鉍劑四聯(lián)10天療法聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅治療幽門螺桿菌感染的療效分析*

王爍，彭蕓，曾小明，高穎，高青，張桂英

（湘雅常德醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 常德415000）

幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）是一種破壞胃結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重慢性傳染性疾病，我國(guó)Hp 感染率高達(dá)50%[1]，屬于高感染率國(guó)家。世界衛(wèi)生組織將其列為胃癌Ⅰ類致癌因子，多項(xiàng)研究報(bào)道Hp 感染已被證明與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜淋巴瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2-4]。根除Hp 可預(yù)防或延緩胃癌前病變的發(fā)展，包括黏膜萎縮和腸上皮化生[5-6]，在某些情況下甚至可降低異質(zhì)性胃癌的發(fā)生率[7-8]?？股厥歉鼿p 的主要方法，近年來(lái)由于Hp 對(duì)抗生素耐藥率的升高，導(dǎo)致根除率呈下降趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外Hp 治療共識(shí)也在不斷更新，方案從最基礎(chǔ)的三聯(lián)變成四聯(lián)，療程也從7 d 變成10 d，最后至14 d[9]，而長(zhǎng)期使用抗生素往往會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及抗生素耐藥性，且目前可供選擇的抗生素種類十分有限，如何提高Hp 的根除率、縮短抗生素的療程、減少抗生素的不良反應(yīng)是目前Hp 治療中面臨的重要問(wèn)題[10]。目前質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素和鉍劑的四聯(lián)療法是用于Hp 感染治療的一線方法[9,11]。近年來(lái)已有不少基礎(chǔ)研究和全國(guó)多中心臨床研究顯示，非抗生素類藥物（中藥[12]、胃黏膜保護(hù)劑、益生菌[13]）通過(guò)影響Hp 黏附和定植，促使其排出體外，顯示出較好的療效和臨床應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)表明益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)、四聯(lián)療法可提高Hp 根除率，開(kāi)辟了Hp 感染治療的新路徑。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)胃黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅在不增加毒性的前提下還兼具根除Hp 的作用。故本研究通過(guò)對(duì)納入研究對(duì)象的既往資料進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)鉍劑四聯(lián)10 d 療法聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅治療Hp 感染的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2021年6月于湘雅常德醫(yī)院就診使用鉍劑四聯(lián)10 d 療法聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅治療Hp 感染的209 例患者作為研究對(duì)象。其中，男性85例，女性124例；年齡18～81 歲，平均48 歲；病程2 個(gè)月～50年。所有患者行胃鏡檢查，其中慢性胃炎122 例（慢性胃炎組），萎縮性胃炎12 例，消化性潰瘍59 例（消化性潰瘍組，包括胃潰瘍23 例、十二指腸潰瘍32 例、復(fù)合型潰瘍4 例），胃腺息肉13 例，食管炎3 例；有胃癌家族史者21 例。對(duì)患者進(jìn)行符合方案性分析（PP）和意向性分析（ITT）。慢性胃炎組中PP 分析111 例，ITT 分析122 例；消化性潰瘍組中PP 分析56 例，ITT 分析59 例?；颊呔邮茔G劑四聯(lián)10 d 療法聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅作為Hp 根除治療方案?；颊呔敿?xì)記錄年齡、性別、癥狀、既往抗生素使用資料（青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用情況）及隨訪情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行碳13 呼氣試驗(yàn)或胃組織病理學(xué)檢查診斷為Hp 感染；②既往未接受過(guò)Hp 根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前1 個(gè)月使用過(guò)抗生素、2 周內(nèi)使用過(guò)任何抑酸類藥物患者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎臟功能疾病者。終止治療標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受；②失訪；③治療期間妊娠。

1.2 方法

1.2.1 Hp 感染的診斷方法 采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)（13C-UBT，廣州華友明康光電有限公司碳13 呼氣檢測(cè)儀）或胃組織活檢進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)值超過(guò)臨界值（DOB 值= 4.0）或胃組織活檢提示Hp（+）者診斷Hp 感染。

1.2.2 治療方案 艾司奧美拉唑鎂腸溶片（英國(guó)阿斯利康制藥有限公司），阿莫西林膠囊（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司），克拉霉素（河南福森藥業(yè)有限公司），膠體酒石酸鉍膠囊（山西維敏制藥有限責(zé)任公司），酪酸梭菌活菌片（山東東海藥業(yè)有限公司），聚普瑞鋅顆粒（四川海思科制藥有限公司）。根據(jù)患者既往抗生素使用史及過(guò)敏史，選擇治療方案。第一階段（強(qiáng)化殺菌階段）：艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg，阿莫西林膠囊1.0 g，克拉霉素0.5 g，膠體酒石酸鉍膠囊220 mg，2次/d，聯(lián)合酪酸梭菌活菌片350 mg，3次/d，療程10 d；第二階段（鞏固維持階段）：艾司奧美拉唑腸溶片20 mg，1 次/d，酪酸梭菌活菌片350 mg，3次/d，聚普瑞鋅顆粒75 mg，2次/d，療程14 d。囑患者在服藥期間避免煙酒、海鮮、辛辣食物攝入。患者均于治療開(kāi)始后第10 天、第24 天及治療結(jié)束至少4 周后隨診，詳細(xì)記錄患者在治療期間藥物服用、不良反應(yīng)發(fā)生及癥狀變化情況。

1.3 Hp根除判斷方法

治療結(jié)束停藥至少4 周后（停藥期間囑患者避免服用抗生素、抑酸類藥物及其他可能影響Hp 檢測(cè)的相關(guān)藥物）進(jìn)行13C-UBT 檢查，結(jié)果陰性判斷為Hp 根除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用Fisher's 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共198 例患者行13C-UBT 試驗(yàn)確診為Hp 感染，11 例患者行病理組織活檢確診為Hp 感染。共194 例患者在治療完畢后復(fù)查13C-UBT，其中189 例結(jié)果為陰性，PP 和ITT 分析的Hp 根除率分別為97.4%（189/194）和90.4%（189/209）。

2.2 不同臨床特征患者的Hp根除率

不同性別、年齡患者的Hp 根除率比較，經(jīng)Fisher's 確切概率法分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。慢性胃炎組患者Hp 的根除率按照PP 和ITT 分析分別為96.4%（107/111）和87.7%（107/122），消化性潰瘍組患者Hp 的根除率按照PP 和ITT 分析分別為100%（56/56）和94.9%（56/59）。兩組PP 和ITT 的Hp 根除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.367 和0.129）。

表1 不同臨床特征患者Hp根除率比較 例（%）

2.3 不良反應(yīng)

9 例患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，但均可耐受，完成治療后可自行緩解；4 例患者未能按療程口服藥物，按退出處理；11 例患者在治療結(jié)束后未復(fù)查13C-UBT，按失訪處理。本研究有9 例（4.4%，9/205）患者在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)（見(jiàn)表2），均癥狀輕微，停藥后可自行緩解。其中男性4 例（占男性患者比例為4.8%，4/83），女性5 例（占女性患者比例為4.1%，5/122），不同性別患者不良反應(yīng)率比較，經(jīng)Fisher's 確切概率法分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.805）。8 例患者（94.1%，8/9）獲得Hp 根除，與未發(fā)生不良反應(yīng)患者（97.8%，181/185）Hp根除率比較，經(jīng)Fisher's 確切概率法分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。僅1 例腹瀉患者失敗，根除率為94.1%（8/9）。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)患者的情況 例

3 討論

Hp 感染是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的傳染病之一，為社會(huì)帶來(lái)了沉重的疾病負(fù)擔(dān)，根除Hp 可以緩解癥狀、治愈相關(guān)疾病并減少并發(fā)癥的發(fā)生。Hp 規(guī)范化治療有兩種基本策略，一是經(jīng)驗(yàn)性治療，二是基于藥敏試驗(yàn)的個(gè)體化治療。隨著抗菌藥物的廣泛使用，抗生素的耐藥率呈逐年上升的趨勢(shì)，全球Hp 抗生素耐藥面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法（質(zhì)子泵抑制劑＋鉍劑＋甲硝唑＋四環(huán)素）的療效在臨床上已經(jīng)得到確認(rèn)，但四環(huán)素不易獲得，且甲硝唑使用后消化道癥狀明顯，故本研究結(jié)合患者既往藥物使用情況及抗生素過(guò)敏史，選擇阿莫西林和克拉霉素進(jìn)行抗Hp 治療。為減少抗生素不良反應(yīng)及縮短抗生使用療程，本研究設(shè)計(jì)含鉍劑四聯(lián)10 d 方案聯(lián)合酪酸梭菌進(jìn)行第一階段強(qiáng)化殺菌治療，后續(xù)追加14 d 方案（質(zhì)子泵抑制劑＋酪酸梭菌＋聚普瑞鋅）進(jìn)行第二階段鞏固維持，評(píng)估根除Hp 感染的效果，按PP 分析和ITT 分析Hp根除成功率分別為97.4%和90.4%。本研究含鉍劑四聯(lián)方案的療程僅10 d，但Hp 根除率較高，這可能與下述因素相關(guān)。①可能與患者既往藥物使用史及過(guò)敏史相關(guān)，本研究在抗生素類藥物選擇之前，仔細(xì)詢問(wèn)患者既往抗生素使用史及藥物過(guò)敏史。Hp 感染根除的關(guān)鍵主要與人群中抗生素耐藥性的流行情況及既往抗生素的使用情況相關(guān)。有藥物過(guò)敏史的患者因在日常生活中較少應(yīng)用抗生素，使得這些患者對(duì)抗生素的治療更敏感。有研究表明，既往抗生素使用可預(yù)測(cè)Hp 的耐藥性，也可作為臨床實(shí)踐的指導(dǎo)[14]。②患者不良反應(yīng)低可能與縮短抗生素療程及使用益生菌相關(guān)。本研究不良反應(yīng)的總發(fā)生率僅為4.4%，均為輕度，治療結(jié)束后可自行緩解；隨訪過(guò)程中僅4 例患者未能按療程口服藥物?；颊卟涣挤磻?yīng)率低、依從性高，可能與服藥前仔細(xì)交代患者注意事項(xiàng)、抗生素的療程縮短及使用益生菌調(diào)節(jié)胃腸道菌群相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行Hp 根除治療時(shí)同樣會(huì)嚴(yán)重影響腸道微生物菌群的穩(wěn)態(tài)，使部分菌屬特別是有益菌屬數(shù)量出現(xiàn)明顯下降[15-16]，而補(bǔ)充益生菌可增加益生菌數(shù)量，并在一定程度上改善胃腸道癥狀[17]。1999年KASHIMURA 等[18]納入66 例有消化不良癥狀的Hp 感染者進(jìn)行為期7 d 的研究，發(fā)現(xiàn)含聚普瑞鋅四聯(lián)療法Hp 根除率相比三聯(lián)療法提高了17%。北京協(xié)和醫(yī)院消化科在中國(guó)11 個(gè)城市開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、平行、開(kāi)放、對(duì)照、前瞻性的多中心研究，發(fā)現(xiàn)含聚普瑞鋅四聯(lián)療法相比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在不增加毒性的前提下能顯著提高Hp 根除率[19]，為Hp根除治療提供了新的思路。

本研究結(jié)果提示Hp 的根除率與性別、年齡無(wú)關(guān)；雖然慢性胃炎組與消化性潰瘍組Hp 的根除率比較無(wú)差異，但消化性潰瘍組Hp 根除率更高。非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎推薦根除Hp，而消化性潰瘍、胃MALT 淋巴瘤則強(qiáng)烈推薦根除Hp，且根除后的獲益更高。

綜上所述，使用含鉍劑四聯(lián)10 d 療法作為Hp感染者的初治方案，在抗生素的選擇方面可基于患者既往抗生素使用史及藥物過(guò)敏史，聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅進(jìn)行鞏固維持，達(dá)到令人滿意的Hp 感染根除率，且安全可行，在縮短抗生素療程的同時(shí)增加患者的依從性、減少細(xì)菌耐藥性。