術前慢性疼痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能的影響

薛吉導，陳春輝，孫 娟

據報道，近年來肺癌在中國乃至全世界的發(fā)病率均呈持續(xù)增長態(tài)勢，已成為了人類癌癥死亡的主要原因之一，與吸煙、遺傳易感性、環(huán)境污染、肺部慢性感染等因素有關［1-2］。目前手術治療仍是肺癌的主要治療手段，其中胸腔鏡下肺癌根治術已逐漸取代開胸肺癌根治術，雖被證實具有創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)勢，但由于該手術可影響呼吸循環(huán)的生理功能，因而術后存在一定并發(fā)癥，故容易影響患者的認知功能，致使患者出現術后認知功能障礙 （postoperative cognitive dysfunction，POCD）［3］。POCD屬一種嚴重影響患者術后恢復的術后腦功能紊亂綜合征，誘發(fā)因素和主要發(fā)病機制尚未完全明確，以記憶功能、認知、定向等腦功能障礙為主要臨床表現，癥狀嚴重者可能出現神志及人格改變［4］。以往報道認為癌癥相關的手術除了手術類型之外，手術時間、圍手術期疼痛、麻醉相關因素（麻醉方式及麻醉藥物）等均是POCD的危險因素，但目前尚無報道分析術前慢性疼痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能的影響［5］。尤其是術前慢性疼痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后POCD的影響，目前缺乏相關研究報道。為此，本研究旨在探討術前慢性疼痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能的影響，旨在為改善患者術后認知功能提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取南京中醫(yī)藥大學江陰附屬醫(yī)院2017年1月～2019年12月擇期全麻下行胸腔鏡下肺癌根治術患者122例為研究對象。納入標準：年齡40～60歲，體質量指數（BMI）18.90～24.80 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協會（ASA）分級Ⅰ級（體格、發(fā)育及營養(yǎng)情況良好，器官功能正常，圍術期死亡率0.06%～0.08%）或Ⅱ級（除外科疾病外合并輕度合并病，功能代償健全，圍術期死亡率0.27%～0.40%）；無冠心病、高血壓病及糖尿病病史；既往無服用鎮(zhèn)靜藥或抗抑郁藥史；入組前3個月內未參與其他任何臨床試驗研究。排除標準：心、肺、肝、腎嚴重合并癥及手術禁忌證；CT及骨掃描提示遠處轉移；各種原因所致術中大出血、惡性心律失常等危急重癥；合并免疫、內分泌系統(tǒng)疾病史；患有中樞神經系統(tǒng)和心理疾病史；合并其他原發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤轉移者；出凝血功能異常；既往合并認知功能障礙；術前接受過放、化療及抗生素治療；術前使用阿片類藥物；改變術式；大手術或二次手術史；酗酒史；存在嚴重視力或聽力障礙或無法交流者。術前存在慢性疼痛（術前存在3個月以上慢性癌痛，主要為肺癌侵及胸膜所致胸痛以及肺尖部腫瘤侵及臂叢的肩臂部疼痛）者進入觀察組，術前不存在慢性疼痛者進入對照組。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準；患者自愿簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者常規(guī)術前準備，禁食6～8 h，禁水4 h。患者入手術室后，連接德國飛利浦MP70型多功能監(jiān)測儀，常規(guī)監(jiān)測體征，充分肌松后行雙腔支氣管插管。所有患者常規(guī)行胸腔鏡下肺癌根治術，術中靶控輸注丙泊酚（血漿靶濃度2～3 μg/ml）與瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20030199）（血漿靶濃度2～5 μg/ml）維持麻醉，間斷靜注阿曲庫銨 （江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H10970367）0.3 mg/kg維持肌松，腦電雙頻譜指數（bispectral index，BIS）40～60。術畢縫皮時停用靜脈麻醉藥，患者自主呼吸及意識基本恢復后將氣管導管拔除。術后患者均送入麻醉復蘇室持續(xù)觀察2 h。術畢即行靜脈自控鎮(zhèn)痛，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171）3 μg/kg均用生理鹽水配成100 ml溶液，單次劑量1 ml，鎖定時間15 min，背景輸注速度1 ml/h。當疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）＞3分時自控追加舒芬太尼1 ml。

1.3 觀察指標 篩選符合入選標準的受試者，統(tǒng)計患者性別、年齡、BMI、ASA分級、TNM分期、病理類型、文化程度，記錄圍手術前相關參數（包括手術時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、首次追加舒芬太尼時間、舒芬太尼總用量），分別于術前及術后24 h、術后2周、術后6周、術后3個月，采用VAS評分法（分級標準：Ⅰ級：無疼痛，0分；Ⅱ級：輕度疼痛，1～3分；Ⅲ級：中度疼痛，4～6分；Ⅳ級：重度疼痛，7～10分）及神經心理學量表測試（SKT量表）評估其疼痛程度及認知水平，并分析兩組POCD發(fā)生率［6-7］。當VAS評分≥4分（Ⅲ或Ⅳ級）且持續(xù)時間≥6周視為慢性疼痛，POCD診斷參考國際POCD協作組推薦的診斷標準，患者術后出現明確的精神錯亂、人格改變、焦慮、記憶受損等情況［8］。

1.4 統(tǒng)計學處理 所有數據應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布、方差齊性時計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采取秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析 本研究共納入擇期全麻下行胸腔鏡下肺癌根治術患者122例，隨訪完全者102例，失訪率為16.39%，其中術前存在慢性疼痛的45例患者進入觀察組，其余術前不存在慢性疼痛的57例患者進入對照組。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組肺癌患者一般資料比較［例（%），±s］

表1 兩組肺癌患者一般資料比較［例（%），±s］

項目 觀察組（n=45） 對照組（n=57） χ2/t值 P值性別 男20.001 0.981 3（51.11） 29（50.88）女22（48.89） 28（49.12）年齡（歲） 49.56±7.12 49.70±7.25 0.098 0.922 BMI（kg/m2） 22.20±1.80 22.80±1.60 1.779 0.078 ASA分級 0.056 0.813Ⅰ級 25（55.56） 33（57.89）Ⅱ級 20（44.44） 24（42.11）TNM分期 0.018 0.893Ⅱ期 29（64.44） 36（63.16）Ⅲ期 16（35.56） 21（36.84）病理類型 1.475 0.688腺癌 25（55.56） 35（61.40）鱗癌 13（28.89） 17（29.82）小細胞癌 4（8.89） 2（3.51）腺鱗癌 3（6.67） 3（5.26）文化程度 0.010 0.995小學及初中 17（37.78） 22（38.60）高中及中專 15（33.33） 19（33.33）大專及以上 13（28.89） 16（28.07）

2.2 圍手術前相關參數分析 兩組手術時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、首次追加舒芬太尼時間、舒芬太尼總用量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組肺癌患者圍手術前相關參數比較（±s）

表2 兩組肺癌患者圍手術前相關參數比較（±s）

組別 例數 手觀察組 45 11對照組 57 11術時間（min） 麻醉時間（min） 蘇醒時間（min） 拔管時間（min） 首次追加舒芬太尼時間（min） 舒芬太尼總用量（μg）7.42±8.85 133.05±12.95 11.64±2.84 13.36±2.56 64.85±8.35 64.32±7.16 6.65±8.35 130.37±11.96 11.70±3.04 13.70±2.45 68.50±9.98 61.87±6.88 t值 0.450 1.083 0.102 0.682 1.969 1.754 P值 0.653 0.281 0.919 0.497 0.052 0.083

2.3 手術前后VAS分級分布變化 術前，觀察組所有患者均有中度以上疼痛（Ⅲ或Ⅳ級），對照組所有患者均無疼痛或僅有輕度疼痛（Ⅰ或Ⅱ級），兩組VAS分級分布比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后24 h、術后2周、術后6周和術后3個月，兩組VAS分級分布情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者手術前后VAS分級分布情況比較［例（%）］

2.4 手術前后SKT認知評分變化 術前，觀察組SKTⅠ、Ⅵ、Ⅶ部分評分顯著低于對照組，兩組間其余部分評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后24 h觀察組SKTⅥ、Ⅶ部分評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后2周觀察組SKTⅤ、Ⅶ部分評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后6周觀察組SKTⅠ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后3個月觀察組SKTⅦ部分評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 兩組患者手術前后SKT認知評分比較（分，±s）

表4 兩組患者手術前后SKT認知評分比較（分，±s）

組別 例數 SKTⅠ SKTⅡ SKTⅢ SKTⅣ SKTⅤ SKTⅥ SKTⅦ SKTⅧ SKTⅨ術前觀察組 45 13.42±3.8對照組 57 10.34±2.7 t值 4.747 P值 0.000 0 3.12±1.21 8.14±2.35 18.25±4.56 16.05±4.80 10.50±2.65 15.43±4.23 1.52±0.70 0.12±0.05 5 3.10±1.66 7.29±2.28 16.75±4.28 14.28±4.29 8.90±2.17 11.96±2.52 1.80±0.84 0.11±0.04 0.068 1.844 1.707 1.963 3.353 5.147 1.797 1.122 0.946 0.068 0.091 0.052 0.001 0.000 0.075 0.264術后24 h觀察組 45 12.41±3.12 3.02±1.63 6.60±1.95 16.50±4.52 15.30±3.34 12.56±3.47 15.42±3.56 2.16±1.07 0.25±0.12對照組 57 11.43±2.75 2.64±1.65 5.98±1.47 14.90±3.71 14.24±2.65 10.14±2.27 12.23±2.54 1.79±0.82 0.24±0.11 t值 1.684 1.161 1.831 1.964 1.788 4.242 5.277 1.978 0.438 P值 0.095 0.248 0.070 0.052 0.077 0.000 0.000 0.051 0.662術后2周觀察組 45 11.65±2.63 2.34±1.16 6.02±1.43 14.88±3.37 15.04±3.76 11.27±2.63 13.87±3.96 0.94±0.46 0.19±0.09對照組 57 11.02±2.61 1.93±0.97 5.98±1.32 14.58±3.86 12.40±2.44 10.19±3.05 10.97±2.74 1.00±0.48 0.20±0.08 t值 1.206 1.944 0.146 0.412 4.283 1.885 4.364 0.638 0.593 P值 0.231 0.055 0.884 0.681 0.000 0.062 0.000 0.525 0.554術后6周觀察組 45 11.65±2.33 1.75±0.87 6.02±1.20 14.25±3.85 14.36±3.47 11.75±2.96 14.28±2.87 1.15±0.56 0.18±0.08對照組 57 9.85±2.64 1.90±0.94 5.57±1.23 13.79±3.65 12.45±2.33 10.37±2.04 11.65±2.35 1.30±0.64 0.17±0.07 t值 3.599 0.827 1.854 0.617 3.317 2.782 5.089 1.241 0.673 P值 0.001 0.410 0.067 0.539 0.001 0.006 0.000 0.218 0.503術后3個月觀察組 45 11.00±2.10 1.85±0.92 6.02±1.45 15.27±6.34 13.10±3.58 11.32±2.01 14.02±2.55 0.74±0.36 0.14±0.06對照組 57 10.25±2.36 1.78±0.88 5.80±1.67 13.59±3.41 11.95±2.47 10.58±2.14 11.26±2.63 0.80±0.38 0.13±0.05 t值 1.672 0.391 0.700 1.713 1.916 1.781 5.333 0.810 0.918 P值 0.098 0.697 0.486 0.090 0.058 0.078 0.000 0.420 0.361

2.5 POCD發(fā)生情況 術后3個月內，觀察組POCD發(fā)生率為11.11%（5/45），對照組POCD發(fā)生率為12.28%（7/57），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.033，P=0.856）。

3 討論

慢性疼痛是一種復雜的身心疾病，發(fā)生率高達12.00%～30.00%，包括認知障礙、軀體痛覺異常、負性情緒（痛情緒）等多個方面，不僅嚴重影響患者的生活質量，還會給社會造成嚴重的經濟負擔［9-10］。大量報道表明，慢性疼痛患者常伴有認知能力的下降，如難以集中注意力、記憶力下降、執(zhí)行功能欠佳等；而術前認知能力的下降又是POCD的獨立危險因素，但術前慢性疼痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能是否有影響目前尚無報道［11-12］。因此，本研究選擇全麻下行胸腔鏡下肺癌根治術患者，探討術前慢性疼痛對術后早期認知功能的影響。

SKT評分是目前臨床應用較為廣泛的評價認知功能的方法之一，主要由9個子測試組成，其中Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ部分主要測試患者記憶力，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分主要測試患者注意力。本研究中，采用SKT評分來評估兩組患者手術前后認知水平，發(fā)現觀察組術前SKTⅠ、Ⅵ、Ⅶ部分評分較對照組低，提示慢性疼痛本身會導致認知功能減退，尤其是注意力方面會出現持續(xù)性損害，與Ding等［13］報道結論相符，推測可能與慢性疼痛可經改變大腦內部疼痛神經網絡“Pain Matrix”的功能、結構影響自上而下的認知調控有關。此外，本研究中，對于術后24 h時SKTⅥ、Ⅶ部分評分和術后2周SKTⅤ、Ⅶ部分評分以及術后6周SKTⅠ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分評分和術后3個月SKTⅦ部分評分，觀察組均明顯低于對照組，提示術前慢性疼痛會影響胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能，且主要集中在注意力方面。注意力通常是慢性疼痛患者認知功能中最先受影響的一項，持續(xù)疼痛刺激可能會改變大腦內部疼痛神經網絡功能及結構，損害自上而下的認知調控能力，進而影響注意力表現。而觀察組術后SKT評分大體上雖持續(xù)降低，但仍較相同隨訪節(jié)點的對照組高，即使術后24 h、術后2周、術后6周和術后3個月兩組VAS分級分布情況無明顯變化，但觀察組認知功能仍較對照組差，進一步證實疼痛會影響認知功能，且長期慢性疼痛可能已引起中樞神經系統(tǒng)結構性及功能性改變，即使疼痛顯著緩解或消失，短期內認知功能仍無法恢復到正常狀態(tài)。另外疼痛相關感覺產生的心理、神經過程均是痛覺相關情感障礙發(fā)生的重要連接通路，且由于時間較長，痛覺信息的持續(xù)刺激不斷加強不愉快的程度，視覺、聽覺等外界刺激、痛覺感受器以及自主反應或驚嚇等身體感覺過程互相影響產生痛覺體驗，而認知功能障礙的出現與疼痛產生的情緒變化有密切關系，且與疼痛類型的不同無關，因此仍可能持續(xù)影響一段時間患者的精神心理及認知情況。對照組術后24 h認知功能僅輕度惡化，但2周后基本恢復至術前，且之后隨訪中并無明顯變化。筆者認為，手術創(chuàng)傷及疼痛會導致固有免疫系統(tǒng)被激活，致使促炎細胞因子大量釋放，引起神經傳遞功能改變，促使神經凋亡并激活星形膠質細胞，小膠質細胞產生大量谷氨酸鹽、自由基等，最終引起神經損傷，最終導致認知能力下降。

POCD屬一種中樞神經系統(tǒng)功能紊亂性疾病，多出現于手術或麻醉后，臨床主要表現為記憶力、注意力、定向力、思維反應能力、學習能力下降，多數患者術后數周或數個月內能恢復，部分患者癥狀持續(xù)數年，發(fā)病機制仍未完全明確，可能與腦損傷、中樞神經遞質系統(tǒng)損害、丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和免疫系統(tǒng)紊亂等有關［14-15］。Qin等［16］報道肺癌根治術中利用單肺通氣技術進行肺隔離，可導致通氣側肺大量炎癥因子釋放，非通氣側肺復張后基于缺血再灌注損傷情況下可引起氧化應激反應，誘發(fā)大腦認知相關區(qū)域損傷。Shi等［17］報道肺癌根治術患者POCD發(fā)生率高達31.90%～33.30%，與高齡、受教育程度、手術麻醉、手術應激、術后鎮(zhèn)痛所致腦血流供應變化、呼吸功能改變等有關。本研究兩組患者一般資料（包括年齡、受教育程度等）及圍手術前相關參數并無明顯變化，排除了高齡、受教育程度、麻醉方式、麻醉藥物、手術時間對術后POCD的影響。102例胸腔鏡下肺癌根治術患者POCD發(fā)生率僅為11.76%，顯著低于上述報道結論，這可能與本研究目標人群平均年齡較小有關；其中對照組POCD發(fā)生率為12.28%，而觀察組POCD發(fā)生率僅為11.11%，提示術前慢性疼痛并不會增加胸腔鏡下肺癌根治術患者POCD發(fā)生率。推測原因，慢性疼痛本身會導致認知功能（主要是注意力方面）的持續(xù)性損害，但由于手術后疼痛緩解，致使認知功能改善，因此掩蓋了POCD的發(fā)生率。而術后即使疼痛得到顯著緩解，但3個月內認知功能仍無法恢復到正常狀態(tài)。

綜上所述，術前慢性疼痛雖可影響胸腔鏡下肺癌根治術患者術后認知功能，但并不會增加術后POCD發(fā)生率；而術后即使疼痛顯著緩解，但短期內（3個月）認知功能仍無法恢復到正常狀態(tài)，臨床應引起足夠重視。但考慮本研究納入樣本量偏少，研究時間較短，結果可能存在一定偏差，故今后仍有待于進一步深入研究。