杞菊地黃丸聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥的療效分析*

趙強(qiáng)，孫墩坡，滕光紅，楊曉明

（南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院1.眼科，2.治未病中心，江蘇 連云港222004）

白內(nèi)障是發(fā)生于晶狀體的常見(jiàn)疾病，任何晶狀體的渾濁均可稱為白內(nèi)障。相關(guān)研究報(bào)道，白內(nèi)障是視力殘疾、致盲的常見(jiàn)原因，人群患病率高達(dá)25%[1]。手術(shù)治療可有效重建患者視功能，但也會(huì)帶來(lái)不同程度的創(chuàng)傷，部分患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)異物感、眼睛干澀等并發(fā)癥，長(zhǎng)久會(huì)造成角結(jié)膜病變即干眼癥[2-3]。目前臨床多采用人工淚液、重組人表皮生長(zhǎng)因子（recombinant human epidermal growth factor, rhEGF）衍生物滴眼液等西藥治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥，但治療效果仍需進(jìn)一步提高[4-5]。相關(guān)研究報(bào)道，杞菊地黃丸對(duì)干眼癥具有養(yǎng)肝明目、滋陰益腎的作用。目前杞菊地黃丸聯(lián)合rhEGF衍生物滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥的臨床療效尚不明確[6]。因此，本研究將其聯(lián)合治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2021年1月南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院收治的92 例白內(nèi)障術(shù)后干眼癥患者（92 眼）。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組46 例（46眼）。對(duì)照組男性25例，女性21例；年齡43～72歲，平均（50.87±8.65）歲；干眼病程6 個(gè)月～2年，平均（1.47±0.51）年；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）16.38～27.43 kg/m2，平均（23.02±3.58）kg/m2。聯(lián)合組男性22 例，女性24 例；年齡41～75 歲，平均（51.28±8.97）歲；干眼病程5 個(gè)月～2.5年，平均（1.52±0.58）年；BMI 16.33～27.58 kg/m2，平均（23.45±3.87）kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n=46）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《中華眼科學(xué)》[7]干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在眼皮有沉重感、異物感、癢感、眼睛干澀、流淚、疼痛、視物模糊、畏光、眼紅、視疲勞、分泌物增多等慢性癥狀（≥2 項(xiàng)）；②角膜熒光色素染色顏色（corneal fluorescein staining, FLS）評(píng)分≥1 分；③淚膜破裂時(shí)間（tear film break-up time, BUT）＜5 s，基礎(chǔ)淚液分泌量（basal tear secretion, SIt）≤5 mm/ 5 min；同時(shí)具備上述3 項(xiàng)情況即可確診為干眼癥。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②單眼發(fā)??；③首次采用本研究藥物治療；④依從性良好；⑤近3 個(gè)月無(wú)精神類或雌激素類藥物使用史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有藥物、酒精依賴性者；②合并嚴(yán)重沙眼、淚道阻塞、結(jié)膜瘢痕化或外傷所致白內(nèi)障者；③合并嚴(yán)重肝、腎及心腦血管疾病者；④合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等免疫疾病者；⑤合并惡性腫瘤或精神異常者；⑥娠妊或哺乳期婦女；⑦有眼局部其他疾病史者；⑧對(duì)本研究所有藥物過(guò)敏者；⑨治療依存性差者；⑩合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；?先天性無(wú)淚腺、無(wú)淚癥者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予rhEGF 衍生物滴眼液（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040006，規(guī)格：3 ml∶15 000 IU）治療，1滴/次，3次/d，連續(xù)治療12 周。

1.3.2 聯(lián)合組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予杞菊地黃丸（南陽(yáng)市仲景宛西制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z41021905，規(guī)格：240丸）治療，8丸/次，2次/d，連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分 治療前后對(duì)所有患者的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分。中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分包括主癥：眼干澀畏光、視物易疲勞、白睛有淡紅血絲、視物不清，次癥：腰酸膝軟、耳鳴頭暈、易怒煩躁、口干咽喉燥、舌苔薄黃、脈細(xì)數(shù)。依據(jù)《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]，采用4 級(jí)評(píng)分，主癥每項(xiàng)0 分、2分、4 分、6 分，次癥每項(xiàng)0～3 分，總分0～42 分，分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重。

1.4.2 FLS 評(píng)分、BUT 及SIt ①FLS 評(píng)分：患眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入1 滴熒光素鈉溶液，囑患者眨眼數(shù)次，觀察4 個(gè)象限染色情況，將無(wú)著色、散點(diǎn)狀著色、彌漫點(diǎn)狀著色及片狀著色分別評(píng)為0分、1分、2分、3 分，總分0～12 分，分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重。②BUT 檢查：患眼結(jié)膜囊內(nèi)1 滴入滴熒光素鈉溶液，采用裂隙燈鈷藍(lán)色濾片觀察最后一次瞬目至角膜第1 個(gè)黑斑出現(xiàn)的時(shí)間，重復(fù)3 次，取平均值。③SIt：分別于治療前后行淚液分泌實(shí)驗(yàn)，將測(cè)試濾紙首端于折線標(biāo)記處反折后置于患眼下眼瞼中外1/3 交界處的瞼結(jié)膜囊顳，患者雙眼閉眼5 min 后取出濾紙并測(cè)量濾紙浸濕長(zhǎng)度。

1.4.3 臨床療效 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]判定臨床療效。①治愈：臨床癥狀評(píng)分降低≥90%，裂隙燈檢查結(jié)膜角膜及淚液情況正常；②顯效：臨床癥狀評(píng)分降低70%～90%，結(jié)膜角膜、淚液情況較治療前明顯改善；③有效：臨床癥狀評(píng)分降低30%～69%，膜角膜及淚液情況較治療前有所好轉(zhuǎn)；④無(wú)效：臨床癥狀評(píng)分降低＜30%，裂隙燈檢查結(jié)果與治療前無(wú)明顯改變?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用配對(duì)t檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較

治療前兩組患者主癥、次癥及總分比較，t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者主癥、次癥及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組低于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

聯(lián)合組治療前后主癥、次癥及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=24.751、29.086 和23.303，均P=0.000），治療后均降低；對(duì)照組治療前后主癥、次癥及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=18.875、24.54和18.267，均P=0.000），治療后均降低。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較 （n=46，分，±s）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較 （n=46，分，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別聯(lián)合組主癥治療前16.21±3.12治療后4.05±1.17?次癥治療前9.85±1.51治療后2.76±0.65?總分治療前26.06±5.43治療后6.81±1.38?對(duì)照組t 值P 值15.85±3.08 0.575 0.567 6.48±1.36?9.482 0.000 9.75±1.43 0.337 0.737 3.94±0.73?8.451 0.000 25.60±5.21 0.428 0.670 10.42±2.15?9.891 0.000

2.2 兩組患者治療前后FLS評(píng)分、BUT及SIt比較

治療前兩組患者FLS 評(píng)分、BUT 及SIt 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者FLS 評(píng)分、BUT 及SIt 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)LS 評(píng)分低于對(duì)照組，BUT、SIt 高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

聯(lián)合組治療前后FLS 評(píng)分、BUT 及SIt 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=30.950、24.376 和28.246，均P=0.000），治療后FLS 評(píng)分降低，BUT、SIt 升高；對(duì)照組治療前后FLS 評(píng)分、BUT 及SIt 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.990、20.345 和30.027，均P=0.000），治療后FLS 評(píng)分降低，BUT、SIt 升高。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后FLS評(píng)分、BUT及SIt比較 （n=46，±s）

表3 兩組患者治療前后FLS評(píng)分、BUT及SIt比較 （n=46，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別聯(lián)合組FLS評(píng)分治療前10.06±1.48治療后3.12±0.35?BUT/s治療前5.03±0.85治療后12.38±1.86?SIt/mm治療前3.87±0.51治療后10.35±1.47?對(duì)照組t 值P 值10.12±1.56 0.195 0.846 4.98±0.57?19.465 0.000 4.96±0.78 0.425 0.672 9.82±1.42?7.658 0.000 3.92±0.58 0.453 0.651 8.81±0.94?6.178 0.000

2.3 對(duì)比兩組患者臨床療效

兩組患者臨床療效比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.438，P=0.016），聯(lián)合組高于對(duì)照組。兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.842，P=0.028），聯(lián)合組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [n=46，例（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

干眼癥是由多種因素導(dǎo)致的淚液分泌異?；騽?dòng)力學(xué)異常，使淚膜穩(wěn)定性降低，同時(shí)伴發(fā)眼表組織病變、眼部不適等，多表現(xiàn)為視物疲勞、眼干癢等臨床癥狀[10-11]。目前臨床多采用rhEGF 衍生物滴眼液治療干眼癥，雖然可緩解臨床癥狀，但是療效還有待進(jìn)一步提高[12-14]。中醫(yī)認(rèn)為白內(nèi)障屬“白澀癥”范疇，其病機(jī)主要為肝腎陰虛，致使陰血不足、目失所養(yǎng)，導(dǎo)致眼干澀?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，白澀癥的發(fā)生主要與肝、腎、肺三臟有關(guān)，肝開竅于目、肝受血?jiǎng)t可視[15]。故治療肝腎陰虛型干眼癥應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)肝滋陰、益精明目為主。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組主癥、次癥及總分均低于對(duì)照組，rhEGF 衍生物滴眼液中的表皮生長(zhǎng)因子，能夠提高角膜上皮細(xì)胞增殖速度，加快創(chuàng)傷修復(fù)。本研究中采用的杞菊地黃丸中的枸杞子味甘，性平，具有滋腎、潤(rùn)肺、補(bǔ)肝、明目等作用；菊花味甘、苦，性微寒，具有散風(fēng)清熱，平肝明目的功效；熟地黃味甘，性微溫，具有滋陰，補(bǔ)血等作用；酒萸肉味酸、澀，性微溫，具有補(bǔ)腎益精、滋補(bǔ)肝腎等作用；牡丹皮味辛、苦，性寒，具有清熱、活血的作用；山藥味甘，性平，具有健脾、補(bǔ)肺、固腎、益精等作用；茯苓味甘，性平，具有利水滲濕、健脾寧心等作用；澤瀉味甘，性寒，具有利水、泄熱等作用；全方共奏健脾化痰，燥濕之效，有利于改善臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理研究表明，枸杞子中的活性成分具有調(diào)節(jié)免疫功能、護(hù)肝及抗氧化等作用[16-17]；菊花富含的維生素A 具有抑菌、消炎等作用。rhEGF 可刺激淚腺細(xì)胞增殖，并促使角膜上皮細(xì)胞再生、淚腺分泌[18]。劉蘊(yùn)劼等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF 凝膠治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥療效較好。杞菊地黃丸聯(lián)合rhEGF 衍生物滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥效果優(yōu)于獨(dú)立使用，可近一步緩解干眼癥患者的臨床癥狀，提高療效。

FLS 評(píng)分是臨床評(píng)估表皮細(xì)胞完整性的常用指標(biāo)[20]。BUT、SIt 可反映患者淚膜的穩(wěn)定性、淚液分泌情況[21-22]。本研究結(jié)果表明，治療后聯(lián)合組FLS評(píng)分低于對(duì)照組，BUT、SIt 則高于對(duì)照組，提示杞菊地黃丸聯(lián)合rhEGF 衍生物滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥有利于保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的完整性，提高淚膜的穩(wěn)定性，并增加淚液分泌。王科等[23]也研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏蒸聯(lián)合杞菊地黃丸治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥可通過(guò)保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的完整性，提高淚膜的穩(wěn)定性，同時(shí)增加淚液分泌，改善淚液分泌質(zhì)量，近而提高療效。本研究中，聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組，提示杞菊地黃丸聯(lián)合rhEGF 衍生物滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥可提高臨床療效。同時(shí)，治療期間兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，杞菊地黃丸聯(lián)合rhEGF 衍生物滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥可有效緩解臨床癥狀，保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的完整性、提高淚膜的穩(wěn)定性，增加淚液分泌，提高臨床療效，且安全可靠，值得在臨床上推廣應(yīng)用。