首個(gè)HIV-1附著抑制劑Fostemsavir研究進(jìn)展

屈揚(yáng)揚(yáng)，白秋江

（1.河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210046）

全世界每年因感染1型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）而死亡的人數(shù)約為120萬例［1］。在過去30年中，高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療（HAART）取得了較好成效，目前已有31種藥物被批準(zhǔn)用于HIV-1感染的治療［2］。世界衛(wèi)生組織2017年7月26日發(fā)布的《2017年艾滋病病毒耐藥性報(bào)告》中在亞洲、非洲、拉丁美洲抽查了11個(gè)國家，有6個(gè)國家超過10%服藥者體內(nèi)出現(xiàn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物耐藥的HIV毒株。由于多藥耐藥［3］、各種藥物的禁忌證［4］或不可耐受的副作用，以及其他安全問題，對于有多次治療史的HIV-1感染者，治療選擇有限［5-6］，需發(fā)現(xiàn)不同作用機(jī)制的新藥和新的治療方案［1］。Fostemsavir是temsavir（BMS-626529）的磷甲基前藥，由于fostemsavir獨(dú)特的作用機(jī)制，與其他類別的ARV藥物（包括進(jìn)入抑制劑）無體外交叉耐藥現(xiàn)象［7-8］。2015年7月，fostemsavir被美國食品和藥物管理局（FDA）授予“突破性進(jìn)展”，并于2020年7月2日獲FDA批準(zhǔn)與其他ARV藥物聯(lián)用，適用于治療失敗的、有多次治療史的多重耐藥HIV-1感染患者［9］。成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的附著抑制劑。在此，擬對fostemsavir的作用機(jī)制、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用該藥提供參考。

1 作用機(jī)制

糖蛋白120（gp 120）是HIV-1包膜糖蛋白gp160的亞基，可通過介導(dǎo)病毒與宿主CD4+T細(xì)胞受體的相互作用，促進(jìn)病毒附著［6，9］。Fostemsavir的活性代謝產(chǎn)物temsavir是HIV-1附著抑制劑，其直接與gp120亞基結(jié)合。這種結(jié)合發(fā)生在gp120的保守外結(jié)構(gòu)域內(nèi)，在β20-β21片段下與之反向平行，與CD4+T細(xì)胞結(jié)合環(huán)相鄰，阻礙4-鏈接橋的形成和暴露及共同受體結(jié)合位點(diǎn)的形成［10］。Fostemsavir抑制了病毒與CD4+T細(xì)胞受體的結(jié)合，阻斷了病毒復(fù)制所必需的初始連接物，同時(shí)抑制了病毒進(jìn)入細(xì)胞所需其他gp120依賴的連接后步驟［9］。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡稱藥動(dòng)學(xué)）

2.1 吸收

口服給藥后，temsavir的溶出度和溶解度不佳，影響其吸收［11］。Fostemsavir在酸性條件下水溶性和穩(wěn)定性明顯提高，口服后，絕對生物利用度為26.90%［9］。每次600 mg，每天2次，峰濃度（Cmax）和血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積（AUCtau）分別為1770ng/mL和12 900（ng·h）/L，達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為2 h［9］。Fostemsavir在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)膳食后服用，其藥時(shí)曲線下面積（AUC）可增加10%，而在進(jìn)食高脂膳食后服用可增加81%［9］。

2.2 分布

Fostemsavir主要與人血清白蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率為88.40%。靜脈注射給藥，穩(wěn)態(tài)分布容積為29.5 L［9］。

2.3 代謝

Fostemsavir為緩釋制劑，在腸道刷狀邊界膜中的堿性磷酸酶迅速水解為活性代謝物temsavir［11］。Temsavir進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化為2種主要的非活性代謝物，酯酶水解產(chǎn)物（BMS-646915）及CYP3A4氧化生成的N-脫烷烴代謝物（BMS-930644）［9］?？诜o藥，約36.10%被酯酶代謝，21.20%被CYP3A4代謝，＜1%在消除前與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合［9］。

2.4 消除

半衰期（t1/2）約為11 h?？诜o藥后，血漿中多檢測不到fostemsavir。平均清除率為17.9 L/h，表觀清除率為66.4 L/h［9］。

2.5 排泄

Temsavir被代謝成為非活性代謝物后隨尿液和糞便排出。給藥劑量中約51%隨尿液排泄，其中未經(jīng)水解的原形藥少于2%，33%隨糞便排泄，其中1.1%為原形藥［9］。

3 臨床試驗(yàn)

1項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、標(biāo)簽開放、多劑量、四序列、交叉、雙向藥物相互作用研究（AI43802）包括4種治療方案，即方案A［fostemsavir 600 mg（單次劑量，下文同），每日2次］，方案B［fostemsavir 600 mg，每日2次+利托那韋（RTV）100 mg，每日1次］，方案C［阿扎那韋（ATV）300mg+RTV100mg（ATV/r，300mg/100mg），每日1次］，方案D（fostemsavir 600 mg，每日2次+ATV/r 300 mg/100 mg，每日1次）。36名健康受試者隨機(jī)均分為4組，均連續(xù)治療3個(gè)階段，每個(gè)階段分別接受1種治療方案（見表1，第26天均未用藥）。第27天治療結(jié)束時(shí)，1例接受A+D+B方案的受試者由于依從性差而未能完成研究。結(jié)果顯示，與單用fostemsavir相比，ATV/r與fostemsavir聯(lián)用可使temsavir的Cmax、AUCtau和給藥12 h后血藥濃度（C12h）分別升高68%，54%，57%；RTV與fostemsavir聯(lián)用，可使temsavir的Cmax，AUCtau，C12h分別增加53%，45%，44%。與單用ATV/r相比，fostemsavir與ATV/r聯(lián)用后，ATV的Cmax和AUCtau無明顯變化。在RTV和ATV聯(lián)用，與RTV和ATV+fostemsavir聯(lián)用方案中，RTV的Cmax和AUCtau基本相似；與fostemsavir聯(lián)用，對RTV的暴露量無顯著影響。結(jié)果表明，fostemsavir單用、與ATV/r聯(lián)用或與RTV聯(lián)用時(shí)，耐受性良好，fostemsavir的活性代謝物temsavir的暴露量適度增加。在fostemsavir與ATV/r或RTV聯(lián)用時(shí)，fostemsavir無須調(diào)整劑量。ATV/r或RTV與fostemsavir聯(lián)用時(shí)，ATV/r或RTV的暴露量未見明顯增加，故聯(lián)用時(shí)ATV/r或RTV也無須調(diào)整劑量［12］。

表1 AI438012各組治療順序（n=9）Tab.1 Treatment order of AI438012 in each group（n=9）

NETTLES等［13］進(jìn)行的1項(xiàng)開放標(biāo)簽、多劑量、隨機(jī)平行Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)為血漿HIV-1 RNA≥5 000 copies/mL、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200μL-1、之前未接觸過病毒附著劑的感染B型HIV-1的成年患者。受試者在參與研究前，所有ARV治療停藥至少8周，且預(yù)先禁止接觸HIV-1附著抑制劑。50例受試者隨機(jī)分為5組，第1組為fostemsavir 600 mg+RTV 100 mg，每12 h 1次；第2～4組均為fostemsavir 1 200 mg+RTV 100 mg，每晚睡前服用（第2組）、每12 h 1次（第3組）、每日早上服用（第4組）；第5組為fostemsavir 1 200 mg、每日2次。各組均給藥8 d。共48例受試者完成研究，另2例受試者因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)（均為非B型HIV-1感染）而被撤組，并在研究完成前停止治療。結(jié)果顯示，第15天，各組受試者血漿HIV-1 RNA計(jì)數(shù)）的對數(shù)（lg）值從基線下降值的平均數(shù)均有顯著變化，下降的最大值出現(xiàn)在第10～15天。各組受試者血漿中HIV-1 RNA計(jì)數(shù)從基線下降中位數(shù)最小的為第5組（1.12），最大的為第3組（1.73）。各組受試者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線下降值中位數(shù)均有所升高（第1～5組依次為130，86，102，38，23μL-1）。試驗(yàn)中，fostemsavir顯示了良好的藥動(dòng)學(xué)特征和耐受性。試驗(yàn)結(jié)果表明，無論是否有ARV治療史及是否聯(lián)用RTV，短期（8 d）各劑量的fostemsavir均使受試者HIV-1 RNA計(jì)數(shù)明顯降低，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)明顯升高，證實(shí)了fostemsavir對HIV-1有良好的抗病毒活性作用。

1項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照、fostemsavir盲性劑量的Ⅱb期臨床研究（AI438011），在北美、南美、歐洲、非洲的10個(gè)國家53個(gè)中心進(jìn)行，旨在探究fostemsavir在有治療史的HIV-1感染患者中的有效性、安全性和劑量效應(yīng)。受試者納入條件為有治療史（當(dāng)前或之前接觸過≥1周且≥1種的ARV藥物）、HIV-1 RNA的病毒載量≥3 lgcopies/mL、temsavir的半峰抑制濃度低于100 nmol/L、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50μL-1的HIV-1感染成年患者。254例受試者隨機(jī)分為5組，分別有52，50，51，50，51例，用藥方案：第1組及第2組分別為每次400，800 mg，均每2日1次；第3組為fostemsavir每次600 mg，每日1次；第4組為fostemsavir每次1 200 mg，每2日1次；對照組為ATV/r每次300 mg/100 mg，每日1次，且每個(gè)受試者再給予雷特格韋（RAL）每次400 mg、每日2次，富馬酸替諾福韋酯（TDF）每次300 mg、每日1次，作為固定的主干治療，均治療48周。LALEZARI等［14］報(bào)道了試驗(yàn)的前期結(jié)果。主研究開始前，32例被隨機(jī)分到fostemsavir組的受試者參與了為期7 d的fostemsavir單藥治療子試驗(yàn)。子試驗(yàn)結(jié)果顯示，HIV-1 RNA病毒載量lg值從基線下降值的中位數(shù)分別為-0.69，-1.40，-1.28，-1.44。結(jié)果表明，HIV-1病毒載量顯著下降，fostemsavir具有良好的ARV活性。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為第24周HIV-1 RNA病毒載量低于50 copies/mL的患者比例（即應(yīng)答率）。第24周，各試驗(yàn)組的應(yīng)答率與對照組無顯著差異。主研究的次要終點(diǎn)為受試者CD4+T細(xì)胞從基線的升高值，各組間無顯著差異。試驗(yàn)表明，fostemsavir與ATV/r的ARV效果和免疫重建效果類似。

THOMPSON等［15］進(jìn)行的AI438011研究（48周）中，fostemsavir試驗(yàn)組的應(yīng)答率為77%～95%，對照組應(yīng)答率為88%，各組間無明顯差異。CD4+T細(xì)胞從基線升高值各組間無明顯差異。結(jié)果與24周結(jié)果相同，fostemsavir的耐受性持續(xù)良好，與ATV/r的ARV效果和免疫重建效果無差異，支持該藥物繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的探究。

KOZAL等［16］正在23個(gè)國家進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，受試者為當(dāng)前ARV藥物療法治療失?。℉IV-1 RNA計(jì)數(shù)≥400 copies/mL）的多重耐藥的HIV-1感染成年患者。受試者由于6類ARV藥物［含核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTZs）、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑（PIS）、CCR5拮抗劑和進(jìn)入抑制劑］中至少4類已耗竭（是指由于耐藥、副作用、禁忌證或不愿每日注射恩呋替肽2次，導(dǎo)致該類藥物均無法選用）。根據(jù)受試者是否有可選擇的ARV藥物分為兩組。第一隊(duì)列為隨機(jī)隊(duì)列，受試者是剩余1～2類可選擇的ARV藥物的HIV-1感染患者（272例）。隨機(jī)分為A1組（69例）、A2組（203例），前8 d，A1組盲法給予fostemsavir（600 mg，每日2次）+失敗治療方案；A2組盲法給予安慰劑+失敗治療方案，第9天，開放標(biāo)簽，所有患者給予fostemsavir（每次600 mg，每日2次）+優(yōu)化背景治療（OBT，根據(jù)耐藥性測試和治療史確定），直到64周。第二隊(duì)列為非隨機(jī)隊(duì)列（99例），受試者是6類ARV藥物均無法選用的HIV-1感染患者，HIV-1 RNA≥400 copies/mL，第1天開始接受開放標(biāo)簽的fostemsavir（每次600 mg，每日2次）+OBT，直到64周。第48周，隨機(jī)、非隨機(jī)隊(duì)列中分別有57例、32例受試者退出。前期的主要終點(diǎn)是隨機(jī)隊(duì)列中第1～8天HIV-1 RNA水平lg值的平均變化值。次要終點(diǎn)是第8天，受試者HIV-1 RNA水平下降超過0.5 lg copies/mL和超過10 copies/mL受試者的占比，以及在第48周和第96周的病毒學(xué)應(yīng)答（HIV-1RNA＜40copies/mL）和第96周CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均變化值。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨機(jī)隊(duì)列中，第8天，A1組的HIV-1 RNA水平平均下降0.79 lg copies/mL，A2組下降0.17 lgcopies/mL（P＜0.001）。241例受試者HIV-1RNA基線水平＞3lgcopies/mL的受試者中，HIV-1 RNA水平平均下降0.86 lg copies/mL，A2組下降0.2 lgcopies/mL。A1組和A2組分別有68%和19%的受試者病毒載量下降超過0.5 lg copies/mL，以及50%和12%的受試者病毒載量下降超過1.0 lg copies/mL。第48周，隨機(jī)隊(duì)列的病毒應(yīng)答率為53.67%。CD4+T細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加，第48周時(shí)平均增長為139μL-1。在非隨機(jī)隊(duì)列中，第48周病毒應(yīng)答率為38.38%。CD4+T細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加，第48周平均增長64μL-1。試驗(yàn)結(jié)果表明，對于治療選擇有限的多重耐藥的HIV-1感染成年患者，fostemsavir療效明顯優(yōu)于安慰劑，且治療作用持續(xù)，支持fostemsavir作為多重耐藥HIV-1感染的一種選擇方案。

4 不良反應(yīng)

NETTLES等［13］在50 d的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)33例受試者出現(xiàn)至少1種與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，但均為輕度（1級或2級）。常報(bào)道的與治療相關(guān)不良反應(yīng)有頭痛（16例）、皮疹（8例）、排尿迫切性（7例），其中1級強(qiáng)度分別有10，7，7例。無嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡的報(bào)告，也無受試者因不良反應(yīng)而停止用藥。各組間不良事件的類型和發(fā)生頻率無顯著差異。

ZHU等［12］對AI438012研究的報(bào)道中，不良事件發(fā)生率最高的是fostemsavir+RTV+ATV方案（52.78%），有21例（58.33%）受試者出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良事件，出現(xiàn)較多的有鞏膜黃染（13例，36.11%），腹痛（6例，16.67%），頭痛（5例，13.89%）。治療相關(guān)的鞏膜黃染在單用fostemsavir時(shí)未出現(xiàn)，該組患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件2例（5.56%），包括腹瀉和頭痛。

AI438011研究［15］中，fostemsavir組有15例（7.50%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，主要為感染。出現(xiàn)1例與fostemsavir相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（fostemsavir 800 mg、每日2次用藥時(shí)出現(xiàn)腎功能衰竭），并導(dǎo)致停藥。Fostemsavir組最常見的不良事件包括頭痛（30例，15%，多為1級強(qiáng)度）。Fostemsavir組2～4級不良事件出現(xiàn)17例（8.50%），但均與藥物無關(guān)，3～4級的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常情況出現(xiàn)很少，中性粒細(xì)胞減少5例（2.50%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和肌酸激酶升高各4例（2.00%）。

KOZAL等［16］的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的8 d雙盲期隨機(jī)隊(duì)列中，兩組的不良事件和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生頻率相近。48周時(shí)，2個(gè)隊(duì)列中與試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件少有發(fā)生。與藥物相關(guān)的2～4級不良事件包括惡心和腹瀉。具體不良反應(yīng)病例數(shù)及發(fā)生率見表2。

表2 各組受試者研究48周時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況［例（%）］Tab.2 Incidence of adverse reactions of subjects in each group at 48 weeks of the study［case（%）］

其中，所有安全數(shù)據(jù)均為截至2018年3月4日的累積結(jié)果，至此，患者均在第72周完成試驗(yàn)訪視；試驗(yàn)前8 d隨機(jī)分配接受安慰劑的患者，僅列出了開放標(biāo)簽fostemsavir開始后發(fā)生的不良事件；最常見的3級、4級不良事件分別為肺炎（10例，3%）和腹瀉（7例，2%）；嚴(yán)重不良事件中（57/129）與感染有關(guān)；死亡病例中，17例死于艾滋病相關(guān)事件或急性感染，1例源于免疫重建炎癥綜合征，與復(fù)發(fā)的非典型分枝桿菌感染有關(guān)，研究者認(rèn)為與一種試驗(yàn)藥物有關(guān)；10例嚴(yán)重不良事件中，7例有1個(gè)事件，3例有2個(gè)事件，研究人員認(rèn)為與1種試驗(yàn)藥物有關(guān)；常見的不良反應(yīng)中所列事件在任何一個(gè)隊(duì)列中均有超過10%的患者報(bào)告，并根據(jù)醫(yī)學(xué)詞典中用于監(jiān)管活動(dòng)的首選術(shù)語進(jìn)行報(bào)道。

5 結(jié)語

HIV-1感染患者多需終身治療，聯(lián)用藥物以控制病毒血癥。即使在現(xiàn)代HAART時(shí)代，ARV治療的失敗和耐藥性的出現(xiàn)仍是一個(gè)世界性問題。尤其對于有大量ARV藥物治療史的多重耐藥HIV-1患者，可選擇的治療方案有限，需要具有新的作用機(jī)制的ARV藥物。

Temsavir先于CCR5拮抗劑和融合抑制劑發(fā)揮作用，對CCR5-，CXCR4-，dual-tropic（R5X4）HIV-1毒株具有活性［7-8，10，17-18］。Temsavir具有獨(dú)特的抗耐藥特性，在體外未觀察到與其他類別的ARV藥物［8］有交叉耐藥。臨床試驗(yàn)證實(shí)，fostemsavir顯示了良好的免疫學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好，不良事件發(fā)生率與之前報(bào)道的包含類似ARV藥物試驗(yàn)報(bào)告的發(fā)生率一致［19-21］。臨床試驗(yàn)結(jié)果支持fostemsavir作為治療選擇有限的多重耐藥HIV-1感染患者的一種方案選擇。Fostemsavir作為首個(gè)被批準(zhǔn)的HIV-1病毒附著抑制劑，可能標(biāo)志著HIV-1治療進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代［22］。