冠狀動脈旁路移植術(shù)后橋血管病變的發(fā)生機(jī)制及其影響因素

周衍再 朱云鵬 趙 強(qiáng)

冠心病是威脅人類生命安全的嚴(yán)重疾病之一。在我國，冠心病的發(fā)病率呈上升趨勢。冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是治療冠狀動脈左主干及復(fù)雜多支病變的安全、有效的外科手段。常見的橋血管移植物包括大隱靜脈、胸廓內(nèi)動脈(internal thoracic artery，ITA)、橈動脈(radial artery，RA)、胃網(wǎng)膜右動脈(right gastroepiploic artery，RGEA)等。不同橋血管在術(shù)后的通暢率不同，橋血管及靶血管的特性、患者全身危險(xiǎn)因素和手術(shù)技術(shù)都會影響橋血管的術(shù)后通暢率。為了更好地理解橋血管病變這一現(xiàn)象，以下對各類橋血管的術(shù)后通暢率、橋血管病變的病理生理學(xué)機(jī)制和影響橋血管通暢率的因素進(jìn)行綜述。

1 各類橋血管通暢率

1.1 大隱靜脈 大隱靜脈橋(saphenous vein grafts，SVG)的術(shù)后1年(早期)通暢率為81%～98%，術(shù)后5年(中期)通暢率為75%～86%，術(shù)后10年及以上(遠(yuǎn)期)通暢率僅為55%～60%[1-2]。

1.2 ITA ITA橋術(shù)后1年通暢率為93%～96%，術(shù)后5年通暢率為88%～94%，術(shù)后10年通暢率為85%～90%[1]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，左胸廓內(nèi)動脈(LITA)橋和右胸廓內(nèi)動脈(RITA)橋術(shù)后5、10、15年的通暢率分別為98%和96%、95%和81%、88%和65%。

1.3 RA RA橋術(shù)后1年通暢率為89%～92%，術(shù)后5年通暢率為90%～98%[1]，術(shù)后10年通暢率為89%～91%[4]。

1.4 RGEA RGEA橋術(shù)后1年通暢率為92%～97%，術(shù)后5年通暢率為80%～90%，術(shù)后10年通暢率為62%[5-6]。

綜上所述，不同類型橋血管的術(shù)后通暢率不同，各動脈橋的術(shù)后通暢率高于SVG，并且隨著時間的延長，兩者間的差距逐漸增大。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

橋血管病變是指橋血管管腔重度狹窄或閉塞，造成靶血管所支配的心肌無血流灌注的現(xiàn)象，通常將其分為早期、中期和晚期3個階段。在各個階段，多種不同的病理生理過程共同參與病變的形成，導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生。

2.1 急性血栓形成 橋血管早期(術(shù)后1個月內(nèi))病變主要與急性血栓形成有關(guān)，常發(fā)生于橋血管吻合口處。血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)、NO等舒血管因子，也能產(chǎn)生內(nèi)皮素等縮血管因子。生理狀態(tài)下，兩者保持動態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)血管張力。動脈橋?qū)O的生物利用度更高，這可能是動脈橋的術(shù)后通暢率高于靜脈橋的原因。各類外科操作可造成血管內(nèi)膜損傷，使局部血管微環(huán)境有促栓傾向，導(dǎo)致急性血栓形成。機(jī)械力刺激使得細(xì)胞外基質(zhì)暴露，組織因子釋放，PGI2及NO生物利用度降低，造成血小板活化、纖維蛋白沉積?；罨难“灞磉_(dá)P選擇素等膜上促栓分子，同時旁分泌血小板源性生長因子(PDGF)、血管性血友病因子、CD40L等，趨化白細(xì)胞遷移、浸潤，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。缺血、高血糖等應(yīng)激也能激活內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)血栓素A2、纖溶酶原激活物抑制劑-1等促栓分子。內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張機(jī)制受損，增強(qiáng)了活化的內(nèi)皮細(xì)胞與血小板、白細(xì)胞之間的相互作用，啟動炎癥和血栓形成的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致橋血管病變發(fā)生。

2.2 新生內(nèi)膜增生 橋血管中期(術(shù)后1個月～術(shù)后1年)病變主要與新生內(nèi)膜增生有關(guān)。生理狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)處于靜止?fàn)顟B(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO等舒血管因子抑制其向增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變。內(nèi)皮細(xì)胞受損后釋放的IL-6、IL-8等趨化血小板和巨噬細(xì)胞遷移并分泌PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)VSMC增殖并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，逐漸取代內(nèi)皮細(xì)胞而成為內(nèi)膜的主要組成成分。同時，血管內(nèi)NO、PGI2和腺苷水平降低，進(jìn)一步促進(jìn)VSMC增殖。研究[7]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞還能通過微RNA影響內(nèi)膜增生。

2.3 粥樣硬化病變進(jìn)展 橋血管晚期(術(shù)后1年及以上)病變主要與其粥樣硬化病變進(jìn)展有關(guān)。與原始冠狀動脈不同，SVG的粥樣硬化病變彌漫更明顯，呈同心圓分布，斑塊纖維帽發(fā)育不良或缺如且鈣化程度較低。與原始冠狀動脈斑塊相比，SVG斑塊中泡沫細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的密度更高，這些細(xì)胞部分來源于增生的內(nèi)膜。此外，SVG缺乏自我重塑的能力，長期的粥樣硬化病變常合并管壁瘤樣擴(kuò)張，增加了血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 炎癥反應(yīng) 在橋血管病變的各個階段，炎癥反應(yīng)貫穿始終：促炎因子通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)相互作用，增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)。暴露于血管腔內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)吸引、趨化炎癥細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞浸潤管壁，活化并分泌IL-1、IL-6、TNF-α，促進(jìn)內(nèi)膜增生、單核細(xì)胞浸潤，浸潤的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞并攝取脂質(zhì)，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，參與粥樣硬化斑塊的形成。由于促炎環(huán)境的存在，橋血管中斑塊形成速度較原始冠狀動脈明顯加快。巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，裂解細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞間連接，誘導(dǎo)VSMC遷移、浸潤和增殖，VSMC反過來又促使巨噬細(xì)胞向增生的內(nèi)膜遷移，加劇炎癥反應(yīng)和粥樣硬化病變進(jìn)展。

2.5 氧化應(yīng)激 血管氧化還原狀態(tài)對于血管疾病的影響已得到充分的證實(shí)。有研究結(jié)果表明，橋血管病變的過程中可產(chǎn)生活性氧物質(zhì)。這些活性氧物質(zhì)除了直接作用于血管壁，還能通過氧化還原反應(yīng)敏感的促炎途徑，加重血管壁的炎癥反應(yīng)。與ITA橋相比，SVG相對缺乏內(nèi)源性的抗氧化保護(hù)機(jī)制，這可能是SVG術(shù)后通暢率低于ITA橋的原因之一。

2.6 橋血管收縮與痙攣 動脈和靜脈都會在縮血管因子的作用下發(fā)生收縮，這些縮血管因子可來源于體循環(huán)，也可來自內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC，甚至是浸潤的炎癥細(xì)胞。不同類型橋血管對縮血管因子的反應(yīng)不同，如RA橋管壁含有大量平滑肌細(xì)胞，富含腎上腺素能受體，故更易發(fā)生痙攣。

2.7 其他機(jī)制 靜脈的管壁缺乏彈性層，有利于白細(xì)胞浸潤和脂蛋白沉積，并加快粥樣硬化病變進(jìn)展。

3 橋血管病變的危險(xiǎn)因素

3.1 全身危險(xiǎn)因素 糖尿病的血管病變與血小板持續(xù)活化、內(nèi)皮功能不良、內(nèi)膜增生有關(guān)。另有研究[1,8]結(jié)果表明，高血糖對橋血管術(shù)后通暢率有不利影響。另有研究[8]結(jié)果顯示，糖尿病是術(shù)后1年橋血管閉塞的預(yù)測因子(RR=1.45，95%CI為1.03～2.05，P=0.03)。有研究[9]結(jié)果表明，高脂血癥是橋血管病變發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，血清TC水平>240 mg/dL會顯著增高SVG閉塞發(fā)生率;此外，TG水平升高亦與橋血管遠(yuǎn)期病變發(fā)生有關(guān)。盡管高血壓參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生過程，但并未發(fā)現(xiàn)其與橋血管病變發(fā)生有關(guān)。大多數(shù)研究中的受試者以男性居多，因而探討性別對橋血管病變的影響具有一定難度。盡管如此，考慮到男女性的血管尺寸及激素環(huán)境存在差異，可以推測男女性患者橋血管的術(shù)后通暢率可能不同。已有研究[8]結(jié)果顯示，男性和女性患者術(shù)后1年SVG通暢率分別為12.0%和23.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。盡管有證據(jù)表明吸煙對SVG有不利影響[10]，但尚無研究證實(shí)其與橋血管術(shù)后通暢率有關(guān)。

綜上，經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素如高脂血癥、糖尿病，對橋血管病變的發(fā)生有一定影響，但尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 橋血管預(yù)處理 術(shù)中常用0.9%氯化鈉溶液、血液、肝素或緩沖液儲存橋血管。0.9%氯化鈉溶液會使血管內(nèi)皮舒張功能減弱，對術(shù)后臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。Harskamp等[11]的PREVENT Ⅳ研究結(jié)果顯示，使用緩沖液而非0.9%氯化鈉溶液(OR=0.63，95%CI為0.49～0.79，P<0.001)或血液(OR=0.63，95%CI為0.48～0.81，P<0.001)作為儲存介質(zhì)，術(shù)后1年患者的橋血管病變發(fā)生率顯著降低。

綜上，橋血管制備和儲存的方案可能會影響橋血管的遠(yuǎn)期預(yù)后，動脈橋抗痙攣方案與橋血管遠(yuǎn)期通暢率之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究闡明。

3.3 術(shù)中操作 內(nèi)鏡下靜脈橋獲取技術(shù)會造成SVG通暢率降低。Hess等[14]的研究結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下獲取的SVG在術(shù)后12～18個月發(fā)生狹窄或閉塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于開放式獲取的SVG(OR=1.41，95%CI為1.16～1.71，P<0.001)。Zenati等[15]的ROOBY研究預(yù)設(shè)亞組分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下獲取的SVG術(shù)后1年通暢率顯著低于開放式獲取的SVG(74.5%比85.2%，P<0.001)。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下獲取的SVG狹窄發(fā)生率(RR=1.19，95%CI為1.05～1.34，P=0.005)和閉塞發(fā)生率(RR=1.39，95%CI為1.11～1.75，P=0.004)均顯著高于開放式獲取的SVG[16]。Krishnamoorthy等[17]的VICO研究結(jié)果顯示，開放式技術(shù)獲取的SVG內(nèi)皮完整性高于內(nèi)鏡下獲取的SVG，可能是傳統(tǒng)開放式技術(shù)獲取的SVG能在術(shù)后維持更好通暢性的原因，盡管這一優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為臨床獲益。Zenati等[18]的研究結(jié)果顯示，兩種靜脈橋獲取方式的術(shù)后主要心血管不良事件(major adverse cardiac event, MACE)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該研究未對橋血管進(jìn)行影像學(xué)評估。

外科醫(yī)師常利用靜水壓擴(kuò)張的方式檢查橋血管的完整性，這一過程將不可避免地?fù)p傷血管，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和血栓形成。目前，尚無研究闡明靜水壓對橋血管通暢率有影響。

Souza等[19]在1996年采用“不接觸(no-touch)”技術(shù)，在制備橋血管時，將周圍結(jié)締組織連同血管一起取下，避免直接接觸血管。隨機(jī)對照研究(RCT)[20-21]證實(shí)，相比于傳統(tǒng)的“骨骼化”方式，no-touch技術(shù)能減少血管內(nèi)皮損傷和抑制血管平滑肌活化，降低血栓形成及內(nèi)膜增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高橋血管的遠(yuǎn)期通暢率。Deb等[22]研究的1年隨訪結(jié)果顯示，no-touch技術(shù)并未提高術(shù)后1年的靜脈橋通暢率，故仍需進(jìn)一步長期隨訪。

體外循環(huán)對靜脈橋通暢率的影響尚存爭議。Shroyer等[23]的研究(ROOBY研究的術(shù)后1年)結(jié)果顯示，非體外循環(huán)組術(shù)后1年的橋血管通暢率顯著低于體外循環(huán)組(82.6%比87.8%，P<0.01)。其他研究[24-26]結(jié)果則顯示，非體外循環(huán)組與體外循環(huán)組間橋血管術(shù)后通暢率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)meta分析納入了51項(xiàng)RCT共計(jì)7 011例患者的冠狀動脈血管造影結(jié)果，發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)組移植的橋血管閉塞發(fā)生率顯著高于體外循環(huán)組(OR=1.51，95%CI為1.21～1.88，P=0.002)[27]。Shroyer等[28]的研究(ROOBY研究的術(shù)后5年)結(jié)果顯示，非體外循環(huán)組術(shù)后5年的死亡率(RR=1.28，95%CI為1.03～1.58，P=0.02)、MACE復(fù)合終點(diǎn)(全因死亡、再次血運(yùn)重建、非致死心肌梗死的復(fù)合)的發(fā)生率(RR=1.14，95%CI為1.00～1.30，P=0.046)均顯著高于體外循環(huán)組；由于該研究術(shù)后5年的隨訪期間未對橋血管進(jìn)行影像學(xué)評估，體外循環(huán)與否對橋血管術(shù)后通暢率及臨床結(jié)局的影響尚不明確。

單根橋是最常見的血管旁路移植方式，即一個近端吻合口對應(yīng)一個遠(yuǎn)端吻合口。除此之外，還有續(xù)貫旁路移植、“Y”型旁路移植、“T”型旁路移植等方式。續(xù)貫旁路移植將橋血管與靶血管側(cè)側(cè)吻合，在擴(kuò)大血運(yùn)灌注面積的同時，能夠降低冠狀動脈阻力，加快血流速度[29-30]；“Y”型和“T”型旁路移植能夠利用有限的橋血管完成多支冠狀動脈的血運(yùn)重建。將SVG與原位LITA橋行“Y”型吻合是一種復(fù)合旁路移植方式，LITA橋分泌的NO等細(xì)胞因子能夠延緩靜脈橋病變的進(jìn)展；LITA橋的血流壓力遠(yuǎn)低于升主動脈，能減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Kim等[31]的研究比較了“Y”型吻合至原位LITA橋的SVG和RITA橋術(shù)后5年的閉塞發(fā)生率，結(jié)果顯示，術(shù)后5年“Y”型旁路移植的SVG通暢性并不劣于RITA橋(5年閉塞率4.3%比2.4%，非劣效P<0.001)，兩組間術(shù)后5、8年的總體生存率和MACE發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！癥”型和“T”型旁路移植手術(shù)對術(shù)者的操作技術(shù)要求更高，且遠(yuǎn)端分支血流分配不均會引起冠狀動脈支配區(qū)域間出現(xiàn)“盜血”現(xiàn)象[32]。早期研究[29-30]結(jié)果顯示，復(fù)合旁路移植方式的效果不劣于甚至優(yōu)于單根橋血管旁路移植；但近年來的研究[33]結(jié)果顯示，復(fù)合橋血管發(fā)生病變的可能性更大，患者術(shù)后死亡、心肌梗死或需再次行血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)更高，在糖尿病患者中尤其如此。

SVG直徑往往大于靶血管，兩者管徑不匹配會造成血流瘀滯，發(fā)生湍流，導(dǎo)致血栓形成。另一方面，相較于動脈，靜脈血管壁缺少肌性結(jié)構(gòu)，來自主動脈的高壓血流使SVG進(jìn)一步擴(kuò)張，加劇血栓形成、內(nèi)膜增生。利用血管外支架裝置限制SVG擴(kuò)張，有助于減少血管內(nèi)皮損傷和內(nèi)膜增生[34-35]；已有研究證實(shí)其臨床獲益，但需要更多大型RCT支持。

綜上，術(shù)中操作對橋血管的預(yù)后具有重要影響，內(nèi)鏡下獲取靜脈橋、非體外循環(huán)與橋血管術(shù)后低通暢率有關(guān)；續(xù)貫旁路移植和復(fù)合旁路移植能有效利用橋血管資源，但可能會增加臨床不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；使用血管外支架限制橋血管管徑或許能提高橋血管術(shù)后通暢率，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 靶血管因素 如果靶血管狹窄程度不嚴(yán)重，則橋血管與靶血管之間會存在競爭血流。由于靜脈血管阻力低，遠(yuǎn)端吻合口的血流壓力約等于主動脈壓力，發(fā)生競爭血流的風(fēng)險(xiǎn)較低，且靜脈對血流的調(diào)節(jié)能力弱，血流動力學(xué)變化較動脈橋更少。因此，競爭血流可主要影響動脈橋的通暢性。RA橋和RGEA橋具有較強(qiáng)的收縮性，均較ITA橋更易受到競爭血流的影響。研究[36]結(jié)果顯示，80%的RA橋閉塞或“線樣征”發(fā)生于靶血管狹窄程度≤90%的患者。研究[5]結(jié)果顯示，若靶血管狹窄程度>90%，術(shù)后30 d和術(shù)后5、8年的RGEA橋通暢率可達(dá)98%、95%、90%；另有研究[37]結(jié)果顯示，若靶血管狹窄程度<90%，術(shù)后10年的RGEA橋通暢率僅為67%。ITA橋作為動脈橋血管也會受到競爭血流的影響，即便術(shù)后通暢率無明顯降低，橋血管管徑亦會因長期競爭血流的影響而逐漸縮小[38]。

靶血管的直徑亦是影響橋血管遠(yuǎn)期通暢率的因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，靶血管直徑≤2.0 mm，術(shù)后10年SVG通暢率僅為55%；靶血管直徑>2.0 mm，術(shù)后10年SVG通暢率可達(dá)88%(P<0.001)。由此可見，直徑≥2.0 mm的靶血管能顯著提高橋血管的術(shù)后通暢率[19]。

靶血管病變彌漫、鈣化嚴(yán)重者，術(shù)后橋血管的通暢率更低。彌漫性的冠狀動脈粥樣硬化不僅對冠狀動脈舒縮功能的調(diào)節(jié)產(chǎn)生不利影響，還降低了周圍的冠狀動脈行旁路移植的可能性。

冠狀動脈支架不僅會造成遠(yuǎn)端血管微血栓形成，還會誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，造成下游血管的內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)膜增生。有研究[39]結(jié)果表明，相較于未行冠狀動脈支架植入術(shù)的患者，既往曾行冠狀動脈支架植入術(shù)的患者發(fā)生橋血管病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

綜上，靶血管的性質(zhì)會影響橋血管的通暢性，競爭血流對動脈橋通暢性的影響更大，靶血管的管徑、鈣化程度、支架植入均會影響橋血管的術(shù)后通暢率。

4 總 結(jié)

對于冠狀動脈多支病變的患者，尤其是合并糖尿病的患者，CABG是重要的治療手段，但橋血管病變會造成術(shù)后心肌缺血，影響患者臨床獲益。橋血管病變是一個復(fù)雜且長期的過程，可分為早期、中期、晚期3個階段，涉及急性血栓形成、內(nèi)膜增生、粥樣硬化進(jìn)展、炎癥反應(yīng)等重要病理生理學(xué)機(jī)制，橋血管本身、靶血管特性、手術(shù)技術(shù)、全身性危險(xiǎn)因素也會影響病變的進(jìn)展。對于外科醫(yī)師，理解各類橋血管的優(yōu)缺點(diǎn)，制訂合適的CABG方案對于延長橋血管壽命，改善患者術(shù)后獲益意義重大。盡管如此，對于橋血管病變的發(fā)生機(jī)制、影響因素，以及橋血管病變與臨床預(yù)后之間關(guān)系的認(rèn)識目前還存在不足，有待今后進(jìn)一步研究。