系統(tǒng)性輕重鏈型腎淀粉樣變性

陳文萃 任貴生 梁丹丹 曾彩虹 黃湘華

病史摘要

48歲男性患者，因“體檢發(fā)現(xiàn)蛋白尿3年余”于2020-07-23入院。

患者2017年體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白++，血清肌酐(SCr)正常，未予重視。2019年5月再次體檢時尿蛋白+++，血清白蛋白(Alb)、SCr、補(bǔ)體正常，ANA、抗ds-DNA等自身抗體陰性，當(dāng)時拒絕腎活檢，服用環(huán)孢素A(CsA)150 mg/d，未監(jiān)測濃度，多次復(fù)查尿蛋白無減少。11月加用甲潑尼龍片6片/d×3個月，后逐漸減量，尿蛋白仍無緩解。2020年7月查尿蛋白4.28 g/24h，Alb 32.6 g/L，SCr 80 μmol/L，血常規(guī)正常。7月6日行腎穿刺，提示剛果紅及κ輕鏈染色陽性。血游離輕鏈(FLC)正常，M蛋白不詳。病程中患者精神、食欲及二便可，睡眠欠佳，2019年5月開始控制飲食，目前體重下降約10 kg。

既往史平素體健，1997年行右側(cè)腹股溝“斜疝”手術(shù)治療，2019年5月體檢發(fā)現(xiàn)餐后血糖12～13 mmol/L，空腹血糖正常，現(xiàn)服用阿卡波糖 50 mg，3次/d，瑞格列奈1 mg，3次/d。余無特殊。

個人史及家族史吸煙20余年，20支/d，戒煙4年；飲酒20余年，應(yīng)酬時飲酒。余無特殊。

體格檢查身高174 cm，體重 77 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 25.4 kg/m2，血壓：118/83 mmHg。神清，咽不紅，心肺腹查體無異常，左下肢輕度凹陷性水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白2.55 g/24h、紅細(xì)胞陰性，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)4.0 U/(g·Cr)，C3 、α2巨球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白正常，尿FLC κ 69.5 mg/L,λ 5.6 mg/L， κ/λ 12.41。

血常規(guī) 白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 13.32×109/L、N/L 71.7/19.8%、血紅蛋白(Hb) 130 g/L、血小板(PLT) 211×109/L。

血生化 SCr 71.6 μmol/L,尿素氮6.03 mmol/L,尿酸449 μmol/L,Alb 30.30 g/L,球蛋白14.7 g/L,總膽固醇8.75 mmol/L,三酰甘油1.99 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇 1.18 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.45 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶12 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，堿性磷酸酶29 U/L、葡萄糖4.62 mmol/L，鉀4.1 mmol/L，鈉140.9 mmol/L，氯103.8 mmol/L，鈣2.29 mmol/L，磷1.27 mmol/L，總二氧化碳28.7 mmol/L，估算的腎小球濾過率(eGFR) 114 ml/(min·1.73m2)； 糖化血紅蛋白 7.2%。

心肌標(biāo)志物 腦利鈉肽前體7.52 pmol/L,肌鈣蛋白T 0.007 ng/ml,肌鈣蛋白Ⅰ 0.02 ng/ml。

免疫學(xué)檢查 IgG 4.74 g/L、IgA 1.39 g/L、IgM 0.831 g/L、IgE 26.4 IU/ml,RF<20.0 IU/ml；血FLC κ 8.9 mg/L,λ 13.2 mg/L,κ/λ 0.67，血和尿免疫固定電泳(IFE)均陰性，血清蛋白電泳正常；

其他 甲胎蛋白2.64 μg/L,癌胚抗原2.64 μg/L,鐵蛋白248.40 μg/L,血β2微球蛋白1.61 mg/L；甲狀腺功能：正常；甲狀旁腺激素6.13 pg/ml、總25羥維生素D 20.62 ng/ml。

輔助檢查

腎臟B超 左腎101 mm×46 mm×58 mm，右腎105 mm×44 mm×57 mm，皮質(zhì)回聲及厚度正常。

心臟 心電圖：竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。超聲：室間隔厚度12 mm，左室舒張功能減低。MRI：左心室心內(nèi)膜下及室間隔延遲強(qiáng)化，細(xì)胞外容積稍增高，可能為淀粉樣變性心肌受累；心包積液。

其他超聲檢查 肝膽脾胰超聲：肝囊腫、膽囊結(jié)石。甲狀腺超聲：甲狀腺右葉囊實性團(tuán)塊，TI-RADS超聲分級3級；余無異常。下肢血管超聲：左下肢足背動脈硬化，右下肢股總動脈斑塊形成。

活檢 皮膚：剛果紅及輕鏈染色均陰性。腸黏膜：剛果紅及輕鏈染色均陰性。

骨髓檢查 正常，成熟漿細(xì)胞比例1%。FISH檢查遺傳學(xué)位點(diǎn)未見異常。免疫分型：提示有單克隆漿細(xì)胞(MPC)，表達(dá)κ、CD138、CD27、CD38、CD81，不表達(dá)λ，CD56、CD117、CD45弱陽性，占有核細(xì)胞的0.038%。

腎活檢病理

免疫熒光 IgG++、C3++、IgM+、C1q+、κ輕鏈++(圖1A)，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于腎小球毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)。λ輕鏈陰性,IgG1++(圖1B)，IgG2、IgG4陰性。IgA+，呈顆粒狀節(jié)段分布于系膜區(qū)。

光鏡 39個腎小球中9個球性廢棄，1個節(jié)段硬化。余腎小球正切體積增大，系膜區(qū)輕度增寬，腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢見HE淡染、PAS弱陽性均質(zhì)物質(zhì)沉積。PASM-Masson：上述物質(zhì)嗜亮綠，基膜見“毛刺”狀嗜銀物(圖1C)。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變。腎小管基膜、間質(zhì)及間質(zhì)動脈亦見上述物質(zhì)沉積。

腎組織剛果紅染色 腎小球系膜區(qū)和血管袢陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖1D)。

電鏡 電鏡下觀察2個腎小球。腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下及上皮側(cè)，低倍鏡下系膜區(qū)見大量無定形的低電子密度的物質(zhì)，高倍鏡下見排列紊亂、無分枝的細(xì)纖維絲，直徑為9～14 nm(圖1E～F)。系膜區(qū)同時亦見中等偏高密度的電子致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，基膜厚300～510 nm。

圖1 A：κ輕鏈++，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)；B：IgG1++，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)；C：腎小球毛細(xì)血管袢基膜見“毛刺”狀嗜銀物(↑)(PASM-Masson，×400)；D：腎小球系膜區(qū)和血管袢剛果紅染色陽性(剛果紅染色，×400)；E-F：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下在低倍鏡下見大量無定形的低電子密度的物質(zhì)，高倍鏡下見排列紊亂、無分枝的細(xì)纖維絲(EM)

診斷分析和診療經(jīng)過病史特點(diǎn)：(1)中年男性；(2)慢性起病，臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿，病程中無血尿、腎功能損害，腎外無高血壓、貧血、骨痛等；(3)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(CsA)治療，尿檢異常無緩解。外院腎活檢提示腎臟淀粉樣變性，κ輕鏈型。根據(jù)外院腎臟病理，高度考慮腎臟淀粉樣變性。系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性，腎外可累及心臟、肝臟、腸道及皮膚等器官；常有血、尿FLC的異常及M蛋白陽性。該患者入院后查血FLC正常，血和尿M蛋白均陰性，皮膚和腸黏膜活檢剛果紅染色及輕鏈染色均陰性；盡管心臟MRI提示左心室心內(nèi)膜下及室間隔延遲強(qiáng)化，細(xì)胞外容積稍增高，可能為淀粉樣變性累及心臟，但心臟超聲及心肌標(biāo)志物均正常，不符合心臟淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無腎外臟器受累證據(jù)；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查無明顯異常，免疫分型結(jié)果提示有少量MPC，但MPC并不一定會導(dǎo)致臟器損傷。為進(jìn)一步確診，8月5日該患者再次腎活檢。

我科腎活檢剛果紅染色陽性，腎臟淀粉樣變性診斷明確；腎組織免疫熒光提示κ輕鏈染色陽性，電鏡下腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下及上皮側(cè)均可見特征性淀粉樣纖維絲，因此腎臟輕鏈型的淀粉樣變性明確；結(jié)合骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，排除多發(fā)性骨髓瘤(MM)可能。此外，患者腎組織免疫熒光染色還可見IgG陽性，進(jìn)一步分型為IgG1，其分布范圍與κ輕鏈一致，考慮腎臟為輕重鏈淀粉樣變性。此外，患者腎小球系膜區(qū)有節(jié)段IgA沉積，并且電鏡下腎小球系膜區(qū)可見中高密度電子致密物沉積，但患者病程中始終無血尿，且經(jīng)免疫抑制劑治療后尿檢持續(xù)無緩解，我們認(rèn)為系膜區(qū)的電子致密物為非特異性沉積的IgA可能性大，其致病性仍有待進(jìn)一步觀察。

最后診斷(1)系統(tǒng)性輕重鏈(AHL)型腎淀粉樣變性,慢性腎臟病1期；(2)2型糖尿病；(3)高脂血癥；(4)高尿酸血癥；(5)膽囊結(jié)石。

確診后，予BCD方案化療(硼替佐米1.3 mg/m2+地塞米松 20 mg+環(huán)磷酰胺注射劑 300 mg/m2，第1、4、8、11天)2個療程?；熯^程順利，復(fù)查尿蛋白及SCr穩(wěn)定，Alb逐漸升高至正常，療效有待進(jìn)一步觀察。

討 論

淀粉樣變性是指蛋白質(zhì)的異常折疊形成的不溶性纖維沉積在細(xì)胞外而導(dǎo)致的一類疾病。組織上表現(xiàn)為剛果紅染色陽性，偏振光下呈特征性的蘋果綠雙折光。目前已知的淀粉樣前體蛋白有36種之多。其中免疫球蛋白相關(guān)的淀粉樣變性是最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性類型。約75%的免疫球蛋白相關(guān)的淀粉樣變性累及腎臟，出現(xiàn)蛋白尿，伴或不伴腎功能損傷[1-2]。絕大多數(shù)免疫球蛋白相關(guān)的淀粉樣變性的淀粉樣纖維絲由單克隆輕鏈片段組成，即AL型淀粉樣變性。極少數(shù)淀粉樣纖維絲由重鏈片段組成，即重鏈(AH)型淀粉樣變性，或由重鏈和輕鏈片段共同組成，即AHL型淀粉樣變性，腎AHL型淀粉樣變性約占所有類型腎淀粉樣變性的4.2%[3]。

AHL型淀粉樣變性的發(fā)病率極低，目前國內(nèi)外多為個案報道(表1)，腎臟AHL型淀粉樣變性病例數(shù)報道最多的為2013年Nasr等[4]報道的11例患者。其中Sethi等[5]曾在2010年報道過1例59歲男性，M蛋白類型為IgA-κ；3例AH/AHL型淀粉樣變性曾在2012年報道過，具體不詳[6]。這11例中同時累及心臟、神經(jīng)及胃腸道的各1例，累及肝臟的2例，無2個及以上腎外臟器的累及。AHL型淀粉樣變性心臟受累較AL型淀粉樣變性更少，但是鏡下血尿更常見。表1總結(jié)個案報道中11例AHL型淀粉樣變性的資料(包括1例重復(fù)病例)，AHL型淀粉樣變性主要見于老年男性(10例)，年齡在57～83歲，8例患者有腎臟受累，6例心臟受累；7例累及單個器官，2例累及2個器官，2例累及3個器官。7例骨髓有異常單克隆細(xì)胞，6例有血差異輕鏈(dFLC)的異常。受累輕/重鏈類型分別為： IgG-λ 7例，IgA-κ 2例，IgG-κ和IgA-λ各1例。腎臟受累的患者，5例(62.5%)起病表現(xiàn)為腎病綜合征，3例(37.5%)為中等量蛋白尿，僅1例有鏡下血尿，7例(87.5%)SCr異常，另1例SCr在正常值上限。我們的病例為48歲中年男性，僅腎臟受累，有中等量蛋白尿，不伴鏡下血尿及腎功能的損害。

既往報道病例提示，AHL型淀粉樣變性最常累及腎臟，其次為心臟，幾乎不累及皮膚脂肪，很少累及胃腸道及外周神經(jīng)，本例患者經(jīng)篩查，無皮膚脂肪、胃腸道及心臟受累，最后經(jīng)過重復(fù)腎活檢確診。因此，對有明確受累器官(如腎臟、心臟)等進(jìn)行活檢，可以提高這類患者的診斷率。與AL型淀粉樣變性不同的是，AHL型淀粉樣變性皮膚脂肪和胃腸道活檢敏感度不高。此外，通過激光微分離技術(shù)進(jìn)行質(zhì)譜分析能提高AHL型淀粉樣變性的診斷率[4]，但是受到技術(shù)條件等的限制，免疫熒光染色在AHL型淀粉樣變性的診斷上仍有十分重要的地位。

目前大多數(shù)的研究者認(rèn)為，Ig相關(guān)的淀粉樣變性中，異常的前體蛋白主要來自于循環(huán)中的MPC，前體蛋白與組織的親和力不同，累及不同的器官。因為在大多數(shù)的患者骨髓中能發(fā)現(xiàn)MPC，其表型與血和/或尿中檢測到的異常蛋白的表型一致，在AHL型淀粉樣變性也是如此[5,7-10]，屬于單克隆免疫球蛋白病相關(guān)的腎臟損害(MGRS)范疇。因此，其治療也借鑒于MM[11]。表1中除了1例僅累及肺部的做了局部切除手術(shù)，1例治療情況不詳外，其他患者均接受了化療。

表1 既往關(guān)于系統(tǒng)性輕重鏈(AHL)型淀粉樣變性的個案報道

因為Ig相關(guān)的淀粉樣變性(包括AL、AH及AHL型淀粉樣變性)的MPC負(fù)荷不高，而且腎臟不是引起患者早期死亡的重要因素，治療方案主要是根據(jù)心臟受累程度來確定。通過治療，達(dá)到最佳及最持久的血液學(xué)緩解，從而達(dá)到器官緩解是治療的最終目標(biāo)。目前對于非IgM的MGRS，治療最重要的藥物為蛋白酶體抑制劑，最常用的硼替佐米，在符合條件的情況下，可以考慮進(jìn)行大劑量馬法蘭聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植，以獲得更深度及更持久的緩解[12]。此外，免疫調(diào)節(jié)劑，如沙利度胺、來那度胺等，也可以作為在硼替佐米治療復(fù)發(fā)或者不能耐受時的一個選擇[11]。近年來，新藥的應(yīng)用，如達(dá)雷妥尤單抗、伊沙佐米等，進(jìn)一步改善了患者的預(yù)后[10,16]。

Nasr等[4]發(fā)現(xiàn)，AH/AHL型淀粉樣變性患者對治療的腎臟反應(yīng)往往優(yōu)于AL型淀粉樣變性患者(P=0.02)。7%的AH/AHL型淀粉樣變性患者和13%的AL型淀粉樣變性患者進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，且到達(dá)ESRD的病程相近，但進(jìn)入ESRD中位時間兩組均未到達(dá)(P=0.17)。在接受的治療類型、治療血液學(xué)反應(yīng)方面，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。而表1中，起病時dFLC正常的患者其預(yù)后相對較好，而dFLC異常的6例患者，1例治療2周后因感染死亡，無法評價療效，余5例患者均獲得血液學(xué)緩解，3例器官有反應(yīng)。腎臟方面，4例(50%)腎臟有不同程度的緩解，表現(xiàn)為尿蛋白下降及SCr穩(wěn)定，3例(37.5%)腎臟無反應(yīng)，其中2例(50%)最終進(jìn)入ESRD。值得注意的是，Safadi等[2]報道的2例AHL型淀粉樣變性患者治療后均有血液學(xué)有反應(yīng)，只有1例患者出現(xiàn)尿蛋白下降及SCr穩(wěn)定，重復(fù)腎活檢提示，2例患者腎臟的淀粉樣纖維絲持續(xù)存在，而IgG、IgA及輕鏈染色均轉(zhuǎn)為陰性。我們報道的病例，診斷時血dFLC正常，采取的BCD方案，目前患者第2療程已結(jié)束，患者血dFLC持續(xù)正常，經(jīng)治療后尿蛋白無明顯下降，SCr穩(wěn)定，Alb有所升高，腎臟療效仍有待進(jìn)一步觀察。

小結(jié)：本例患者臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿，無血尿、高血壓及腎功能損害等；腎外無貧血、低血壓、心肌標(biāo)志物異常等表現(xiàn)。骨髓有低負(fù)荷的MPC，但血、尿IFE均陰性，血FLC絕對值及比值正常。結(jié)合腎活檢結(jié)果，最終診斷為AHL型淀粉樣變性，接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療。AHL型淀粉樣變性較AL型淀粉樣變性更為罕見，其發(fā)病機(jī)制與AL型淀粉樣變性類似，確診需要結(jié)合臨床、病理及血液學(xué)檢查結(jié)果，同時要排除背景疾病，并對受累器官進(jìn)行評估，無重要臟器受累、累及單個器官的患者預(yù)后相對較好。對于臨床表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征的患者，尤其是中老年人，應(yīng)積極行腎活檢確定腎臟病理類型，排查繼發(fā)因素，避免漏診及誤診，影響治療及預(yù)后。