沉默性心房顫動(dòng)診療進(jìn)展

陶 然 葉 茂 陳慶興 龐 陽(yáng) 徐 曄 杜建青 朱文青 胡 偉 張英梅

心源性卒中可導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[1]，心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)是心源性卒中最常見(jiàn)的原因[2]。抗凝治療是預(yù)防房顫所致心源性卒中的主要方法。房顫通常分為持續(xù)性房顫與陣發(fā)性房顫。已有研究[3-4]結(jié)果表明，無(wú)論陣發(fā)性或是持續(xù)性房顫，予CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)的抗凝治療均可帶來(lái)相似的獲益。

房顫的確診通常基于患者出現(xiàn)心悸等臨床癥狀，再通過(guò)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心律失常；隨著起搏器等心電監(jiān)測(cè)儀器應(yīng)用的增加，沉默性房顫(silent atrial fibrillation)逐步被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。沉默性房顫也稱(chēng)亞臨床房顫(subclinical atrial fibrillation)或無(wú)癥狀房顫(asymptomatic atrial fibrillation)；其中通過(guò)起搏器記錄發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫應(yīng)被稱(chēng)為心房高頻事件(atrial high rate episodes)。沉默性房顫通常無(wú)癥狀，僅在回顧患者心電記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)存在一段快速的房性心律失常記錄。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，有20%～40%腦卒中是無(wú)法確定栓塞來(lái)源的隱源性腦卒中[5]；在這些隱源性腦卒中患者中，有10%～30%可能是由沉默性房顫導(dǎo)致的[6]，由此引出了此類(lèi)房顫是否需要抗凝及其抗凝策略的問(wèn)題。此外，已有研究[7]結(jié)果證實(shí)，沉默性房顫的發(fā)生及后期進(jìn)展與癥狀性房顫密切相關(guān)，而癥狀性房顫與血栓栓塞的關(guān)系已明確。Wita等[8]的研究結(jié)果表明，部分肺靜脈隔離術(shù)后患者的房顫可表現(xiàn)為沉默性房顫的發(fā)作。因此，沉默性房顫的相關(guān)進(jìn)展具有重要意義，本文通過(guò)回顧近年來(lái)文獻(xiàn)，對(duì)沉默性房顫及卒中預(yù)防策略進(jìn)行探討。

1 沉默性房顫的診斷

1.1 植入性醫(yī)療器械發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫 當(dāng)前指南認(rèn)為，對(duì)于不明原因的腦卒中患者應(yīng)當(dāng)考慮予以植入心電監(jiān)測(cè)儀器，以便發(fā)現(xiàn)沉默性房顫；且對(duì)于植入性心電監(jiān)測(cè)儀器發(fā)現(xiàn)的心房高頻事件應(yīng)當(dāng)予以充分分析，以確定是否存在沉默性房顫發(fā)作的可能[5]。Maervoet等[9]的研究結(jié)果顯示，選擇植入性心電監(jiān)測(cè)儀器追蹤沉默性房顫的效價(jià)比值得肯定。根據(jù)起搏器的程序設(shè)定，起搏器所記錄的心房高頻事件與心電圖證實(shí)的房顫密切相關(guān)[10]。具有心房電極的起搏器或植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)對(duì)房顫的診斷準(zhǔn)確率非常高，可以探測(cè)到95%的房顫事件發(fā)作[11]，植入性心電監(jiān)測(cè)儀器的診斷特異度也可以達(dá)到85%[12]。通過(guò)植入醫(yī)療器械來(lái)量化房顫負(fù)荷具有重要的臨床意義；研究[13]結(jié)果顯示，及時(shí)向醫(yī)師提供有關(guān)房顫負(fù)荷的信息可完善針對(duì)患者的抗血栓預(yù)防處理。但對(duì)于起搏器所記錄的心房高頻事件不能簡(jiǎn)單等同于房顫發(fā)作，必須進(jìn)行人工回顧分析，因?yàn)槠鸩鞒绦蚩赡軐?duì)房顫的發(fā)生誤判，例如遠(yuǎn)場(chǎng)信號(hào)和噪聲信號(hào)，以及其他房性快速型心律失常，如房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)等[14]。

1.2 可穿戴設(shè)備發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫 除了植入性心電監(jiān)測(cè)儀器外，采用可穿戴式心電監(jiān)測(cè)設(shè)備也被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)沉默性房顫的方法之一。2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的一份科學(xué)聲明認(rèn)為，可以使用可穿戴設(shè)備發(fā)現(xiàn)沉默性房顫[6]。《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》刊出的一篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，可穿戴式心電監(jiān)測(cè)設(shè)備可以明顯提高房顫的診斷率和治療率，且越早穿戴，房顫的診斷率越高[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，臨床上廣泛使用的動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)診斷房顫的陽(yáng)性率明顯低于持續(xù)的植入性心電監(jiān)測(cè)儀器，考慮此差異主要與監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)和監(jiān)測(cè)頻次相關(guān)，而延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間和進(jìn)行持續(xù)性監(jiān)測(cè)可以提高房顫發(fā)現(xiàn)率。Reverberi 等[17]應(yīng)用一種佩戴于胸前的便攜式心電記錄儀進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本的研究，該設(shè)備可以自動(dòng)計(jì)算R-R間期并通過(guò)藍(lán)牙設(shè)備反饋結(jié)果并記錄于智能手機(jī)終端，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄儀相比，該便攜式心電記錄儀捕捉沉默性房顫的靈敏度和特異度很高。

近年來(lái)，以智能手表結(jié)合手機(jī)應(yīng)用軟件(App)為代表的新型可穿戴設(shè)備的心率監(jiān)測(cè)功能受到廣泛關(guān)注，其可通過(guò)智能手表光學(xué)信號(hào)記錄并計(jì)算脈搏是否規(guī)律來(lái)判斷是否有房顫發(fā)作。一項(xiàng)大型研究應(yīng)用智能手表對(duì)超過(guò)40萬(wàn)名既往無(wú)房顫病史的志愿者進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，其中0.52%被監(jiān)測(cè)到了不規(guī)律的脈搏信號(hào)；隨后對(duì)這些人員連續(xù)使用電極片進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)至少1周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34%被證實(shí)存在房顫，且智能設(shè)備的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)84%[18]。Mccallum等[19]認(rèn)為,智能設(shè)備可能對(duì)提高沉默性房顫的發(fā)現(xiàn)率產(chǎn)生重要貢獻(xiàn)。但不同的智能設(shè)備之間的準(zhǔn)確性存在一定的差異[20]。臨床可進(jìn)行綜合考慮，以優(yōu)選方案來(lái)篩查沉默性房顫。

2 沉默性房顫的流行病學(xué)及其與卒中的關(guān)系

2.1 沉默性房顫的流行病學(xué) 目前，大部分沉默性房顫的數(shù)據(jù)來(lái)源于植入性醫(yī)療器械的統(tǒng)計(jì)，但其發(fā)現(xiàn)沉默性房顫的比例與可穿戴設(shè)備發(fā)現(xiàn)的比例間差異較大，原因可能是植入性醫(yī)療器械使用者中，器質(zhì)性心臟病患者的比例高于可穿戴設(shè)備的佩戴者，而器質(zhì)性心臟病是房顫的高危因素。由于定義沉默性房顫發(fā)作的持續(xù)時(shí)間及下限心率等不一，故不同的研究結(jié)果顯示的沉默性房顫發(fā)生率有較大的異質(zhì)性。表1總結(jié)了幾個(gè)較大型研究報(bào)道的沉默性房顫的發(fā)生率。

表1 幾項(xiàng)大型研究報(bào)道的沉默性房顫發(fā)生率

2.2 沉默性房顫與卒中的關(guān)系 癥狀性房顫會(huì)使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍，沉默性房顫的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則增加2.0～2.5倍，且有研究[25]提示臨床常用的CHA2DS2-VASc評(píng)分似乎不能用來(lái)預(yù)測(cè)沉默性房顫的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Mahajan等[7]對(duì)經(jīng)植入性心電監(jiān)測(cè)儀器確診的沉默性房顫患者進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，共納入了11項(xiàng)既往研究成果，包含15 353例患者，結(jié)果顯示有35%的患者發(fā)生沉默性房顫，2項(xiàng)研究報(bào)道了沉默性房顫有進(jìn)展為癥狀性房顫的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為5.66倍；沉默性房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)沉默性房顫患者高2.41倍，卒中發(fā)生為1.89/100人年。一項(xiàng)針對(duì)10 016例植入心電監(jiān)測(cè)儀器患者的研究[26]結(jié)果顯示，有43%的患者存在1 d內(nèi)持續(xù)5 min以上的房顫(中位發(fā)現(xiàn)時(shí)間為2個(gè)月)，18%的患者持續(xù)1 h以上，13%的患者持續(xù)6 h以上，10%的患者持續(xù)至少12 h，6%的患者在1 d內(nèi)持續(xù)23 h以上。在植入心電監(jiān)測(cè)儀器后隨訪期間發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者中，有46%的患者心電記錄可發(fā)現(xiàn)有5 min以上的房顫記錄。經(jīng)過(guò)調(diào)整基線的CHA2DS2-VASc評(píng)分及口服抗凝藥物變量后，研究者發(fā)現(xiàn)每日房顫時(shí)間的連續(xù)變量值與卒中事件具有顯著相關(guān)性[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.03/h，95%CI為1.00～1.05，P=0.040]，且記錄的房顫時(shí)間越長(zhǎng)，卒中和TIA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。

基于心房高頻事件與房顫密切相關(guān)，2012年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的ASSERT研究(the asymptomatic atrial fibrillation and stroke evaluation in pacemaker patients and the atrial fibrillation reduction atrial pacing trial)[23]發(fā)現(xiàn)，既往無(wú)房顫病史者植入起搏器或ICD后3個(gè)月內(nèi)被記錄到心房高頻事件的比例可達(dá)10.1%，在隨訪中發(fā)現(xiàn)4.2%的患者發(fā)生缺血性卒中或全身性栓塞事件，而未被記錄到心房高頻事件的患者只有1.7%發(fā)生缺血性卒中或全身性栓塞事件。Diederichsen等[27]研究了590例先前無(wú)房顫發(fā)作但屬于卒中高危人群的患者，對(duì)其植入心電監(jiān)測(cè)儀器，發(fā)現(xiàn)有35%的患者可有持續(xù)6 min以上的房顫發(fā)生，其中16%患者的房顫可持續(xù)24 h以上。但上述研究均承認(rèn)可能存在選擇偏倚，如受試者中均有較多的心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)患者，而心衰是房顫的危險(xiǎn)因素之一。

2.3 沉默性房顫在隱源性卒中患者中的發(fā)生情況 研究結(jié)果表明，已發(fā)生不明原因栓塞的患者，在隨訪過(guò)程中可追蹤到相當(dāng)比例的沉默性房顫的發(fā)生。Gladstone等[16]對(duì)572例6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)不明原因缺血性卒中或TIA事件的患者植入心電監(jiān)測(cè)儀器，結(jié)果顯示有16.1%的患者在3個(gè)月內(nèi)被監(jiān)測(cè)到發(fā)作時(shí)長(zhǎng)>30 s的房顫事件發(fā)生，而對(duì)照組患者(僅增加1次Holter檢查)中僅有3.2%被發(fā)現(xiàn)發(fā)生沉默性房顫事件。與之類(lèi)似，卒中與無(wú)癥狀房顫(cryptogenic stroke and underlying AF，CRYSTAL-AF)試驗(yàn)也納入了441例不明原因卒中患者，對(duì)試驗(yàn)組植入心電監(jiān)測(cè)儀器6個(gè)月,有8.9%的患者被發(fā)現(xiàn)有發(fā)作時(shí)長(zhǎng)>30 s的房顫事件發(fā)生，而對(duì)照組僅有2.0%的患者被記錄到沉默性房顫事件[28]。

3 沉默性房顫的抗凝治療

3.1 CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)下的抗凝 目前并沒(méi)有針對(duì)沉默性房顫抗凝的明確推薦建議，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)存在沉默性房顫伴腦梗死或TIA的患者，或無(wú)腦梗死(或TIA)但CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分(男性) 或3分(女性)的患者應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)抗凝治療[29]。但目前對(duì)于直接應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)沉默性房顫抗凝的治療尚有爭(zhēng)議[6]，主要由于CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)沉默性房顫治療的證據(jù)較少，且CHA2DS2-VASc評(píng)分中多項(xiàng)栓塞評(píng)分指標(biāo)和出血風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)重合，而沉默性房顫的整體卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于癥狀性房顫，故可能造成CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)下的抗凝治療有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 沉默性房顫發(fā)作時(shí)長(zhǎng)指導(dǎo)下的抗凝治療 由于沉默性房顫的發(fā)作時(shí)長(zhǎng)與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，有研究[6,30]認(rèn)為應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的沉默性房顫的發(fā)作時(shí)長(zhǎng)負(fù)荷來(lái)決定是否啟動(dòng)抗凝方案，但啟動(dòng)的具體指征尚無(wú)定論。

Perino等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性臨床研究，該研究納入了10 212例植入心電監(jiān)測(cè)儀器的沉默性房顫患者，并將這些患者根據(jù)每日房顫發(fā)作時(shí)長(zhǎng)分為>6 min、>1 h、>6 h和>24 h組；結(jié)果顯示，對(duì)于未服用抗凝藥物的患者，房顫發(fā)作時(shí)間越長(zhǎng)，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。在接受抗凝治療的患者中90%以上服用華法林治療，在各抗凝治療組中均觀察到卒中發(fā)生率的下降，但多因素分析結(jié)果顯示，僅在房顫發(fā)作時(shí)長(zhǎng)>24 h的亞組中行抗凝治療可明確預(yù)防卒中的發(fā)生(干預(yù)組和對(duì)照組分別為1.8%和5.2%,P=0.02)。

3.3 對(duì)隱源性卒中患者直接行抗凝治療的探索 由于沉默性房顫的診斷相對(duì)困難，有學(xué)者提出了對(duì)懷疑沉默性房顫所致的腦卒中患者直接進(jìn)行抗凝治療的方案，但目前證據(jù)并不支持上述觀點(diǎn)。2018年和2019年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別發(fā)表了兩項(xiàng)對(duì)隱源性缺血性卒中患者使用新型口服抗凝藥物與阿司匹林預(yù)防卒中發(fā)生的效果進(jìn)行對(duì)比的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，這兩項(xiàng)研究的試驗(yàn)組患者分別口服利伐沙班15 mg和達(dá)比加群150 mg或110 mg，對(duì)照組口服阿司匹林100 mg，結(jié)果均顯示，口服這兩類(lèi)新型抗凝藥物相較于阿司匹林預(yù)防卒中發(fā)生的效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未顯示出優(yōu)勢(shì)，且利伐沙班出血風(fēng)險(xiǎn)較阿司匹林更高[32-33]。

4 總 結(jié)

綜上所述，沉默性房顫可被植入性心電監(jiān)測(cè)儀器和可穿戴心電監(jiān)測(cè)設(shè)備發(fā)現(xiàn)，其中新型智能設(shè)備可能是一種非常具有應(yīng)用前景且便捷的篩查沉默性房顫的工具。沉默性房顫的發(fā)生率與患者的基礎(chǔ)疾病情況密切相關(guān)。沉默性房顫可以增加缺血性卒中和全身性栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)作時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。沉默性房顫患者啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)及用藥方案目前并無(wú)定論，僅以CHA2DS2-VASc評(píng)分為依據(jù)啟動(dòng)抗凝治療可能不夠全面，應(yīng)當(dāng)結(jié)合沉默性房顫發(fā)作時(shí)長(zhǎng)等要素確定患者的個(gè)體化治療方案。