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    注射用糜蛋白酶溶解后穩(wěn)定性及霧化粒徑考察*

    2022-01-19 06:01:06包建安劉睿娟沈國榮朱建國繆麗燕
    中國藥業(yè) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:三氟乙酸糜蛋白酶氯化鈉

    王 瑋,包建安,劉睿娟,沈國榮,王 永,朱建國,繆麗燕

    (蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 蘇州 215006)

    霧化吸入療法已成為治療呼吸系統(tǒng)疾病重要的輔助手段之一。國內(nèi)常使用注射用藥物進(jìn)行霧化吸入,與目前霧化吸入治療相關(guān)指南的推薦意見不一致[1-2]。不建議使用注射用制劑進(jìn)行霧化治療的主要原因:1)無法保證注射液霧化后顆粒的均勻度,粒徑難以控制在0.5~10.0μm間,無法最大限度地沉積于氣道和肺部;2)部分注射液為強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液,霧化后產(chǎn)生的刺激性氣體會導(dǎo)致氣道痙攣引起呼吸困難,如注射用鹽酸氨溴索不能與pH>6.3的0.9%氯化鈉注射液配伍使用[3];3)尚不明確注射液中輔料的安全性,部分藥物中的防腐劑等輔料霧化后有誘發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。因此,測定臨床常用注射用藥品制成霧化制劑后的pH、含量及霧化粒徑,可為臨床安全使用霧化療法提供有效參考。本研究中建立了測定注射用糜蛋白酶溶解后含量的反相高效液相色譜(RP-HPLC)法,并考察了注射用糜蛋白酶霧化吸入溶液(簡稱霧化溶液)的穩(wěn)定性和霧化粒徑分布?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Aglient1260型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);Spraytec STP2000型激光粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司);FE20型實(shí)驗(yàn)室pH計(jì),XS105DU型分析天平(精度為千分之一),均購自瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司;DFM 2000型流量計(jì)(英國Copley Scientific公司)。

    1.2 試藥

    注射用糜蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,批號為1707037,規(guī)格為每支4 000 IU);0.9%氯化鈉注射液(中國大冢制藥有限公司,批號為9J83B2);滅菌注射用水(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司,批號為1905517);糜蛋白酶對照品(批號為C2160000,純度≥1 000 U/mg),三氟乙酸(批號為B1927051),均購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司;乙腈(色譜純,德國默克公司);無水乙醇(分析純,廣東光華化學(xué)廠有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 含量測定

    2.1.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱:Grace 214TP C4柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流動相:0.1%三氟乙酸水溶液(A)-0.09%三氟乙酸乙腈(B),梯度洗脫程序見表1;流速:1.00 mL/min;檢測波長:214 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:10μL。精密量取空白對照溶液(0.9%氯化鈉注射液)、對照品溶液、供試品溶液各10μL,進(jìn)樣測定,結(jié)果在此色譜條件下,糜蛋白酶峰形對稱,陽性對照無干擾。色譜圖見圖1。

    圖1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)高效液相色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of the system suitability test

    表1 流動相梯度洗脫程序(%)Tab.1 Gradient elution program of the mobile phase(%)

    2.1.2 溶液制備

    取糜蛋白酶對照品100 mg,精密稱定,置10 mL容量瓶中,用0.10%三氟乙酸水溶液溶解并定容,搖勻,即得質(zhì)量濃度為10.0 mg/mL的對照品溶液。取樣品10 mg,精密稱定,置10 mL容量瓶中,用0.10%三氟乙酸水溶液溶解并定容,搖勻,經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過,即得質(zhì)量濃度為1.0 mg/mL的供試品溶液,于4℃保存。取樣品10 mg,精密稱定,分別用0.9%氯化鈉注射液及滅菌注射用水稀釋成質(zhì)量濃度為2.0 mg/mL的霧化溶液,于4℃下避光保存。

    2.1.3 方法學(xué)考察

    線性關(guān)系考察:精密量取對照品溶液適量,加水稀釋成糜蛋白酶質(zhì)量濃度分別為0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,2.0 mg/mL的系列對照品溶液,分別精密量取對照品溶液200μL,各加入0.10%三氟乙酸水溶液300μL,按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄峰面積。以糜蛋白酶質(zhì)量濃度(X,mg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y=0.77X-29.78(R2=0.999 8,n=6)。結(jié)果表明,糜蛋白酶質(zhì)量濃度在0.20~2.00 mg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    精密度試驗(yàn):精密量取同一對照品溶液適量,加水稀釋成糜蛋白酶質(zhì)量濃度分別為0.2,0.6,1.0 mg/mL的待測溶液。按2.1.1項(xiàng)下色譜條件于1 d內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣5次,日內(nèi)精密度的RSD為0.17%(n=5);取待測溶液連續(xù)進(jìn)樣測定3 d,每天3次,日間精密度的RSD為0.70%(n=9),表明儀器精密度良好。

    重復(fù)性試驗(yàn):精密量取供試品溶液適量,加水稀釋制備待測溶液,按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄峰面積,并計(jì)算含量。結(jié)果供試品溶液中糜蛋白酶的平均含量為0.61 mg/mL,RSD為2.00%(n=5),表明方法重復(fù)性良好。

    穩(wěn)定性試驗(yàn):取供試品溶液適量,置4℃恒溫自動進(jìn)樣器中,分別于放置0,1,2,4,6 h時(shí)進(jìn)樣分析,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算樣品含量。結(jié)果樣品中糜蛋白酶的平均含量為98.59%,RSD為1.14%(n=5),表明待測樣品在4℃下放置6 h穩(wěn)定。

    回收試驗(yàn):取質(zhì)量濃度分別為0.2,0.6,1.0 mg/mL的對照品溶液適量,各3份,按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄峰面積,按外標(biāo)法計(jì)算回收率。結(jié)果平均回收率為(100.81±2.47)%,RSD為2.45%(n=9)。

    2.2 穩(wěn)定性考察

    取樣品10 mg,精密稱定,共2份,置10 mL容量瓶中,分別用0.9%氯化鈉注射液與滅菌注射用水溶解并定容,搖勻,于4℃下避光保存。按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,分別考察0,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0 h時(shí)樣品的性狀、pH、含量、降解率,重復(fù)4次,測試霧化溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果樣品用滅菌注射用水和0.9%氯化鈉注射液稀釋后,6 h內(nèi)均呈澄清狀態(tài),且2 h內(nèi)含量較穩(wěn)定,pH、含量、降解率測定結(jié)果見表2。

    表2 不同溶劑配制下霧化溶液的pH、含量、降解率測定結(jié)果(n=4)Tab.2 Determination results of p H,content and degradation rate of aerosol inhalation solution prepared with different solvents(n=4)

    2.3 霧化溶液粒徑測定

    空氣流量計(jì)的參數(shù)設(shè)置:空氣流速為15 L/min(±5%),相對濕度為40%~60%,介質(zhì)折光率為1,顆粒折光率為1.33。將5 mL霧化溶液(質(zhì)量濃度為2 mg/mL)分別裝入不同的噴霧器中,與人工喉相連,測試霧化粒徑大小,15 min后觀察到霧化溶液無殘留,停止采樣,每組重復(fù)4次,得到累積分布分別為10%,50%,90%時(shí)對應(yīng)的粒徑,即Dv(10),Dv(50),Dv(90)。結(jié)果見表3。以徑距(span)代表樣品粒徑分布寬度,span=[Dv(90)-Dv(10)]/Dv(50)。一般span<1,小顆粒較少。本研究中,2種霧化方法span均有較大的跨度,但滅菌注射用水配制的霧化溶液span的跨度顯著小于0.9%氯化鈉注射液霧化溶液(P<0.05)。

    表3 不同溶劑配制下霧化溶液粒徑考察結(jié)果(X±s,μm)Tab.3 The particle sizes of aerosol inhalation solution prepared with different solvents(X±s,μm)

    3 討論

    2015年版《中國藥典(二部)》中注射用糜蛋白酶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅有效價(jià)測定項(xiàng),無純度檢查項(xiàng),難以確切控制藥物的含量,可能存在用藥安全風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。預(yù)試驗(yàn)中,采用效價(jià)測定法測定注射用糜蛋白酶的含量,但濃度測定誤差較大。雖然HPLC法測定糜蛋白酶含量時(shí),色譜圖中樣品峰基線穩(wěn)定,且與雜質(zhì)峰分離效果好,但用時(shí)較長,不適合大樣本分析[6]。本研究中通過調(diào)節(jié)梯度洗脫的時(shí)間及流動相比例,建立了快速測定注射用糜蛋白酶含量的RP-HPLC法,測定時(shí)間縮短為22 min。

    此外,目前研究多集中在糜蛋白酶藥理學(xué)性質(zhì)及臨床用藥,尚未見藥物配制穩(wěn)定性及霧化后體內(nèi)分布的報(bào)道[7-9]。穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn),注射用糜蛋白酶在0.10%三氟乙酸流動相中,4℃下6 h內(nèi)可保持穩(wěn)定。對于痰多、黏稠的患者,霧化吸入糜蛋白酶溶液可降低痰液黏彈性,加速患者康復(fù)[10]。由表2可知,用滅菌注射用水制備的霧化溶液放置6 h,pH為6.02,接近中性,刺激性較小,2 h內(nèi)平均降解率低于10%,較0.9%氯化鈉注射液霧化溶液穩(wěn)定。霧化吸入療法主要是應(yīng)用霧化吸入裝置使藥液形成粒徑為0.01~10.00μm的氣溶膠微粒,患者吸入后能較好地沉積于氣道和肺部。霧化過程中,影響藥物沉積的主要因素包括微粒性質(zhì)、呼吸道幾何結(jié)構(gòu)、呼吸模式,微粒粒徑大小及分布,上述因素決定了霧化藥物在呼吸系統(tǒng)中的沉積部位和沉積量,影響藥物療效[11]。有效霧化顆粒直徑一般為0.5~10μm,其中5≤粒徑≤10μm主要沉積于口腔與咽喉部位,3≤粒徑<5μm主要沉積于肺部,粒徑<3μm有50%~60%沉積于肺泡[12]。臨床中不推薦注射用糜蛋白酶用于霧化治療[1,13],但該藥用于霧化可有效防止痰栓形成,加速患者康復(fù)。由表3結(jié)果可知,注射用糜蛋白酶在0.9%氯化鈉注射液及滅菌注射用水中霧化效果均可達(dá)到預(yù)期,且均可到達(dá)肺部,發(fā)揮溶解痰栓的作用。此外,《歐洲藥典9.0版》指出15 L/min的流速是最接近正常人體的呼吸流速,則本研究中采用15 L/min[14]。但也有研究指出肺炎患者的吸氣能力比正常人差,應(yīng)在低于正常人呼吸流速的情況下測定霧化粒徑[15-17],后期將進(jìn)一步加以研究。

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