右美托咪定聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥對心臟瓣膜置換手術(shù)后患者早期認知功能的影響

龔 拯 王家偉 宋思明 廖淳杰 韋慧君 栗 俊 馬 利

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是手術(shù)麻醉后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，患者可出現(xiàn)記憶、注意力或信息處理能力減退，嚴重的POCD能影響患者術(shù)后康復(fù)和遠期生活質(zhì)量[1]。Torres等[2]的研究結(jié)果表明，行經(jīng)體外循環(huán)輔助的心血管手術(shù)麻醉的患者早期POCD發(fā)生率為33%～83%。POCD的發(fā)病機制目前尚不明確,可能與麻醉方式、應(yīng)激反應(yīng)、疼痛刺激有關(guān)，尚無確切的治療方法[3]。選擇一種合適的麻醉方式來有效預(yù)防POCD的發(fā)生是目前國內(nèi)外臨床研究的熱點之一。全身麻醉時常采用丙泊酚聯(lián)合不同阿片類藥物，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果良好，但對于耐受力較差、循環(huán)不穩(wěn)定的患者，其血流動力學(xué)會受到明顯影響，導(dǎo)致POCD發(fā)生[4-6]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，可通過調(diào)控藍斑核傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用，常作為全身麻醉時使用的輔助藥物，具有神經(jīng)保護作用[7]。本研究旨在探討右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼對心臟瓣膜置換手術(shù)后患者早期認知功能的影響，評估不同麻醉藥物在圍手術(shù)期對大腦認知功能的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年5月—2018年3月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院于全身麻醉低溫下行心臟單瓣膜置換術(shù)的患者120例，其中男59例、女61例；年齡范圍42～75歲，年齡為(61.23±7.14)歲。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為舒芬太尼組、芬太尼組、右美托咪定+舒芬太尼組(舒芬太尼聯(lián)合組)和右美托咪定+芬太尼組(芬太尼聯(lián)合組)，每組各30例。納入標(biāo)準：①ASA分級Ⅱ或Ⅲ級；②NYHA心功能分級Ⅱ或Ⅲ級；③初次行心臟瓣膜置換術(shù)，左心室射血分數(shù)≥0.45；④近3個月內(nèi)未發(fā)生心肌梗死；⑤既往無嚴重心力衰竭、惡性心律失常發(fā)生，無難以控制的高血糖、高血壓；⑥受教育年限>7年。排除標(biāo)準：①年齡>75歲；②既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病病史，近期服用過精神類藥物；③術(shù)前合并嚴重的肝、腎、肺、腦功能障礙；④術(shù)前存在竇性心動過緩，以及心臟房室傳導(dǎo)阻滯；⑤術(shù)前簡易智能狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評分<25分或蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表評分<25分；⑥既往有麻醉藥物(丙泊酚、順苯磺酸阿曲庫銨、右美托咪定、阿片類鎮(zhèn)痛藥)和代血漿過敏史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(倫理號為KY-ZC-2018-2號)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食，無任何術(shù)前用藥。入手術(shù)室后常規(guī)行心電監(jiān)護，開放外周靜脈通路，于超聲引導(dǎo)下行左側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測動脈血壓。舒芬太尼聯(lián)合組與芬太尼聯(lián)合組于麻醉誘導(dǎo)前10 min經(jīng)靜脈泵注射鹽酸右美托咪定(批號為171109BP，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.4 μg/(kg·h)，并維持至手術(shù)結(jié)束。麻醉誘導(dǎo)時予面罩預(yù)給氧3 min后，依次靜脈注射咪達唑侖(批號為20170709，江蘇恩華藥業(yè)有限公司)0.02～0.05 mg/kg、依托咪酯(批號為20171122，江蘇恩華藥業(yè)有限公司)0.2～0.3 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨(批號為17110521，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.15～0.3 mg/kg。舒芬太尼聯(lián)合組和舒芬太尼組給予靜脈注射鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼(批號為1170302，湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司)0.5～1.0 μg/kg，芬太尼聯(lián)合組和芬太尼組給予靜脈注射芬太尼(批號為1170404，湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司)5～10 μg/kg。麻醉誘導(dǎo)6 min后于可視咽喉鏡輔助下插入氣管導(dǎo)管，插管成功后行機械通氣，調(diào)整氧流量1.2 L/min，F(xiàn)iO250%～80%，潮氣量7～10 mL/kg，呼吸頻率10～14次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓30～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。于超聲引導(dǎo)下行右頸內(nèi)靜脈穿刺術(shù)，置入三腔7 F中心靜脈導(dǎo)管(深度11～13 cm)。麻醉維持：持續(xù)經(jīng)靜脈泵恒速輸注丙泊酚(批號為21711142，英國阿斯利康公司)3～5 mg/(kg·h)、咪達唑侖0.05～0.10 mg/(kg·h)維持術(shù)中鎮(zhèn)靜，恒速輸注順苯磺酸阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)維持術(shù)中肌肉松弛；舒芬太尼聯(lián)合組和舒芬太尼組恒速輸注舒芬太尼0.5～0.8 μg/(kg·h)，芬太尼聯(lián)合組和芬太尼組恒速輸注芬太尼5～8 μg/(kg·h)。根據(jù)患者術(shù)中生命體征和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)值調(diào)整麻醉藥物和血管活性藥物使用劑量，維持BIS值為40～50。術(shù)中體外循環(huán)灌注流量為2.3～2.8 L/(min·m2)，維持平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)為50～75 mmHg，尿量≥1 mL/(kg·h)。手術(shù)結(jié)束后，將患者送至胸外科ICU，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥與術(shù)中鎮(zhèn)痛藥一致。所有患者術(shù)中均未安裝血液濾過、主動脈內(nèi)球囊反搏泵(intra-aortic balloon pump，IABP)等機械輔助裝置。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄各組患者的一般資料，包括性別構(gòu)成、年齡、ASA分級、NYHA心功能分級，以及風(fēng)濕性/退行性瓣膜病變、行機械瓣/生物瓣置換、行二尖瓣置換術(shù)(mitral valve replacement,MVR)/主動脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)的患者構(gòu)成。記錄各組患者術(shù)中主動脈阻斷時間、麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸入晶體液量、術(shù)中輸入膠體液量、自主復(fù)跳及除顫復(fù)跳情況、安裝臨時起搏器情況，以及舒芬太尼、芬太尼、丙泊酚、咪達唑侖使用劑量。記錄各組患者手術(shù)前1天(T0)、手術(shù)開始時(T1)、體外循環(huán)結(jié)束時(T2)、手術(shù)結(jié)束時(T3)的乳酸、血糖水平。分別于T0、術(shù)后第3天(T4)、術(shù)后第7天(T5)采用MMSE量表和MoCA量表評估患者的術(shù)后認知狀況，比較各組患者POCD發(fā)生率。采用譫妄評定量表-98修訂版[8]評估患者T4、T5時間點譫妄的發(fā)生情況，比較各組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率。

1.4 評估標(biāo)準 MMSE量表評估可通過對定向力(共10分)、記憶力(共3分)、注意力和計算力(共5分)、回憶能力(共3分)、語言能力(共9分)進行評分來綜合判定患者是否發(fā)生認知功能損害，該量表總分為30分。MoCA量表評分項目包括視空間/執(zhí)行能力(共5分)、短時記憶(共3分)、注意力(共6分)、語言能力(共5分)、延遲回憶能力(共5分)、定向能力(共6分)，該量表總分為30分。MMSE量表和MoCA量表的評分越高表明患者術(shù)后認知功能越好。對受教育時間≤12年的患者評分時須再加1分，以校正文化程度差異對評分結(jié)果的影響。術(shù)后MoCA量表評分<25分定義為認知功能受損[9]，術(shù)后MoCA量表評分<25分且低于術(shù)前評分2分及以上即診斷為POCD[10]。譫妄的診斷標(biāo)準：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維無序；④意識障礙。凡具備①和②，且符合③或④中任一項者，即診斷為譫妄。所有量表的評分均由同一名麻醉科醫(yī)師完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般資料比較 各組間患者性別構(gòu)成、年齡、ASA分級、NYHA心功能分級，以及風(fēng)濕性/退行性瓣膜病變和行機械瓣/生物瓣置換、MVR/AVR患者構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 各組患者一般資料的比較 (N=30)

2.2 各組患者術(shù)中情況比較 各組間患者術(shù)中主動脈阻斷時間、麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸入晶體液量、自主復(fù)跳/除顫復(fù)跳患者構(gòu)成、術(shù)中安裝/未安裝臨時起搏器患者構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組術(shù)中輸入膠體液量顯著少于舒芬太尼組(P<0.05)。見表2。

表2 各組患者術(shù)中情況的比較 (N=30)

2.3 各組患者術(shù)中麻醉藥物使用量比較 舒芬太尼聯(lián)合組術(shù)中舒芬太尼用量顯著少于舒芬太尼組(P<0.05)，芬太尼聯(lián)合組芬太尼用量顯著少于芬太尼組(P<0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組丙泊酚和咪達唑侖用量顯著少于舒芬太尼組、芬太尼組和芬太尼聯(lián)合組(P值均<0.05)。見表3。

表3 各組患者術(shù)中麻醉藥物使用量比較

2.4 各組患者各時間點乳酸、血糖水平比較 4組患者T1、T2、T3時間點的血糖和乳酸水平均顯著高于同組T0時間點(P值均<0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組和芬太尼聯(lián)合組T1時間點的血糖水平，以及T2和T3時間點的血糖和乳酸水平均顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點(P值均<0.05)。見表4。

表4 各組患者各時間點血糖、乳酸水平的比較

2.5 各組患者MMSE量表、MoCA量表評分比較 舒芬太尼聯(lián)合組、芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點患者的MMSE量表、MoCA量表評分均顯著高于舒芬太尼組、芬太尼組同時間點(P值均<0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組T4時間點的MoCA量表評分顯著高于芬太尼聯(lián)合組同時間點(P<0.05)。4組T4、T5時間點的MMSE量表、MoCA量表評分均顯著低于同組T0時間點(P值均<0.05)。見表5。

表5 各組患者術(shù)后MMSE量表和MoCA量表評分的比較 分)

2.6 各組術(shù)后譫妄、認知功能受損及POCD發(fā)生率比較 舒芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點譫妄發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點(P值均<0.05)，芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點譫妄發(fā)生率顯著低于芬太尼組同時間點(P值均<0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點認知功能受損發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點(P值均<0.05)；芬太尼聯(lián)合組T4時間點認知功能受損發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點(P值均<0.05)， T5時間點認知功能受損發(fā)生率僅顯著低于芬太尼組同時間點(P<0.05)。舒芬太尼聯(lián)合組T4時間點POCD發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點(P值均<0.05)，芬太尼聯(lián)合組T4時間點POCD發(fā)生率顯著低于芬太尼組同時間點(P<0.05)；4組間T5時間點POCD發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。在T4、T5時間點，舒芬太尼聯(lián)合組譫妄、認知功能受損和POCD發(fā)生率均有低于芬太尼聯(lián)合組的趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表6。

表6 各組患者術(shù)后譫妄、認知功能受損及POCD發(fā)生情況 [N=30，n(%)]

3 討 論

POCD是全身麻醉后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的發(fā)生率較高。Evered等[11]的研究結(jié)果顯示，心臟手術(shù)患者出院時的POCD發(fā)生率為30%～65%，術(shù)后6個月～1年的POCD發(fā)生率仍高達20%～40%。因此，心臟手術(shù)后患者發(fā)生POCD的風(fēng)險特征應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

應(yīng)激反應(yīng)是一種非特異性反應(yīng)，主要由機體受刺激后神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)相互作用引起。血糖是反映機體應(yīng)激反應(yīng)水平的重要指標(biāo)，組織器官的低灌注狀態(tài)可使機體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致血糖水平升高[12]。研究[13]結(jié)果顯示，POCD的發(fā)生與血糖水平較高有關(guān)。乳酸是反映機體氧供情況的重要指標(biāo)，可判斷患者的腦代謝和灌注情況，其水平與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，4組患者T1、T2、T3時間點的血糖和乳酸水平均顯著高于同組T0時間點，舒芬太尼聯(lián)合組和芬太尼聯(lián)合組T1時間點的血糖水平，以及T2和T3時間點的血糖和乳酸水平均顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點；結(jié)果表明，隨著手術(shù)的進行，患者的應(yīng)激反應(yīng)逐漸增強，血糖和乳酸水平逐漸升高，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼可有效控制機體乳酸和血糖水平，減少應(yīng)激反應(yīng)對機體組織器官灌注及代謝的影響。

有研究結(jié)果顯示，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能降低早期POCD的發(fā)生率[14-16]；但也有研究得出不同的結(jié)論，Deiner等[17]的研究結(jié)果表明，術(shù)中輸注右美托咪定不能減少術(shù)后譫妄發(fā)生率，可能與用藥時機、劑量及聯(lián)合用藥有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，舒芬太尼聯(lián)合組、芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點患者的MMSE量表、MoCA量表評分均顯著高于舒芬太尼組、芬太尼組同時間點；表明，與單用舒芬太尼或芬太尼相比，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼能夠減少體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)對患者術(shù)后認知功能的不良影響，且以右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼方案更佳。術(shù)后譫妄是一種常見的可逆性認知功能障礙綜合征，多見于老年患者[18]。其發(fā)生與術(shù)中麻醉藥物用量、機械通氣時間和患者合并糖尿病等因素有關(guān)[19]。目前關(guān)于術(shù)后譫妄發(fā)生的機制尚未闡明，可能與神經(jīng)傳遞、炎癥和長期應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)[20]。在心血管手術(shù)中，右美托咪定可穩(wěn)定血流動力學(xué)，促進患者術(shù)后恢復(fù)[21]。一項meta分析[22]的結(jié)果顯示，術(shù)中使用右美托咪定可降低術(shù)后患者譫妄發(fā)生率?！?013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南》[23]推薦(中度推薦)，對于ICU中有譫妄發(fā)生風(fēng)險的成年患者可給予右美托咪定鎮(zhèn)靜處理。本研究結(jié)果顯示，舒芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點譫妄發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組同時間點，芬太尼聯(lián)合組T4、T5時間點譫妄發(fā)生率顯著低于芬太尼組同時間點；表明右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼可有效預(yù)防術(shù)后譫妄發(fā)生，且效果優(yōu)于單用舒芬太尼或芬太尼。

右美托咪定可通過中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮拮抗交感活性效應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用，與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[24]。右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼降低患者POCD和術(shù)后譫妄發(fā)生率可能的原因：①右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼能夠減輕機體術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，減少手術(shù)操作或體外循環(huán)對腦細胞造成的損害；②右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼可減少丙泊酚、咪達唑侖等麻醉藥物的使用量。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼能夠減少體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)患者POCD和術(shù)后譫妄的發(fā)生，具有保護大腦認知功能的作用，能促進患者術(shù)后恢復(fù)。右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼的效果優(yōu)于右美托咪定聯(lián)合芬太尼，在臨床心血管手術(shù)中的應(yīng)用價值更高。