移植腎糖尿病腎病的臨床病理及預(yù)后分析

張 飄 諶達(dá)程 梁少姍 梁丹丹 徐 峰 朱小東 楊 帆 陳勁松 劉志紅 曾彩虹

糖尿病(DM)的發(fā)病率逐年遞增,其微血管并發(fā)癥糖尿病腎病(DN)已超越原發(fā)性腎小球腎炎,成為世界范圍內(nèi)慢性腎臟病的首要病因[1]。晚期DN患者預(yù)后較差,腎移植是進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)患者的最佳選擇。然而,高達(dá)37%～52%的DN患者于腎移植術(shù)后5～8年內(nèi)復(fù)發(fā)[2-4],威脅著移植腎的生存。此外,供受體人類白細(xì)胞抗原 (HLA)不匹配、尸體供腎、丙型肝炎病毒(HCV)感染、術(shù)后高劑量糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)的使用導(dǎo)致腎移植受者發(fā)生移植后糖尿病(PTDM)的風(fēng)險增加[5-6]。PTDM發(fā)病的高峰期是術(shù)后1年,發(fā)病率17%～50%[7-9],血糖控制不佳的患者在PTDM診斷4～6年進(jìn)展為DN[4,10],最終導(dǎo)致移植腎功能下降甚至失功。相比自體腎DN,我們對移植腎DN的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。因此,本研究旨在探討移植腎DN的臨床病理特征及預(yù)后。

對象和方法

研究對象選取國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2009年12月至2021年7月行移植腎活檢診斷為DN的受者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)移植前有DM或PTDM病史;(2)移植腎活檢可見系膜基質(zhì)增生、典型K-W結(jié)節(jié)形成和(或)電鏡下腎小球基膜(GBM)均質(zhì)增厚。

臨床和實驗室資料收集患者的年齡、性別、自體腎原發(fā)病、供腎來源、術(shù)后免疫抑制方案、移植腎活檢距腎移植的時間、移植腎活檢時糖尿病病程、血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、24h尿蛋白定量(UPro)、糖化血紅蛋白以及移植腎DN的診治及轉(zhuǎn)歸情況等。

腎組織病理檢查腎活檢組織常規(guī)行免疫熒光、光鏡和電鏡檢查。光鏡下觀察項目包括系膜基質(zhì)增生、K-W結(jié)節(jié)、透明滴/纖維帽、微血管瘤、腎小管萎縮間質(zhì)纖維化(IFTA)和急性腎小管間質(zhì)損傷(ATIL)比例等;電鏡觀察GBM厚度、電子致密物沉積的部位和足細(xì)胞足突融合比例。

相關(guān)指標(biāo)定義中等量蛋白尿:UPro 1～3.5 g/24h;估算的腎小球濾過率(eGFR)采用慢性腎臟病學(xué)流行病學(xué)協(xié)作方程(CKD-EPI)計算;移植腎功能不全:eGFR<60 ml/(min·1.73 m2);終點事件:受者eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或再次行腎臟替代治療;隨訪截止至2021-07-09或患者發(fā)生終點事件。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 26.0》統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示,正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。

結(jié) 果

本研究共納入移植腎DN患者13例,4例移植前患DM(例1～4),9例PTDM(例5～13)。13例患者均為男性,腎移植術(shù)后接受指征性移植腎活檢,平均年齡46.6±9.6歲,中位SCr 144.1(90.2,194.5)μmol/L,中位UPro 1.4(0.5,3.8) g/24h,平均Alb 35.9±4.6 g/L(表1)。腎活檢病理均表現(xiàn)為系膜基質(zhì)增生、非萎縮腎小管基膜增厚、小動脈透明變性和GBM增厚,僅3例伴K-W結(jié)節(jié),透明滴形成2例,3例見微血管瘤(表2)。2例失隨訪,余11例末次隨訪時距腎移植的平均時間為150.3±64.7月,腎活檢后中位隨訪17.0(6.0,31.0)月,6例SCr逐漸上升,3例進(jìn)展為ESRD(表3)。

表1 移植腎糖尿病患者的臨床及實驗室資料

表2 移植腎糖尿病患者的病理資料

表3 移植腎糖尿病患者的治療及隨訪資料

移植前DM患者出現(xiàn)DN的臨床病理及預(yù)后4例患者移植前中位DM病程61.0(53.4,131.4)月,移植腎活檢距腎移植的平均時間為72.3±65.8月。其中,例1自體腎活檢為DN合并膜性腎病(MN),腎組織磷脂酶A2受體(PLA2R)抗原及血PLA2R抗體陽性(588.4 RU/ml),術(shù)后14月活檢為DN伴K-W結(jié)節(jié)合并MN,血PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰,免疫熒光示PLA2R抗原與IgG4沿GBM共沉積(圖1A～C),予利妥昔單抗(RTX)治療,隨訪31月尿蛋白和SCr基本穩(wěn)定。例2自體腎為MN,術(shù)后108月活檢為DN合并MN,腎組織見PLA2R抗原沉積(未做IgG亞型),予RTX治療,暫未隨訪。例3移植腎活檢表現(xiàn)為單純DN,隨訪6月尿蛋白部分緩解,末次SCr 81.3 μmol/L。例4移植腎合并IgA腎病(IgAN),暫未隨訪。

圖1 移植腎糖尿病腎病合并非糖尿病腎臟病變患者的病理改變A～C:移植前糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病腎病合并膜性腎病(例1)；A:自體腎活檢腎小球基膜上皮側(cè)見釘突形成(PASM-Masson,×400);B:移植腎活檢腎小球基膜上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積(PASM-Masson,×400);C:移植腎活檢腎小球基膜上皮側(cè)見高密度的電子致密物分布,基膜廣泛增厚伴足突節(jié)段融合(EM);D～F:移植后糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病腎病合并免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎小球腎炎(例6)；D:腎小球系膜區(qū)重度增寬,毛細(xì)血管袢呈瘤樣擴(kuò)張(PAS,×400);E:腎小球K-W結(jié)節(jié)形成,部分基膜節(jié)段分層(PASM-Masson,×400);F:腎小球基膜均質(zhì)增厚,伴系膜區(qū)和基膜內(nèi)皮下電子致密物(EM)

PTDM患者出現(xiàn)DN的臨床病理及預(yù)后9例患者中3例HCV陽性,6例尸體供腎,3例聯(lián)合他克莫司(FK506)、6例聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)維持性免疫抑制治療,3例術(shù)后使用甲潑尼龍沖擊治療抗排斥反應(yīng)。移植后出現(xiàn)DM的中位時間為24.6(1.0,48.5)月,DM出現(xiàn)到移植腎DN診斷的平均時間為71.6±59.2月。移植腎活檢時7例表現(xiàn)為移植腎功能不全(中位SCr 201.0 μmol/L),6例尿蛋白升高(中位UPro 1.4 g/24h),2例低白蛋白血癥,6例伴輕～中度貧血,3例鏡下血尿。共8例合并非糖尿病腎臟病變(NDRD),其中IgAN 4例,免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎小球腎炎(ICMGN)(例6腎組織病理改變見圖D～F)、慢性移植腎腎小球病(TG)合并ICMGN、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)同時合并慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)及CNI相關(guān)腎損害各1例,例12和例13移植腎重復(fù)活檢合并TG。PTDM診斷后,6例靜脈注射胰島素、3例口服藥物降糖。末次隨訪時,移植腎DN合并IgAN者腎移植術(shù)后96～250月SCr相對穩(wěn)定(<231 μmol/L),而合并TG或FSGS者2例SCr倍增,2例進(jìn)展為ESRD。

討 論

DN是世界范圍內(nèi)ESRD的主要病因[1],腎移植顯著改善了患者的預(yù)后,較透析而言遠(yuǎn)期獲益更高。等待腎移植的受者中,DM患者約占30%～40%,且這一比例呈上升趨勢[11]。腎移植術(shù)后DN的復(fù)發(fā)率高達(dá)37%～52%[2,4],病理證實復(fù)發(fā)通常發(fā)生在術(shù)后5～8年[2,12],最早可見于術(shù)后2年[13]。復(fù)發(fā)性DN確診3年內(nèi),移植腎的丟失率高達(dá)80%[12]。術(shù)后嚴(yán)格控制血糖是預(yù)防DN復(fù)發(fā)、提高移植腎存活率的關(guān)鍵[14]。本研究報道了13例移植腎DN,其中4例移植前即患DM。1例自體腎MN合并DN,腎移植術(shù)后6月尿蛋白轉(zhuǎn)陽,術(shù)后14月行移植腎活檢明確MN復(fù)發(fā)的同時,早期診斷出DN,經(jīng)RTX治療和嚴(yán)格的血糖控制,目前SCr基本穩(wěn)定。因此,移植腎活檢不僅可以早期診斷DN,還是提高移植腎DN患者NDRD檢出率的重要手段,反之由于NDRD的存在如合并的MN,也可以早期腎活檢明確移植腎DN的診斷。積極治療NDRD、及時調(diào)整不良的生活方式和嚴(yán)格控制血糖有助于延緩移植腎DN患者的病情進(jìn)展。

PTDM是腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥,最易發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)[8,15]。高齡、肥胖、DM家族史等均會增加PTDM的患病風(fēng)險[5-6,16-18]。本研究結(jié)果顯示,移植后出現(xiàn)DM的中位時間為2年,50%的患者術(shù)后1年左右發(fā)生PTDM,與既往研究基本一致。PTDM增加心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率,部分患者逐漸進(jìn)展為DN,最終導(dǎo)致移植腎丟失[19]。本研究觀察到9例患者平均在PTDM 6年左右診斷為DN,臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿和移植腎功能不全。與移植腎DN合并IgAN的患者相比,合并TG或FSGS者預(yù)后相對較差,可能與移植腎TG或FSGS的患者自身預(yù)后不佳有關(guān),移植腎DN合并不同NDRD預(yù)后的差異,需要在更大樣本量的研究中進(jìn)一步探討。目前探討移植腎DN發(fā)病機(jī)制的研究欠缺,PTDM患者一旦發(fā)展為DN,藥物延緩DN進(jìn)展的療效不容樂觀。因此,對于肥胖或有DM家族史等高?；颊?應(yīng)盡量選擇活體供腎或HLA匹配良好的供腎,督促患者術(shù)后密切監(jiān)測血糖及糖化血紅蛋白,并進(jìn)行生活方式指導(dǎo),如合理飲食、適當(dāng)鍛煉等。

移植腎DN的病理改變最早表現(xiàn)為腎小球和腎小管基膜均質(zhì)增厚,系膜基質(zhì)增生形成的典型K-W結(jié)節(jié)通常見于疾病的進(jìn)展期。由于腎移植術(shù)后絕大多數(shù)患者會接受指證性或程序性腎活檢,臨床上經(jīng)移植腎活檢診斷為DN時,典型K-W結(jié)節(jié)并不常見[12]。本研究中,13例移植腎DN診斷時僅3例伴K-W結(jié)節(jié)形成,提示電鏡檢查對于移植腎DN的診斷具有重要意義。此外,我們發(fā)現(xiàn)11/13例患者合并NDRD,其中以IgAN多見,可能與我國自體腎中IgAN是最常見原發(fā)性腎小球疾病有關(guān)。

小結(jié):移植腎DN可由移植前或移植后出現(xiàn)的DM導(dǎo)致,臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿和移植腎功能不全,病理下典型K-W結(jié)節(jié)并不常見,合并FSGS和TG者較合并IgAN者預(yù)后差。