定性指標(biāo)單臂多中心臨床試驗(yàn)中心效應(yīng)的調(diào)整及SAS程序?qū)崿F(xiàn)*

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，國家心血管病中心，阜外醫(yī)院，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)部(102300)王闖世 范肖雪 趙延延 白銀曉 王 楊

【提 要】 目的 探討定性指標(biāo)單臂多中心臨床試驗(yàn)中調(diào)整中心效應(yīng)的策略及其應(yīng)用。方法 介紹使用倒方差和D-L法計(jì)算中心加權(quán)效應(yīng)值在定性指標(biāo)單臂多中心臨床試驗(yàn)中調(diào)整中心效應(yīng)的基本原理和相關(guān)考慮，如權(quán)重的計(jì)算，率的轉(zhuǎn)換等，編寫SAS程序，并以“人工心臟瓣膜”試驗(yàn)為實(shí)例說明。結(jié)果 計(jì)算中心加權(quán)效應(yīng)值處理單臂多中心臨床試驗(yàn)中心效應(yīng)時，若各中心效應(yīng)同質(zhì)，各中心權(quán)重等于其效應(yīng)值方差的倒數(shù)；可根據(jù)Q值判斷是否需要對各中心權(quán)重進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)分中心結(jié)局發(fā)生率趨近0或1時，建議對原始率進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。實(shí)例中，使用雙反正弦轉(zhuǎn)換法的結(jié)果顯示，中心加權(quán)復(fù)合終點(diǎn)事件率的95%置信區(qū)間上限低于目標(biāo)值，拒絕原假設(shè)，提示研究產(chǎn)品的療效優(yōu)于設(shè)定的目標(biāo)療效。結(jié)論 定性指標(biāo)單臂多中心臨床試驗(yàn)調(diào)整中心效應(yīng)可通過計(jì)算中心加權(quán)效應(yīng)值，若分中心結(jié)局發(fā)生率接近0或1，建議先對原始效應(yīng)值進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。

在多中心臨床試驗(yàn)(multicenter clinical trial)中，因各中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐等方面可能存在差異而產(chǎn)生的中心效應(yīng)(center effects)[1]是統(tǒng)計(jì)分析階段不可忽視的問題，《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》和《ICH E9臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》中均指出需考慮中心效應(yīng)，選擇恰當(dāng)?shù)闹行男?yīng)調(diào)整策略是準(zhǔn)確評價藥物或醫(yī)療器械有效性和安全性的前提。多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)中，根據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)的類型(定性或定量)，可采用相應(yīng)中心效應(yīng)調(diào)整的方法，如協(xié)方差分析、Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)檢驗(yàn)和多水平模型(multilevel model)等[2-3]，其中CMH檢驗(yàn)的本質(zhì)是計(jì)算加權(quán)效應(yīng)值，各中心權(quán)重與其樣本量或效應(yīng)值方差相關(guān)。但在單臂多中心臨床試驗(yàn)中，目前缺少相關(guān)方法介紹。本文借鑒RCT中CMH方法調(diào)整中心效應(yīng)的思路，在定性指標(biāo)的單臂臨床試驗(yàn)中通過“加權(quán)”的方法以調(diào)整中心效應(yīng)，并編寫SAS程序。

材料與方法

1.基本原理

(1)中心加權(quán)效應(yīng)值

CMH方法是主要結(jié)局指標(biāo)為二分類定性變量(如手術(shù)是否成功)的多中心RCT中調(diào)整中心效應(yīng)的常用策略之一，其基本原理是把各中心作為“層”，基于各層的四格表數(shù)據(jù)分別計(jì)算效應(yīng)值并通過一定的算法合并，達(dá)到調(diào)整中心效應(yīng)的目的。根據(jù)所采用的算法，SAS中提供兩個效應(yīng)估計(jì)值：Mantel-Haenszel(MH)估計(jì)值和logit估計(jì)值，均為“中心水平”的加權(quán)，MH法把各中心樣本量的倒數(shù)作為權(quán)重[4]，logit法把各中心效應(yīng)值自然對數(shù)的方差取倒數(shù)作為權(quán)重[5]。類似地，在定性指標(biāo)的單臂臨床試驗(yàn)中，可借鑒上述中心加權(quán)的策略，通過使用倒方差等算法計(jì)算中心加權(quán)效應(yīng)值調(diào)整中心效應(yīng)。

(1)

θi～N(θ，τ2)

(2)

各中心間效應(yīng)估計(jì)值的差異包括隨機(jī)抽樣誤差(si)和中心間變異(τ2)；若各中心的效應(yīng)同質(zhì)，即各個中心的效應(yīng)相同或一致，不同中心來自同一總體，則各中心效應(yīng)估計(jì)值的差異為隨機(jī)抽樣誤差(si)，沒有中心間變異(τ2=0)。根據(jù)倒方差法[6]和D-L法[7]，兩種情形下，中心加權(quán)效應(yīng)值θw及其標(biāo)準(zhǔn)誤Se(θw)的計(jì)算分別如公式(4)、(5)和公式(11)、(12)所示。

若各中心效應(yīng)同質(zhì)，各中心權(quán)重wi取其效應(yīng)估計(jì)值方差的倒數(shù)，計(jì)算如下：

(3)

(4)

(5)

相應(yīng)的95%置信區(qū)間為：

θw±1.96Se(θw)

(6)

在單臂臨床試驗(yàn)中，通常會基于主要結(jié)局指標(biāo)預(yù)先設(shè)定有臨床意義的目標(biāo)值Δ(objective performance criteria)，在單側(cè)0.025的置信水平下，根據(jù)公式(6)計(jì)算其95%CI是否包含Δ判定是否拒絕原假設(shè)：對于高優(yōu)指標(biāo)(如手術(shù)成功)，若95%CI下限大于Δ，則拒絕原假設(shè)；對于低優(yōu)指標(biāo)(如死亡)，若95%CI上限小于Δ，則拒絕原假設(shè)。亦可通過標(biāo)準(zhǔn)化變換(或z變換)[8]：

(7)

若z>1.96，則在單側(cè)0.025的置信水平下拒絕原假設(shè)。

各中心效應(yīng)是否不同(即是否有中心效應(yīng))可使用下面公式判斷[7]：

Q=∑wi(θi-θw)2

(8)

(9)

其中，

(10)

(11)

(12)

類似地，把根據(jù)公式(11)和(12)得到的加權(quán)效應(yīng)值95%CI與目標(biāo)值Δ比較，判斷是否拒絕原假設(shè)。

(2)效應(yīng)值(率)的轉(zhuǎn)換

對于二分類定性結(jié)局指標(biāo)，結(jié)局發(fā)生數(shù)服從二項(xiàng)分布B(n，π)，π為結(jié)局發(fā)生概率，可以證明當(dāng)n足夠大，且nπ和nπ(1-π)都大于5時，二項(xiàng)分布B(n，π)近似正態(tài)分布N[nπ，nπ(1-π)][8]，前文中心加權(quán)效應(yīng)值的區(qū)間估計(jì)也是在該前提下完成。但當(dāng)結(jié)局發(fā)生率趨近0或1時，可能會出現(xiàn)：(1)按照近似正態(tài)估計(jì)得到的置信區(qū)間下限小于0或者上限大于1；(2)結(jié)局發(fā)生率趨近于0或者1的中心因方差趨于0而被賦予過大的權(quán)重[6]。為解決上述問題，可考慮對各中心效應(yīng)值(即率)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，計(jì)算轉(zhuǎn)換后的中心加權(quán)效應(yīng)值，再反算。本文主要介紹兩種轉(zhuǎn)換：logit轉(zhuǎn)換和雙反正弦轉(zhuǎn)換(double arcsine transformation)。

logit轉(zhuǎn)換是醫(yī)學(xué)研究中常用的一種數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換后的變量θt及其方差var(θt)計(jì)算如下：

(13)

(14)

其中，n表示總?cè)藬?shù)。通過公式(4)～(6)或公式(8)～(12)得到θt的中心加權(quán)估計(jì)值θtw后，反算未轉(zhuǎn)換的效應(yīng)估計(jì)值θw：

(15)

需要特別注意的是，當(dāng)θ等于0或者1時，無法直接進(jìn)行l(wèi)ogit轉(zhuǎn)換，可以先進(jìn)行“連續(xù)校正”[9]，如對該中心的結(jié)局和非結(jié)局發(fā)生數(shù)各加0.5。

雙反正弦轉(zhuǎn)換[10-11]，又稱為Freeman-Tukey轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換后的變量θt及其方差var(θt)計(jì)算公式如下：

(16)

(17)

其中，y表示結(jié)局發(fā)生數(shù)，n表示總?cè)藬?shù)。類似地，計(jì)算得到θtw后，反算θw的公式如下：

(18)

或使用下面簡易公式反算：

(19)

2.實(shí)例資料來源

本文以一項(xiàng)評價置入人工主動脈瓣膜安全性和有效性的多中心、單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)為例。該臨床試驗(yàn)共有5個中心參與，其主要終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后12個月內(nèi)的全因死亡或嚴(yán)重卒中的發(fā)生，評價術(shù)后12個月復(fù)合事件發(fā)生率是否低于目標(biāo)值(35%)，全分析集FAS(full analysis set)和符合方案集PPS(per protocol set)分別有101例和97例受試者，各中心入組情況見表1。結(jié)果將分別展示不考慮中心效應(yīng)與使用上述權(quán)重法調(diào)整中心效應(yīng)的總事件發(fā)生率及其95%CI，并提供調(diào)整中心效應(yīng)的SAS程序；同時將展示使用原始率與轉(zhuǎn)換率計(jì)算的加權(quán)率及95%CI，以比較上述數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法。

結(jié) 果

1.不考慮中心效應(yīng)

若不考慮中心效應(yīng)，對各中心數(shù)據(jù)進(jìn)行直接累加估計(jì)總體事件發(fā)生率及其95%CI，無論是漸進(jìn)正態(tài)法或者精確概率法，F(xiàn)AS和PPS對應(yīng)的事件發(fā)生率的95%CI上限均遠(yuǎn)低于目標(biāo)值35%(表1)，拒絕原假設(shè)，可以認(rèn)為研究產(chǎn)品的療效優(yōu)于設(shè)定的目標(biāo)療效。

2.加權(quán)法調(diào)整中心效應(yīng)

FAS集中，使用原始率，雙反正弦轉(zhuǎn)換率或logit轉(zhuǎn)換率均未提示異質(zhì)性(P>0.1)，使用各中心率的方差倒數(shù)作為其相應(yīng)權(quán)重，得到率的加權(quán)均值95%CI上限低于目標(biāo)值，拒絕原假設(shè)；考慮中心間變異調(diào)整中心權(quán)重后結(jié)果仍穩(wěn)定。PPS集中，未調(diào)整中心權(quán)重計(jì)算的加權(quán)率95%CI上限也均低于目標(biāo)值，但雙反正弦轉(zhuǎn)換和logit轉(zhuǎn)換法提示存在異質(zhì)性，調(diào)整中心權(quán)重后，logit法加權(quán)率的95%置信區(qū)間上限為35.3%，略高于目標(biāo)值，但考慮到01中心事件發(fā)生數(shù)為0，使用logit轉(zhuǎn)換時進(jìn)行了“連續(xù)校正”，其結(jié)果解讀應(yīng)慎重。

本實(shí)例中各中心事件發(fā)生數(shù)均較少(<5，見表1)，當(dāng)使用漸進(jìn)正態(tài)估計(jì)各中心事件發(fā)生率時，95%CI下限“截斷”為0，這種情況下使用原始率方差的倒數(shù)作為各中心權(quán)重的處理不太合理，提示應(yīng)對率進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。雙反正弦轉(zhuǎn)換法中各中心權(quán)重與中心樣本量成正比，而logit轉(zhuǎn)換法中權(quán)重與中心樣本量和事件發(fā)生率均相關(guān)，但考慮到存在中心事件發(fā)生數(shù)為0的情況，logit法需要進(jìn)行“連續(xù)校正”，本實(shí)例中更推薦使用雙反正弦轉(zhuǎn)換法對率轉(zhuǎn)換后計(jì)算加權(quán)效應(yīng)值。

表1 各中心術(shù)后12個月復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率

表2 術(shù)后12個月復(fù)合終點(diǎn)事件率的加權(quán)均值(調(diào)整中心效應(yīng))

3.程序?qū)崿F(xiàn)

基于第一部分介紹的中心效應(yīng)調(diào)整的策略，我們編寫了相應(yīng)的SAS宏程序(%S_CG_CenAdj)以便讀者參考。并以上述試驗(yàn)為例，提供調(diào)用該宏程序的代碼，詳見文后附錄。

討 論

以單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)為代表的單臂臨床試驗(yàn)在創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品評價中比較常見，在該研究設(shè)計(jì)下準(zhǔn)確評估器械產(chǎn)品的有效性和安全性非常重要，但目前尚缺少單臂臨床試驗(yàn)中心效應(yīng)調(diào)整策略的研究。借鑒RCT中CMH法調(diào)整中心效應(yīng)的思路，本文介紹了定性指標(biāo)單臂多中心臨床試驗(yàn)中調(diào)整中心效應(yīng)的策略及考慮，并以某“人工心臟瓣膜”的多中心單臂試驗(yàn)為例介紹其應(yīng)用。

根據(jù)ICH E9及中國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫鎖定前，統(tǒng)計(jì)師需要制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書并預(yù)先指明計(jì)劃使用的統(tǒng)計(jì)分析方法，尤其是針對主要終點(diǎn)指標(biāo)的分析；對于多中心臨床試驗(yàn)，還需明確中心效應(yīng)調(diào)整的策略。目前在單臂多中心臨床試驗(yàn)中，往往沒有考慮中心效應(yīng)問題，僅對各中心的結(jié)局發(fā)生數(shù)和總例數(shù)進(jìn)行簡單地累加來計(jì)算總體結(jié)局發(fā)生率。而實(shí)踐中各中心受試者招募能力、結(jié)局發(fā)生率等可能存在較大差異，如本研究實(shí)例中，02和04中心結(jié)局發(fā)生率分別是33.3%(2/6)和5.7%(2/35)，忽視中心效應(yīng)可能會得到有偏性的效應(yīng)估計(jì)值。本文提出通過計(jì)算中心加權(quán)效應(yīng)值以調(diào)整中心效應(yīng)，其思路與多中心RCT中CMH法調(diào)整中心效應(yīng)類似；該策略的倒方差加權(quán)法和D-L法與單組率的薈萃分析算法一致，如把各中心看作薈萃分析中每個納入的原始研究，既往亦有研究介紹薈萃分析在二分類定性指標(biāo)的多中心RCT中處理中心效應(yīng)的應(yīng)用[12-13]。

若分中心結(jié)局發(fā)生(低優(yōu)指標(biāo))或未發(fā)生(高優(yōu)指標(biāo))例數(shù)較少(如≤5)，建議對效應(yīng)值(即率)轉(zhuǎn)換后計(jì)算加權(quán)效應(yīng)值；使用logit轉(zhuǎn)換時，當(dāng)分中心結(jié)局發(fā)生率為0或1時，需進(jìn)行“連續(xù)校正”，其結(jié)果解讀應(yīng)慎重。目前關(guān)于轉(zhuǎn)換方法的優(yōu)劣仍存在爭議，有研究顯示雙反正弦轉(zhuǎn)換優(yōu)于logit轉(zhuǎn)換[6]，但其他研究發(fā)現(xiàn)雙反正弦轉(zhuǎn)換可能會產(chǎn)生令人誤導(dǎo)的結(jié)果[14]，主要因?yàn)樵摲ㄔ诜此懵蕰r僅需要一個樣本量[10]，并建議可通過開展一系列敏感性分析(如使用一定范圍的多個樣本量)來檢查結(jié)果的穩(wěn)定性。關(guān)于不同轉(zhuǎn)換方法的比較有待通過模擬研究進(jìn)一步探討。實(shí)際研究中，可開展系列分析(如權(quán)重調(diào)整前后，率的轉(zhuǎn)換與否及不同轉(zhuǎn)換方法等)，提供多種場景下的分析結(jié)果以綜合判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。

本研究也有其局限性，主要考慮了結(jié)局指標(biāo)為二分類定性指標(biāo)的單臂試驗(yàn)，未涉及多分類定性指標(biāo)或定量指標(biāo)。實(shí)際研究中，二分類定性指標(biāo)在單臂試驗(yàn)中更常見，而多分類定性指標(biāo)和定量指標(biāo)可根據(jù)臨床專業(yè)知識轉(zhuǎn)化為二分類定性指標(biāo)后開展相關(guān)分析。

附 錄

宏程序%S_CG_CenAdj：

/*宏參數(shù)使用說明：*/

/*dataset：原始數(shù)據(jù)集，包含各中心結(jié)局事件發(fā)生例數(shù)及總受試者例數(shù)；*/

/*type：取值p，darcsin或logit，表示使用原始率，雙反正弦轉(zhuǎn)換率或logit轉(zhuǎn)換率；*/

/*event：各中心結(jié)局事件例數(shù)；*/

/*total：各中心受試者例數(shù)；*/

/*siteno：中心號；*/

/*name：標(biāo)識率的轉(zhuǎn)換方法，取值“原始率”、“雙反正弦轉(zhuǎn)換率”或“l(fā)ogit轉(zhuǎn)換率”，與type取值相對應(yīng)，如type取值為p，name取值為“原始率”；*/

/*output：生成新數(shù)據(jù)集，用于輸出結(jié)果*/

%macro S_CG_CenAdj(dataset，type，event，total，siteno，name，output)；

/*數(shù)據(jù)預(yù)處理：包括原始率的轉(zhuǎn)換及各中心權(quán)重(未調(diào)整前)計(jì)算*/

data weight_&type.；

set &dataset.；

noevent=&total.-&event.；/*未發(fā)生事件例數(shù)=總例數(shù)-事件發(fā)生例數(shù)*/

total_in=1/&total.；/* 各中心受試者例數(shù)的倒數(shù) */

/*原始率*/

%if &type.=p %then%do；

if &event.=0 or &event.=&total.then do；/*當(dāng)事件發(fā)生率為0或1時，*/

event1=&event.+0.5；/*事件數(shù)+0.5*/

noevent1=noevent+0.5；/*非事件數(shù)+0.5*/

total1=event1+noevent1；/*總例數(shù)+1*/

end；

else do；

event1=&event.；

noevent1=noevent；

total1=&total.；

end；

&type._p=&event./&total.；/*各中心事件率，無需上述+0.5校正*/

var=((event1/total1)*(noevent1/total1))/total1；/*各中心事件率的方差*/

%end；

/*率的logit轉(zhuǎn)換*/

%if &type.=logit %then%do；

if &event.=0 or &event.=&total.then do；/*當(dāng)事件發(fā)生率為0或1時，*/

&event.=&event.+0.5；/*事件數(shù)+0.5*/

&total.=&total.+1；/*總例數(shù)+1*/

end；

&type._p=log((&event./&total.)/(noevent/&total.))；/*logit轉(zhuǎn)換：logit(p)=log(p/(1-p))*/

var=(1/(&event.))+(1/(noevent))；/*各中心logit轉(zhuǎn)換率的方差*/

%end；

/*率的雙反正弦轉(zhuǎn)換，即Freeman-Tukey轉(zhuǎn)換*/

%if &type.=darcsin %then%do；

&type._p=arsin(sqrt(&event./(&total.+1)))+arsin(sqrt((&event.+1)/(&total.+1)))；/*FT轉(zhuǎn)換*/

var=1/(&total.+0.5)；/*各中心FT轉(zhuǎn)換率的方差*/

%end；

weight=1/var；/*各中心權(quán)重*/

p_w=weight*&type._p；/* 權(quán)重×事件發(fā)生率 */

weight2=weight*weight；/* 權(quán)重×權(quán)重 */

run；

/*生成宏變量：計(jì)算Q統(tǒng)計(jì)量、加權(quán)率(未調(diào)整權(quán)重)等*/

proc sql noprint；

select sum(p_w)，/*各中心權(quán)重×事件發(fā)生率之和*/

sum(weight)，/*各中心權(quán)重之和*/

sum(p_w)/sum(weight)，/*率的加權(quán)平均(未調(diào)整權(quán)重)即：加權(quán)率*/

1/sqrt(sum(weight))，/*加權(quán)率的標(biāo)準(zhǔn)誤*/

sum(weight2)，/*各中心權(quán)重×權(quán)重之和*/

sum(&total.)，/*總樣本量*/

count(distinct &siteno.)，/*中心數(shù)量*/

count(distinct &siteno.)/sum(total_in)/*諧波均數(shù)harmonic mean*/

into：p_w_sum，：weight_sum，：effect_p0，：se，：weight2_sum，：total_sum，：C，：h_mean

from weight_&type.；

select sum(weight*(&effect_p0.-&type._p)**2)into：Q /*Q值*/

from weight_&type.；

quit；

/*異質(zhì)性檢驗(yàn)，并計(jì)算中心間變異(D值)*/

data Q_&type.；

p_Q=1-probchi(&Q.，&C.-1)；/*異質(zhì)性檢驗(yàn)*/

if p_Q<0.0001 then pvalue_Q='<0.0001'；else pvalue_Q=put(p_Q，6.4)；

D=max(0，(&Q.-(&C.-1))/(&weight_sum.-(&weight2_sum./&weight_sum.)))；

call symput(′D′，D)；

run；

/*生成宏變量：用于計(jì)算加權(quán)率(調(diào)整權(quán)重后)及其95%置信區(qū)間的相關(guān)指標(biāo)*/

proc sql noprint；

create table weight_&type.

as select *，1/(&D.+1/weight)as adjust_weight，/*調(diào)整后的各中心權(quán)重*/

&type._p*calculated adjust_weight as p_adw /*調(diào)整后權(quán)重×事件發(fā)生率*/

from weight_&type.；

select sum(p_adw)，/*各中心調(diào)整后權(quán)重×事件發(fā)生率之和*/

sum(adjust_weight)，/*各中心調(diào)整后權(quán)重之和*/

sum(p_adw)/sum(adjust_weight)，/*率的加權(quán)平均(調(diào)整權(quán)重后)即：加權(quán)率*/

1/sqrt(sum(adjust_weight))/*加權(quán)率的標(biāo)準(zhǔn)誤*/

into：p_adw_sum，：adw_sum，：ad_effect_p0，：ad_se

from weight_&type.；

quit；

/*計(jì)算事件率及其95%置信區(qū)間：原始率，logit轉(zhuǎn)換率和雙反正弦轉(zhuǎn)換率；率的反算；調(diào)整權(quán)重與否*/

data effect_&type.；

set Q_&type.；

Q=put(&Q.，6.2)；

/*原始率*/

% if &type.=p %then%do；

effect_p=&effect_p0.；/*不調(diào)整權(quán)重effect size*/

lower=max(effect_p-probit(0.975)*&se.，0)；/*95%置信區(qū)間下限*/

upper=min(effect_p+probit(0.975)*&se.，1)；/*95%置信區(qū)間上限*/

ad_effect_p=&ad_effect_p0.；/*調(diào)整權(quán)重effect size*/

ad_lower=max(ad_effect_p-probit(0.975)*&ad_se.，0)；/*95%置信區(qū)間下限*/

ad_upper=min(ad_effect_p+probit(0.975)*&ad_se.，1)；/*95%置信區(qū)間上限*/

%end；

/*logit轉(zhuǎn)換*/

% if &type.=logit %then%do；

effect_p=exp(&effect_p0.)/(1+exp(&effect_p0.))；/*不調(diào)整權(quán)重effect size*/

lower=exp(&effect_p0.-probit(0.975)*&se.)/(1+exp(&effect_p0.-probit(0.975)*&se.))；/*95%置信區(qū)間下限*/

upper=exp(&effect_p0.+probit(0.975)*&se.)/(1+exp(&effect_p0.+probit(0.975)*&se.))；/*95%置信區(qū)間上限*/

ad_effect_p=exp(&ad_effect_p0.)/(1+exp(&ad_effect_p0.))；/*調(diào)整權(quán)重effect size*/

ad_lower=exp(&ad_effect_p0.-probit(0.975)*&ad_se.)/(1+exp(&ad_effect_p0.-probit(0.975)*&ad_se.))；/*95%置信區(qū)間下限*/

ad_upper=exp(&ad_effect_p0.+probit(0.975)*&ad_se.)/(1+exp(&ad_effect_p0.+probit(0.975)*&ad_se.))；/*95%置信區(qū)間上限*/

%end；

/*雙重反正弦轉(zhuǎn)換*/

%if &type.=darcsin %then%do；

effect_p=0.5*(1-sign(cos(&effect_p0.))*sqrt((1-(sin(&effect_p0.)+(sin(&effect_p0.)-1/sin(&effect_p0.))/(&h_mean.))**2)))；/*不調(diào)整權(quán)重effect size*/

lower0=&effect_p0.-probit(0.975)*&se.；

upper0=&effect_p0.+probit(0.975)*&se.；

lower=0.5*(1-sign(cos(lower0))*sqrt((1-(sin(lower0)+(sin(lower0)-1/sin(lower0))/(&h_mean.))**2)))；/*95%置信區(qū)間下限*/

upper=0.5*(1-sign(cos(upper0))*sqrt((1-(sin(upper0)+(sin(upper0)-1/sin(upper0))/(&h_mean.))**2)))；/*95%置信區(qū)間上限*/

ad_effect_p=0.5*(1-sign(cos(&ad_effect_p0.))*sqrt((1-(sin(&ad_effect_p0.)+(sin(&ad_effect_p0.)-1/sin(&ad_effect_p0.))/(&h_mean.))**2)))；/*調(diào)整權(quán)重effect size*/

ad_lower0=&ad_effect_p0.-probit(0.975)*&ad_se.；

ad_upper0=&ad_effect_p0.+probit(0.975)*&ad_se.；

ad_lower=0.5*(1-sign(cos(ad_lower0))*sqrt((1-(sin(ad_lower0)+(sin(ad_lower0)-1/sin(ad_lower0))/(&h_mean.))**2)))；/*95%置信區(qū)間下限*/

ad_upper=0.5*(1-sign(cos(ad_upper0))*sqrt((1-(sin(ad_upper0)+(sin(ad_upper0)-1/sin(ad_upper0))/(&h_mean.))**2)))；/*95%置信區(qū)間上限*/

/*如果95%置信區(qū)間下限或上限小于minimum，則“截斷”為0；如果95%置信區(qū)間下限或上限大于maximum，則“截斷”為1*/

minimum=(arsin(sqrt(0/(&h_mean.+1)))+arsin(sqrt((0+1)/(&h_mean.+1))))；

maximum=(arsin(sqrt(&h_mean./(&h_mean.+1)))+arsin(sqrt((&h_mean.+1)/(&h_mean.+1))))；

if lower0

if &effect_p0.

if upper0

if lower0>maximum then lower=1；

if &effect_p0.>maximum then effect_p=1；

if upper0>maximum then upper=1；

if ad_lower0

if &ad_effect_p0.

if ad_upper0

if ad_lower0>maximum then ad_lower=1；

if &ad_effect_p0.>maximum then ad_effect_p=1；

if ad_upper0>maximum then ad_upper=1；

%end；

run；

/*生成輸出數(shù)據(jù)集，保留關(guān)鍵指標(biāo)*/

data &output.；

length label $50；

retain label effect CI ad_effect ad_CI Q pvalue_Q；

set effect_&type.；

label=“&name.”；

effect=compress(put(effect_p*100，6.2)||'%')；

lower=put(lower*100，6.2)；

upper=put(upper*100，6.2)；

CI=compress(′(′||lower||′%′||′，′||upper||′%′||′)′)；

ad_effect=compress(put(ad_effect_p*100，6.2)||′%′)；

ad_lower=put(ad_lower*100，6.2)；

ad_upper=put(ad_upper*100，6.2)；

ad_CI=compress(′(′||ad_lower||′%′||′，′||ad_upper||′%′||′)′)；

label label=“數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法” effect=“中心權(quán)重法：事件發(fā)生率” CI=“中心權(quán)重法：95%置信區(qū)間” ad_effect=“調(diào)整中心權(quán)重：事件發(fā)生率”

ad_CI=“調(diào)整中心權(quán)重：95%置信區(qū)間” Q=“Q統(tǒng)計(jì)量” pvalue_Q=“Q檢驗(yàn)P值”；

keep label effect CI ad_effect ad_CI Q pvalue_Q；

run；

%mend S_CG_CenAdj；

宏程序調(diào)用示例：

%S_CG_CenAdj(example，p，event，total，siteno，原始率，p1)；

%S_CG_CenAdj(example，logit，event，total，siteno，logit轉(zhuǎn)換率，p2)；

%S_CG_CenAdj(example，darcsin，event，total，siteno，雙反正弦轉(zhuǎn)換率，p3)；