,P>0.05，表3).

表3 UCP術(shù)后房水閃輝值Table 3 Quantitative determination of aqueous flare and cells after UCP (pc·ms-1)

2.5 UCP術(shù)后睫狀體體積的變化

與術(shù)前基線相比，隨訪期間睫狀體呈皺縮趨勢(shì)，術(shù)后1個(gè)月睫狀體體積減小近5%，隨后變化趨于穩(wěn)定(表4).

表4 UCP術(shù)后睫狀體體積Table 4 Ciliary body volume after UCP (mm3)

2.6 UCP術(shù)后并發(fā)癥

主要包括結(jié)膜充血水腫(24眼，發(fā)生率66.7%)，前房積血(5眼，發(fā)生率13.9%)，前葡萄膜炎(13眼，發(fā)生率36.1%)，所有病例無(wú)眼內(nèi)炎、持續(xù)性低眼壓、脈絡(luò)膜脫離、眼球萎縮等并發(fā)癥.

3 討論

NVG屬于難治性青光眼，治療棘手，患者飽受高眼壓的痛苦，而且病情不斷進(jìn)展反復(fù)最終喪失視功能.NVG的治療是一個(gè)系統(tǒng)性工程.首先，要從病因上預(yù)防新生血管發(fā)生；其次，對(duì)已形成的新生血管給予抗血管增生藥物促使其退縮；第三，制定全面措施控制眼壓，最大限度挽救視功能；第四，預(yù)防新生血管再度生成.本項(xiàng)研究即以保留殘余視功能為目的，探討相對(duì)安全、簡(jiǎn)便有效的針對(duì)晚期NVG的治療方式.

(1)研究中抗VEGF藥物使用的情況和目的：本研究所有NVG患者在接受手術(shù)前6 d，常規(guī)給予玻璃體腔或前房注射抗VEGF藥物，促使房角和虹膜表面新生血管退縮，開放房角并減少后續(xù)手術(shù)操作引起的前房積血.我們觀察融合蛋白類和單抗類生物制劑對(duì)此類新生血管退縮效果無(wú)顯著差異.

(2)及時(shí)全視網(wǎng)膜激光光凝.NVG的主要控制目標(biāo)在于降低視網(wǎng)膜和房水VEGF水平，促使新生血管消退，因此抗VEGF聯(lián)合UCP后視網(wǎng)膜激光光凝仍是維持正常眼壓的重要一環(huán).本組病例在術(shù)后隨訪期間趁屈光間質(zhì)透明時(shí)盡量補(bǔ)充全視網(wǎng)膜激光光凝，以改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，減少因VEGF高分泌誘導(dǎo)虹膜新生血管復(fù)發(fā).

(3)術(shù)后疼痛調(diào)查及并發(fā)性分析：術(shù)后1 d患者僅主訴輕度疼痛，推測(cè)原因在于操作有睫狀體刺激、反應(yīng)性水腫及致炎因子釋放所致.并發(fā)癥中，結(jié)膜充血水腫與連接錐接觸操作有關(guān)，術(shù)后前房積血由于殘余在房角深部的新生血管擴(kuò)張破裂引起.

(4)本研究對(duì)象的視力改善效果輕微，原因在于所有入組患者均為NVG晚期患者，難以控制的長(zhǎng)期高眼壓導(dǎo)致入組時(shí)BCVA僅有手動(dòng)或光感.但術(shù)后眼壓與術(shù)前比較，UCP術(shù)后眼壓大體呈遞減型下降，幅度緩而溫和，但中長(zhǎng)期眼壓仍有緩慢回升趨勢(shì)，對(duì)于眼壓再次升高者(≥21 mmHg)，為預(yù)防視功能進(jìn)一步損傷要及時(shí)增加降眼壓藥物局部應(yīng)用.新生血管復(fù)發(fā)或局部用藥難以控制者仍需聯(lián)合抗VEGF藥物或進(jìn)行二次UCP治療，最終可以穩(wěn)定控制眼壓.觀察組中有2例2眼ECP術(shù)后眼壓再次升高的患者行UCP，眼壓最終得到了有效控制.因此，抗VEGF聯(lián)合UCP主要針對(duì)晚期NVG，以控制眼壓為目的.

(5)ECP與UCP二者各有特點(diǎn).ECP治療難治性青光眼已經(jīng)多年，臨床安全性和有效性已廣泛驗(yàn)證[11].Chen等[12]對(duì)68例68眼治療后隨訪12.9個(gè)月，平均眼壓下降34%(10.7 mmHg)，1年后90%眼壓≤21 mmHg，或平均減少1種降眼壓藥物的使用.ECP術(shù)后睫狀體組織病理改變主要表現(xiàn)為有色素的睫狀上皮細(xì)胞和睫狀體基質(zhì)的蛋白質(zhì)變性，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，而非色素上皮細(xì)胞則保持結(jié)構(gòu)完好[13]，因此其機(jī)制是破壞睫狀體色素上皮抑制房水分泌，起效迅速[14].

與ECP不同，EyeOP1? UCP是由計(jì)算機(jī)控制的超聲探頭發(fā)出高強(qiáng)度聚焦超聲波(high-intensity focused ultrasound technology，HIFU)，利用超聲組織穿透性和能量沉積性，把能量精準(zhǔn)聚焦在治療區(qū)域(睫狀體組織)，使焦域部位瞬時(shí)升溫，通過(guò)熱效應(yīng)造成睫狀體發(fā)生不可逆凝固，減少房水產(chǎn)生；另一方面，睫狀體組織的效應(yīng)改變?cè)黾悠咸涯れ柲ね饬魍?，綜合起來(lái)實(shí)現(xiàn)降低眼內(nèi)壓.研究中UCP術(shù)后第1天，血房水屏障功能受到影響，前房炎癥反應(yīng)活躍，隨訪期睫狀體組織皺縮，睫狀突表面積減少.病理學(xué)證實(shí)UCP 治療區(qū)域睫狀突上皮層缺失，不再產(chǎn)生房水[15].歐洲多中心臨床研究證明，對(duì)于難治性青光眼UCP 是有效而安全的方法[16]，國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為UCP優(yōu)于傳統(tǒng)睫狀體冷凝術(shù)[17].

綜上，UCP聯(lián)合抗VEGF藥物治療NVG效果可靠，并發(fā)癥少.尤其對(duì)于常規(guī)抗青光眼手術(shù)后，新生血管復(fù)發(fā)的NVG高眼壓患者二次抗VEGF聯(lián)合手術(shù)，安全性更高，患者耐受性和依從性更好.因此，可以把UCP 作為中晚期NVG患者控制眼壓的優(yōu)先備選方案.本初步研究尚有樣本量偏少、缺乏UCP術(shù)后睫狀體病理學(xué)動(dòng)態(tài)變化等不足之處，這些還有待下一步深入研究.

作者貢獻(xiàn)聲明

徐哲：提出研究思路，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，修改論文；沈樹浩：廣東藥科大學(xué)附屬一院病例搜集，觀察指標(biāo)記錄，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；樸光明：暨南大學(xué)附屬一院病例搜集，觀察指標(biāo)記錄及數(shù)據(jù)整理；丁勇：暨南大學(xué)附屬一院病例搜集入組，實(shí)驗(yàn)督導(dǎo).

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突.