高尿酸血癥與不同性別膜性腎病腎臟預(yù)后的相關(guān)性分析

魯珍珍 鄧躍毅 李雪玲 劉旺意

膜性腎病是老年人腎病綜合征最常見(jiàn)的類型，近年來(lái)發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)[1]，成為目前中國(guó)增長(zhǎng)速度最快的原發(fā)性腎小球疾病[2]。該病預(yù)后相對(duì)良好，但仍有30%～40%的患者在5～15年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。研究[3-5]結(jié)果顯示，患者行腎臟活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)時(shí)的年齡、補(bǔ)體C3和尿酸水平等是膜性腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，學(xué)界就不同性別患者CKD進(jìn)展存在差異的研究結(jié)論尚存爭(zhēng)議。研究[6]結(jié)果顯示，男性患者IgA腎病病情的進(jìn)展較女性患者迅速；另有研究[7]結(jié)果表明，不同性別患者膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化和IgA腎病的預(yù)后存在顯著差異，提示膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化女性患者較男性患者有更好的疾病結(jié)局。目前尚缺乏尿酸水平與不同性別膜性腎病患者腎臟預(yù)后的相關(guān)性研究。本研究通過(guò)回顧性分析膜性腎病患者的臨床資料，旨在探討高尿酸血癥對(duì)不同性別膜性腎病患者腎臟預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科優(yōu)勢(shì)病種臨床研究生物樣本庫(kù)自2007年1月—2019年1月經(jīng)腎臟活檢明確診斷為原發(fā)性膜性腎病并長(zhǎng)期接受隨訪的386例患者的臨床資料，其中男223例、女163例，中位年齡55歲;隨訪時(shí)間12～119個(gè)月，中位隨訪時(shí)間45個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：腎臟活檢明確診斷為原發(fā)性膜性腎病，年齡≥15歲，自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型病毒性肝炎、各系統(tǒng)腫瘤等繼發(fā)性膜性腎病；②EPI法估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(EPI-eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；③接受隨訪時(shí)間<12個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)(倫理號(hào)：2018-008)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者腎臟活檢時(shí)的臨床資料和病理學(xué)資料。

1.2.1 臨床資料 年齡、性別、血壓值[高血壓定義：收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mmHg或服用降壓藥]、血紅蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、TG、TC、肌酐、尿素氮、尿酸(高尿酸血癥定義:空腹血尿酸男性>420 μmol/L，女性>357 μmol/L)、24 h尿蛋白定量、EPI-eGFR，以及患者服用藥物情況。根據(jù)血尿酸水平，將不同性別患者分入高尿酸血癥亞組和尿酸正常亞組。

1.2.2 病理學(xué)資料 病理學(xué)分期參考Ehrenreich標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期為腎小球基底膜基本正常，可見(jiàn)較小而分散的電子致密物，沿基底膜上皮側(cè)不規(guī)則分布；Ⅱ期為沉積物數(shù)目增加，并見(jiàn)釘突形成，廣泛的上皮細(xì)胞足突消失；Ⅲ期為釘突融合，沉積物失去原來(lái)均勻的質(zhì)地而變得不規(guī)則和稀疏；Ⅳ期為基底膜明顯增厚且不規(guī)則，沉積物的電子密度降低。

1.3 腎臟結(jié)局 ① 完全緩解：24 h蛋白尿定量<300 mg，且EPI-eGFR較基線值下降<15%。② 部分緩解：24 h尿蛋白定量<3 500 mg，且較基線值減少>50%或EPI-eGFR較基線值下降<15%。③ 未緩解：未滿足以上兩個(gè)條件者。④終點(diǎn)事件：EPI-eGFR較基線值下降≥50%或進(jìn)入ESRD階段[EPI-eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]。

2 結(jié) 果

2.1 不同性別患者一般資料比較 本研究中，病理學(xué)分期Ⅰ、Ⅱ期共372例，占總患者數(shù)的96.4%。合并高血壓228例，占總患者數(shù)的59.1%。176例(45.6%)出現(xiàn)過(guò)完全緩解，114例(29.5%)未出現(xiàn)緩解，發(fā)生終點(diǎn)事件的患者共39例(10.1%)。與女性組膜性腎病患者相比，男性組患者白蛋白、HDL、EPI-eGFR水平更低，肌酐、尿素氮、尿酸、24 h尿蛋白定量水平更高，在隨訪期間達(dá)到部分或完全緩解的患者比例更低，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同性別膜性腎病患者一般資料的比較

2.2 不同性別、不同尿酸水平膜性腎病患者的臨床特征比較 男性組膜性腎病患者中合并高尿酸血癥的比例為42.2%(94/223)，女性組為36.2%(59/163)。男性組高尿酸血癥的膜性腎病患者的年齡(P=0.037)和白蛋白水平(P=0.008)均顯著高于男性組尿酸正常患者，兩組間其他指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。女性組高尿酸血癥的膜性腎病患者的年齡(P=0.031)，以及高血壓比例、肌酐、尿素氮、TG(P值均<0.001)、白蛋白(P=0.009)、24 h尿蛋白定量(P=0.019)水平均顯著高于女性組尿酸正?；颊?，而EPI-eGFR(P<0.001)顯著低于尿酸正?；颊摺Ｒ?jiàn)表2。

表2 不同性別、不同尿酸水平膜性腎病患者的臨床特征比較

2.3 不同性別膜性腎病高尿酸組與尿酸正常組用藥情況及腎臟預(yù)后比較 男性組高尿酸血癥與尿酸正?；颊叩碾S訪時(shí)間,以及各使用藥物、腎臟不同預(yù)后、發(fā)生終點(diǎn)事件的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。女性組高尿酸血癥與尿酸正?；颊叩碾S訪時(shí)間，以及各使用藥物、腎臟不同預(yù)后的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但高尿酸血癥患者終點(diǎn)事件發(fā)生比例顯著高于尿酸正?；颊?P=0.001)。見(jiàn)表3。

表3 不同性別、不同尿酸水平膜性腎病患者用藥情況及長(zhǎng)期預(yù)后比較

2.4 不同性別、尿酸水平膜性腎病患者的腎臟累積生存率比較 男性組尿酸正常與高尿酸血癥患者腎臟累積生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.708)。女性組尿酸正?；颊叩哪I臟累積生存率顯著高于高尿酸血癥患者(P=0.018)。見(jiàn)圖1。

圖1 Kaplan-Meier法比較不同性別、不同尿酸水平患者的腎臟累積生存率

2.5 單因素及多因素回歸分析尿酸對(duì)腎臟預(yù)后的影響 單因素Cox回歸分析顯示，男性膜性腎病患者血白蛋白(HR為0.929，95%CI為0.878～0.983，P=0.010)、血紅蛋白(HR為0.972，95%CI為0.954～0.991，P=0.003)、肌酐(HR為1.061，95%CI為1.043～1.089，P=0.015)、尿素氮(HR為1.177，95%CI為1.019～1.360，P=0.027)、EPI-eGFR(HR為0.991，95%CI為0.945～0.996，P=0.025)是影響腎臟預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而尿酸(HR為0.997，95%CI為0.992～1.001，P=0.139)對(duì)腎臟預(yù)后無(wú)顯著影響。女性膜性腎病患者血紅蛋白(HR為0.958，95%CI為0.920～0.997，P=0.037)、肌酐(HR為1.042，95%CI為1.018～1.066，P=0.001)、尿素氮(HR為1.538，95%CI為1.197～1.977，P=0.001)、EPI-eGFR(HR為0.960，95%CI為0.935～0.986，P=0.003)、尿酸(HR為1.061，95%CI為1.043～1.089，P=0.001)是影響疾病預(yù)后的危險(xiǎn)因素。經(jīng)多因素Cox回歸分析顯示，在男性患者中，校正血白蛋白、血紅蛋白、EPI-eGFR、尿素氮因素后，尿酸水平并非影響男性膜性腎病患者腎臟預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素(P=0.238)；在女性患者中，校正血紅蛋白、EPI-eGFR、尿素氮后，尿酸水平是影響女性膜性腎病患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR為1.039，95%CI為1.014～1.065，P=0.002)。

2.6 不同性別患者血尿酸水平預(yù)測(cè)膜性腎病預(yù)后的AUC比較 血尿酸水平預(yù)測(cè)不同性別患者腎臟疾病預(yù)后的AUC均>0.5，女性基線尿酸水平預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的AUC為0.745(95%CI為0.619～0.870)，顯著大于男性的0.537(95%CI為0.440～0.634，P=0.011)。提示在膜性腎病中，尿酸水平對(duì)于預(yù)測(cè)患者腎臟預(yù)后存在性別差異，女性膜性腎病患者尿酸水平預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的價(jià)值更高。

3 討 論

血尿酸是內(nèi)、外源性嘌呤的最終分解產(chǎn)物，尿酸水平通過(guò)尿酸的產(chǎn)生(主要在肝臟)和排泄(主要通過(guò)腎臟)達(dá)到平衡。研究[7]結(jié)果表明，男性患者的高尿酸血癥發(fā)病率顯著高于女性，這可能是由性別導(dǎo)致的基因突變或多態(tài)性加速尿酸的產(chǎn)生或減少其排泄引起，高尿酸水平與飲酒、吸煙、體育活動(dòng)和飲食相關(guān)，與女性相比，男性往往生活方式較為不健康。高尿酸血癥主要的并發(fā)癥為由尿酸鈉結(jié)晶引起的痛風(fēng)和輸尿管結(jié)石。目前鮮見(jiàn)尿酸水平對(duì)不同性別膜性腎病患者腎臟預(yù)后影響的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，女性組膜性腎病高尿酸血癥患者較尿酸正常患者的年齡、高血壓比例、肌酐、尿素氮、TG、24 h尿蛋白定量更高，上述臨床指標(biāo)是公認(rèn)的膜性腎病的危險(xiǎn)因素[8]。女性組膜性腎病高尿酸血癥患者終點(diǎn)事件的發(fā)生比例顯著高于同性別組尿酸水平正常患者，累積生存率顯著低于正?；颊?；Cox單因素及多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是女性膜性腎病患者腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析確認(rèn)了尿酸水平預(yù)測(cè)膜性腎病腎臟預(yù)后的效能存在性別差異。部分研究[9]結(jié)果顯示，在ACS患者中，女性血清尿酸水平升高與心血管不良事件發(fā)生的相關(guān)性較男性更顯著。另有研究[10]結(jié)果顯示，在女性中，隨著年齡的增長(zhǎng)，血尿酸水平可成為新發(fā)代謝綜合征的預(yù)測(cè)指標(biāo)。亦有研究[11]結(jié)果顯示，血尿酸水平可預(yù)測(cè)女性而非男性IgA腎病患者的疾病進(jìn)展。上述結(jié)論與本研究結(jié)果一致，即尿酸水平的性別差異與心血管疾病、代謝疾病、腎小球疾病的共同危險(xiǎn)因素有關(guān)，分析其原因可能是性激素與其他激素相互作用的結(jié)果，雌激素抑制腎臟中尿酸鹽再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1)水平，導(dǎo)致尿酸排泄增加，血尿酸水平降低[12]，但其確切的機(jī)制尚不明確[13]。高尿酸血癥對(duì)腎功能的損傷可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)尿酸及細(xì)胞質(zhì)和血漿黃嘌呤氧化酶蓄積激活炎癥通路[14]，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖[15]，損傷內(nèi)皮功能[16]，從而導(dǎo)致慢性腎臟病、心血管疾病等的發(fā)生。細(xì)胞和動(dòng)物水平研究[17]則顯示，尿酸可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，即尿酸水平升高可能導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷。此外，尿酸水平與腎小動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變顯著相關(guān)[18]，高尿酸能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致腎血管收縮、腎小球高血壓、腎血流減少，激活RASS，誘導(dǎo)以小動(dòng)脈壁增厚和透明質(zhì)化為特征的腎小球前腎小動(dòng)脈損傷[19]。Sellmayr等[20]的研究結(jié)果表明，高尿酸血癥導(dǎo)致的尿酸結(jié)晶肉芽腫可通過(guò)觸發(fā)M1樣巨噬細(xì)胞相關(guān)的間質(zhì)炎癥和纖維化影響CKD的進(jìn)展。

本研究尚存在一定局限。首先，該研究為單中心回顧性研究，平均隨訪時(shí)間較短，因此，需要進(jìn)一步長(zhǎng)期跟蹤相關(guān)患者以更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的腎臟預(yù)后情況。其次，一些混雜因素可能會(huì)影響血尿酸水平，從而影響判斷腎臟的預(yù)后，導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在偏倚。例如，在本研究中，部分患者既往有反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作，存在痛風(fēng)石，則需將血尿酸水平控制在300 mmol/L以下，有助于痛風(fēng)石溶解，防止進(jìn)一步損害腎臟；使用噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司可能會(huì)導(dǎo)致患者血尿酸水平升高。本中心考慮利尿劑可能會(huì)損傷腎小管間質(zhì)，故在治療中較少使用利尿劑，并未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。盡管部分患者使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，但不同組別之間使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后，針對(duì)各種足細(xì)胞自身抗原的抗體[如抗磷脂酶A2受體的抗體(PLA2R)和血栓反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域7A的抗體(THSD7A)]已被證明與膜性腎病的發(fā)病機(jī)制、疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[21]，故進(jìn)一步評(píng)估足細(xì)胞抗原的自身抗體,并探討其與臨床指標(biāo)、腎臟病理學(xué)發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，或可為臨床提高原發(fā)性膜性腎病診斷的準(zhǔn)確率，預(yù)測(cè)膜性腎病的進(jìn)展和制訂個(gè)性化治療方案提供新的思路[22],有待后續(xù)研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，本研究揭示了尿酸水平是女性膜性腎病患者腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并在一定程度上可預(yù)測(cè)女性膜性腎病患者的腎臟預(yù)后，而其對(duì)男性膜性腎病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效果欠佳。因此，在女性膜性腎病患者中，降低其尿酸水平可能是治療或緩解疾病的潛在靶點(diǎn)。