奧曲肽治療術(shù)后早期炎癥性腸梗阻臨床療效和安全性的Meta分析

白江江，宗新玲，高維東，曹光材，霍愛鑫

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院1.肛腸外科，2.免疫風(fēng)濕科，陜西 延安716000）

黎介壽院士在全國胃腸外科學(xué)術(shù)會議上首次提出術(shù)后早期炎癥性腸梗阻（early postoperative inflammatory small bowel obstruction, EPISBO）的概念[1]。EPISBO 是腹部手術(shù)后2 周左右，由于腹部手術(shù)創(chuàng)傷或腹腔內(nèi)炎癥等原因?qū)е履c壁水腫和滲出而形成的一種機(jī)械性與動力性同時(shí)存在的粘連性腸梗阻[2-3]。由于外科手術(shù)治療易導(dǎo)致患者腸管的醫(yī)源性損傷，因此應(yīng)盡可能保守治療EPISBO 患者[4]。奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，有文獻(xiàn)報(bào)道奧曲肽抑制胃腸道分泌和胃腸蠕動，臨床應(yīng)用于治療EPISBO 取得很好的療效[5]。近年來研究奧曲肽治療EPISBO 的研究大多為樣本量較少的回顧性研究，為提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本文檢索奧曲肽治療EPISBO 的研究文獻(xiàn)，按照循證醫(yī)學(xué)Cochrane 國際協(xié)作網(wǎng)的要求和標(biāo)準(zhǔn)，對奧曲肽治療EPISBO 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（隨機(jī)對照試驗(yàn)） 進(jìn)行Meta 分析，為研究奧曲肽治療EPISBO 的臨床療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

筆者依據(jù)PRISMA 聲明進(jìn)行研究[6]。以“奧曲肽”或“生長抑素”、“術(shù)后早期炎癥性腸梗阻”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（China national knowledge infrastructure, CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China biology medicine disc, CBM）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國圖書全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫；以“octreotide”、“inflammatory obstruction”為關(guān)鍵詞檢索Web of Science、PubMed、Cochrane 數(shù)據(jù)庫，并使用Google Scholar 在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究人群的人口學(xué)特征不限。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為EPISBO 患者，無性別、種族、年齡限制；②研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法；③研究內(nèi)容為評價(jià)奧曲肽治療EPISBO，文獻(xiàn)能提供相關(guān)數(shù)據(jù)可供分析；④對胃腸減壓引流量、肛門恢復(fù)排氣時(shí)間、住院時(shí)間等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)（動物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)回顧等）；②文獻(xiàn)無可供分析的結(jié)局指標(biāo)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取

由2 位研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，存在分歧時(shí)則加入第3 名研究人員討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間及期刊、奧曲肽治療組和對照組的人口學(xué)特征、EPISBO 患者的腹部手術(shù)史、奧曲肽干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2 名研究人員分別使用Jadad 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表，依據(jù)Cochrane 國際協(xié)作網(wǎng)評價(jià)員工作手冊規(guī)程，對納入Meta 分析的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，Jadad得分≥3 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，得分＜3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，排除低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 網(wǎng)提供的RevMan 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件對納入研究的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用權(quán)重均數(shù)差（weighted mean difference, WMD） 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference,SMD）、比值比（odds ratio,OR）作為合并分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量可信區(qū)間均以95% CI表示。對異質(zhì)性檢驗(yàn)采用P≤0.100 和I2≥50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P＞0.100 和I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.100 和I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

遵循檢索策略在上述數(shù)據(jù)庫中共查到相關(guān)文獻(xiàn)3 785 篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要以及全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共有3 772 篇文獻(xiàn)因研究內(nèi)容、綜述、個(gè)案報(bào)道、動物實(shí)驗(yàn)或重復(fù)發(fā)表被排除，有13 項(xiàng)研究[7-19]共916 例患者納入分析。其中，奧曲肽治療組、對照組患者人數(shù)分別為465 例、451 例，納入分析的13 項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、具體的奧曲肽干預(yù)措施、可供分析的結(jié)局指標(biāo)（見表1）。13 項(xiàng)研究均說明了奧曲肽治療組和對照組在人口學(xué)特征（性別、年齡、原發(fā)疾病類型、腹部手術(shù)史等）具有可比性，9 項(xiàng)研究[8-15，17]描述奧曲肽治療組、對照組患者的原發(fā)疾病及腹部手術(shù)史，其中7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[8-9，11-12，14-15，17]具體闡述EPISBO 患者原發(fā)疾病及腹部手術(shù)史。有4 項(xiàng)研究[14-16，19]具體描述隨機(jī)方法，研究均未提及盲法、實(shí)驗(yàn)退出及隨訪，13項(xiàng)研究的Jadad評分均為4分。

表1 納入研究的基本特征

2.2 臨床療效分析

2.2.1 肛門排氣時(shí)間 有11 項(xiàng)研究（奧曲肽治療組398 例，對照組384 例）對奧曲肽治療后肛門恢復(fù)排氣時(shí)間進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（I2=77%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組肛門排氣時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義[SMD=-1.37（95% CI：-1.71，-1.04），P=0.000]（見圖1），說明奧曲肽治療EPISBO 后能促進(jìn)腸道蠕動，縮短肛門排氣時(shí)間。將6 項(xiàng)奧曲肽用法相同（皮下注射奧曲肽0.1 mg，8 h/次）的研究進(jìn)行Meta 亞組分析，結(jié)果顯示：奧曲肽不同用法不是異質(zhì)性存在的來源[SMD=-1.33（95% CI：-1.75，-0.91），P=0.000]（見圖2）。漏斗圖分析顯示無明顯發(fā)表性偏倚（見圖3）。

圖1 肛門排氣時(shí)間森林圖

圖2 肛門排氣時(shí)間的Meta亞組分析

圖3 肛門排氣時(shí)間的漏斗圖

2.2.2 胃腸減壓引流量 有9 項(xiàng)研究（奧曲肽治療組304 例，對照組290 例）對奧曲肽治療后胃腸減壓引流量進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（I2=99%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組胃腸減壓量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-403.30（95% CI：-532.99，-273.62），P=0.000]，說明奧曲肽治療EPISBO 后能抑制胃腸分泌功能，減輕腸道內(nèi)壓力。漏斗圖分析顯示無明顯發(fā)表性偏倚。見圖4、5。

圖4 胃腸減壓引流量的漏斗圖

2.2.3 住院時(shí)間 有7 項(xiàng)研究（奧曲肽治療組249 例，對照組240 例）對奧曲肽治療后住院時(shí)間進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（I2=90%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：兩組住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.19（95%CI：-5.79，-2.59），P=0.000]（見圖6），說明奧曲肽治療EPISBO 后能縮短患者住院時(shí)間。漏斗圖分析顯示無明顯發(fā)表性偏倚（見圖7）。

圖5 胃腸減壓引流量森林圖

圖6 住院時(shí)間森林圖

圖7 住院時(shí)間的漏斗圖

2.3 安全性分析

有4 項(xiàng)研究（奧曲肽治療組139 例，對照組139例）對奧曲肽不良反應(yīng)進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.890），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：奧曲肽治療EPISBO 后的藥物不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=4.07（95%CI：0.98，16.87），P=0.050]（見圖8）。共有11 例藥物不良反應(yīng)（奧曲肽治療組9 例，對照組2 例）[10,13,15,19]，其中陳利斌[10,13,15,19]報(bào)道奧曲肽治療組出現(xiàn)3 例（6.8%）注射部位輕微疼痛；凌小富等[13]報(bào)道無藥物不良反應(yīng)；余劍文[15]報(bào)道奧曲肽治療組出現(xiàn)頭昏2 例（5.9%），皮疹1 例（2.9%），對照組出現(xiàn)頭昏1 例（2.9%）；聞久輝等[19]報(bào)道奧曲肽治療組出現(xiàn)注射部位疼痛、頭昏、皮疹各1 例（3.1%），對照組出現(xiàn)頭昏1 例（3.1%），藥物不良反應(yīng)均未給予特殊治療并痊愈。

圖8 奧曲肽藥物不良反應(yīng)森林圖

2.4 敏感性分析與偏倚分析

對上述臨床療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)，分別進(jìn)行固定、隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析，提示固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta 分析結(jié)果相同。依據(jù)Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)評價(jià)員工作手冊規(guī)程進(jìn)行偏倚分析，13 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)未提及盲法、實(shí)驗(yàn)退出及隨訪可能是存在偏倚的主要原因（見圖9）。

圖9 納入文獻(xiàn)的偏倚分析圖

3 討論

EPISBO 系腹部手術(shù)創(chuàng)傷或腹腔內(nèi)炎癥等原因?qū)е履c壁水腫和滲出，進(jìn)而形成的一種機(jī)械性與動力性混合存在的粘連性腸梗阻。有研究發(fā)現(xiàn)腹部手術(shù)時(shí)腸管長時(shí)間暴露在空氣中以及腹腔內(nèi)積血、積液導(dǎo)致腹腔內(nèi)無菌性炎癥，引起腸壁充血水腫，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤聚集并釋放各種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致纖維蛋白滲出增加，造成腸動力障礙、腸管間炎癥粘連，導(dǎo)致EPISBO[20-21]。夏建福等[22]報(bào)道腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)，EPISBO 的發(fā)病率為5.3%，肖興元等[23]回顧分析了512 例結(jié)直腸癌手術(shù)，23 例（4.49%）出現(xiàn)EPISBO，有研究表明EPISBO 是結(jié)直腸癌根治術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率為7.72%[24]。

EPISBO 應(yīng)盡可能采用保守治療的方式，而不宜輕易地采用手術(shù)治療，因?yàn)?，此時(shí)腸管的炎性水腫非常明顯，質(zhì)地亦脆，手術(shù)操作易導(dǎo)致腸管的醫(yī)源性損傷[25]。奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，近年來逐漸應(yīng)用于EPISBO 的治療，奧曲肽抑制胃腸道分泌，降低腸管壓力，改善腸壁水腫與血運(yùn)，恢復(fù)腸黏膜屏障功能，降低機(jī)體的炎癥滲出以及應(yīng)激反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽能減少血漿白細(xì)胞介素6、內(nèi)毒素水平，表明奧曲肽能降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道黏膜屏障功能[9,12,19]。此外，本Meta 分析顯示，奧曲肽能減少EPISBO 患者的胃腸減壓引流量，縮短肛門排氣時(shí)間和住院時(shí)間，說明奧曲肽應(yīng)用于治療EPISBO 時(shí)優(yōu)于常規(guī)保守治療，同時(shí)奧曲肽治療465 例EPISBO 患者出現(xiàn)9 例（1.9%）藥物不良反應(yīng)，其中注射部位疼痛4 例，頭昏3 例，皮疹2 例，這些藥物不良反應(yīng)均未給予特殊處理癥狀并逐漸自行消失，而且這9 例藥物不良反應(yīng)均發(fā)生在奧曲肽皮下注射給藥方式。13 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中有3 項(xiàng)采用奧曲肽持續(xù)微泵靜脈滴注，且均未報(bào)道藥物不良反應(yīng)，表明奧曲肽治療EPISBO 的皮下注射給藥方式可能是產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的原因。

納入本研究的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，Jadad 評分均為4 分，無低質(zhì)量文獻(xiàn)，但筆者無法檢索未正式發(fā)表的文獻(xiàn)，同時(shí)納入研究的文獻(xiàn)中臨床樣本量最少的只有25 例，13 項(xiàng)研究均未提及盲法、實(shí)驗(yàn)退出及隨訪，這些均可能導(dǎo)致偏倚或產(chǎn)生異質(zhì)性，降低了本研究結(jié)論的可靠性，仍需要進(jìn)一步開展多中心大樣本的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)加以論證。

綜上所述，奧曲肽治療EPISBO 在臨床療效方面具有一定的優(yōu)勢，同時(shí)無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，對EPISBO 的臨床治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。