小探頭超聲內(nèi)鏡對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度診斷及個(gè)體化治療方案選擇的價(jià)值研究

范 麗 蔣利鋒 黃 錦 林 敏

早期胃癌是指病變局限于黏膜層或黏膜下層，無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。內(nèi)鏡下治療，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)，對(duì)于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者可以達(dá)到治愈性切除的效果[1]。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的浸潤(rùn)黏膜下層中、下1/3(SM2、SM3)的胃癌仍首選外科手術(shù)治療。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度，對(duì)于早期胃癌患者選擇合理的個(gè)體化治療方式、判斷預(yù)后和治療成敗尤為重要。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)是評(píng)估早期胃癌浸潤(rùn)深度的首選方法，但相關(guān)報(bào)道的診斷準(zhǔn)確性相差較大[2-3]。與傳統(tǒng)的EUS檢查比較，小探頭EUS檢查具有操作簡(jiǎn)單、可直視病變等特點(diǎn)，能更清晰地顯示早期胃癌病變浸潤(rùn)層次。通過(guò)行回顧性研究，本文擬探討小探頭EUS對(duì)早期胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度的評(píng)估價(jià)值及對(duì)治療方案選擇的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年1月—2019年12月共有144例早期胃癌患者在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院接受治療，排除74例術(shù)前未接受小探頭EUS檢查的患者，其余70例患者納入本研究。所有入選患者在治療前均接受小探頭EUS檢查并評(píng)估病變浸潤(rùn)深度，根據(jù)患者術(shù)前小探頭EUS評(píng)估結(jié)果制訂個(gè)體化治療方案。所有標(biāo)本均經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為累及黏膜層或黏膜下層的早期胃癌(0期)。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 患者在檢查前均簽署知情同意書(shū)。檢查設(shè)備為日本奧林巴斯(Olympus)公司EVIS EUS超聲內(nèi)鏡圖像處理裝置EU-ME1、高頻小探頭(UM-2R-12MHz，UM-3R-20MHz)和GIF-H260Z電子胃鏡?；颊叱Ｒ?guī)行靜脈麻醉后接受EUS檢查，檢查者先對(duì)病變形態(tài)進(jìn)行詳細(xì)觀察，再經(jīng)活組織檢查(簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)孔道將高頻小探頭置入病變部位，以脫氣水充盈法對(duì)病變進(jìn)行掃查，留取圖片，由兩位醫(yī)師閱讀圖片后進(jìn)行分期診斷。胃病變部位參照日本胃癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)胃小彎和胃大彎平均分為三等份的連線將胃分為3個(gè)區(qū)：賁門(mén)胃底區(qū)(U)、胃體區(qū)(M)和胃竇幽門(mén)區(qū)(L)。胃病變的形態(tài)學(xué)參照淺表性腫瘤性病變巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，將病變形態(tài)分為：隆起型，包括0-Ⅰ型、0-Ⅱa型；平坦型，為0-Ⅱb型；凹陷型，包括0-Ⅱc型、0-Ⅲ型。

1.2.2 早期胃癌分期標(biāo)準(zhǔn) 胃壁在EUS下分為回聲不同的5層結(jié)構(gòu)：第1層結(jié)構(gòu)為高回聲(亮，白)，對(duì)應(yīng)黏膜層；第2層為低回聲(暗)，對(duì)應(yīng)黏膜肌層；第3層為高回聲，對(duì)應(yīng)黏膜下層；第4層為低回聲，對(duì)應(yīng)固有肌層；第5層為高回聲，對(duì)應(yīng)漿膜層。在EUS檢查過(guò)程中，病變僅侵犯第1、2層，第3層高回聲線連續(xù)、完整，分期為uT1a期；如病變侵犯至第3層，第4層低回聲線連續(xù)、未變窄，分期為uT1b期。

根據(jù)患者的EUS檢查結(jié)果制訂治療方案，建議uT1a期胃癌患者行ESD，uT1b期胃癌患者行外科手術(shù)。術(shù)后病理分期參照美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)(AJCC)第8版國(guó)際胃癌TNM分期[6]。其中，腫瘤侵及黏膜固有層為T(mén)1a期，腫瘤侵及黏膜下層為T(mén)1b期。ESD術(shù)后標(biāo)本的組織邊緣及基底行染色處理，以病變距離標(biāo)本邊緣最短距離連線為方向，按2～3 mm連續(xù)取材，順序包埋后行組織病理學(xué)評(píng)估[7]。外科手術(shù)標(biāo)本，腫瘤連同周?chē)＝M織連續(xù)切片，處理同前。

1.2.3 分組方法 根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將患者分為兩組，T1a期組和T1b期組。將術(shù)前EUS所示腫瘤浸潤(rùn)深度結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行比較，計(jì)算EUS評(píng)估早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床及病理資料 70例患者中，男性52例(74%)，女性18例(26%)；年齡為(63.1±10.1)歲，其中>60歲者43例(61%)。病變部位位于胃體區(qū)(M)最多，30例(43%)，賁門(mén)胃底區(qū)(U)25例(36%)，胃竇幽門(mén)區(qū)(L)15例(21%)。病變大小直徑范圍1～7 cm，其中以2～3 cm病變最多，56例(80%)，<2 cm和>3 cm各 7例(10%)。大體形態(tài)以0-Ⅱb型最多，24例(34%)；其次為0-Ⅱc型18例(26%)，0-Ⅱa型17例(24%)；0-Ⅰ和0-Ⅲ型較少，分別為7例(10%)和4例(6%)。病變表面有潰瘍14例(20%)。組織病理學(xué)結(jié)果提示，分化型腺癌53例(76%),占絕大多數(shù)。典型的內(nèi)鏡、EUS和病理表現(xiàn)見(jiàn)圖1、2。

A 白光內(nèi)鏡下胃竇體交界處大彎側(cè)見(jiàn)Ⅱc病變(箭頭所指) B ESD切除的標(biāo)本(箭頭所指) C 術(shù)前EUS見(jiàn)局限于黏膜層的低回聲病變(箭頭所指) D 術(shù)后病理提示黏膜內(nèi)低分化腺癌(箭頭所指)，水平切緣、垂直切緣陰性(H-E染色，×100)

A 白光內(nèi)鏡下賁門(mén)處大彎側(cè)見(jiàn)Ⅱb+Ⅱa病變(箭頭所指) B ESD切除的標(biāo)本(箭頭所指) C 術(shù)前EUS見(jiàn)突破黏膜下層的低回聲病變(箭頭所指) D 術(shù)后病理提示中分化乳頭狀管狀腺癌(箭頭所指)，3%微乳頭狀癌，小灶浸潤(rùn)至黏膜下層上1/3(SM1)，脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓3處，水平切緣、垂直切緣陰性(H-E染色，×100)

2.2 EUS評(píng)估早期胃癌病變浸潤(rùn)深度的診斷價(jià)值 70例早期胃癌EUS評(píng)估病變浸潤(rùn)深度與病理學(xué)診斷結(jié)果比較見(jiàn)表1。EUS檢查對(duì)T1期早期胃癌浸潤(rùn)深度評(píng)估的總體準(zhǔn)確性為72.9%(51/70)。其中，EUS 檢查對(duì)T1a期病變?cè)u(píng)估靈敏度為68.3% (28/41)，特異度為79.3%(23/29)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82.4%(28/34)，陰性預(yù)測(cè)值為63.9%(23/36)；對(duì)T1b期病變?cè)u(píng)估靈敏度為79.3% (23/29)，特異度為68.3%(28/41)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為63.9%(23/36)，陰性預(yù)測(cè)值為82.4%(28/34)。

表1 EUS評(píng)估早期胃癌病變浸潤(rùn)深度與病理學(xué)診斷結(jié)果比較

2.3 影響EUS分期準(zhǔn)確率的因素 小探頭EUS評(píng)估不同部位、形態(tài)、大小、有無(wú)潰瘍、腫瘤分化類(lèi)型的病變浸潤(rùn)深度準(zhǔn)確性的差異較大。單因素分析結(jié)果顯示，病變形態(tài)、病變有無(wú)潰瘍對(duì)評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性有影響(P值均<0.01)，即小探頭EUS對(duì)平坦型病變浸潤(rùn)深度的評(píng)估準(zhǔn)確性較高，對(duì)凹陷型病變?cè)u(píng)估準(zhǔn)確性較低；對(duì)無(wú)潰瘍的病變?cè)u(píng)估準(zhǔn)確性較高。見(jiàn)表2。

表2 影響腫瘤病變浸潤(rùn)深度評(píng)估準(zhǔn)確性因素的單因素分析

以術(shù)前小探頭EUS能否正確評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度作為因變量(錯(cuò)誤為1，正確為0)，將上述5個(gè)觀察指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，獲得影響評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、OR及95%CI。結(jié)果顯示，患者病變形態(tài)是影響小探頭EUS錯(cuò)誤評(píng)估早期胃癌病變浸潤(rùn)深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，平坦型與隆起型病變相比，小探頭EUS錯(cuò)誤評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)下降(OR=0.071,P=0.035)。

表3 影響腫瘤病變浸潤(rùn)深度評(píng)估準(zhǔn)確性因素的多因素分析

2.4 早期胃癌治療方案的選擇 70例早期胃癌患者中34例術(shù)前EUS評(píng)估為T(mén)1a期，其中30例患者接受ESD，術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)達(dá)到治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)；2例患者ESD術(shù)后病理提示術(shù)前EUS檢查對(duì)病變浸潤(rùn)深度評(píng)估過(guò)低，后續(xù)行外科手術(shù)；2例患者接受根治性外科手術(shù)。36例患者術(shù)前EUS評(píng)估為T(mén)1b期，均接受根治性外科手術(shù)；其中13例患者術(shù)后病理提示術(shù)前EUS檢查對(duì)病變浸潤(rùn)深度評(píng)估過(guò)高。

3 討 論

EUS在評(píng)估胃癌的浸潤(rùn)深度方面具有較高的價(jià)值。一項(xiàng)EUS診斷原發(fā)性胃癌術(shù)前局部分期的meta分析[2]納入了1998年—2012年發(fā)表的66項(xiàng)研究，共7 747例患者，結(jié)果提示在評(píng)估T1～T2期胃癌和T3～T4進(jìn)展期胃癌方面，EUS的綜合評(píng)估準(zhǔn)確性為88%；在評(píng)估T1和T2期胃癌方面，EUS的準(zhǔn)確性為86.5%；在評(píng)估T1a和T1b早期胃癌方面，EUS的準(zhǔn)確為83.4%。Pei等[3]的meta分析結(jié)果顯示，EUS在評(píng)估早期胃癌的浸潤(rùn)深度方面作用有限，靈敏度和特異度分別為62%和78%。與傳統(tǒng)的EUS檢查比較，小探頭EUS能更清晰地顯示早期胃癌病變浸潤(rùn)深度。本研究發(fā)現(xiàn)，小探頭EUS檢查對(duì)早期胃癌T1期病變的分期評(píng)估準(zhǔn)確率為72.9%；對(duì)T1a期病變?cè)u(píng)估的準(zhǔn)確性為82.4%，ESD手術(shù)方式適用于EUS檢查評(píng)估為T(mén)1a期病變；對(duì)T1b期病變?cè)u(píng)估的準(zhǔn)確性為63.9%，低于對(duì)T1a期病變的評(píng)估準(zhǔn)確性。EUS在評(píng)估早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性較高，根據(jù)EUS評(píng)估結(jié)果可以指導(dǎo)早期胃癌患者個(gè)體化治療方案。

EUS在評(píng)估早期胃癌浸潤(rùn)深度中受某些因素影響。首先，本研究發(fā)現(xiàn)病變形態(tài)會(huì)影響小探頭EUS評(píng)估準(zhǔn)確性。Yoshino等[8]的研究認(rèn)為，EUS對(duì)凹陷型病變分期的評(píng)估往往過(guò)高。具體原因?yàn)?，凹陷型病變常常合并纖維增生、潰瘍和炎癥，干擾EUS對(duì)病變浸潤(rùn)深度的評(píng)估，因此,容易導(dǎo)致對(duì)病變浸潤(rùn)深度評(píng)估過(guò)高。本研究發(fā)現(xiàn),凹陷型病變患者的EUS評(píng)估準(zhǔn)確性低于其他病變分型，平坦型病變患者的準(zhǔn)確性高于其他病變分型。其次，本研究發(fā)現(xiàn),病變有潰瘍形成是導(dǎo)致EUS評(píng)估準(zhǔn)確性下降的另一因素，與其他報(bào)道一致[9]。潰瘍引起的組織水腫及纖維化，干擾了EUS對(duì)于病變本身浸潤(rùn)深度的判斷，從而導(dǎo)致EUS評(píng)估準(zhǔn)確性下降。第三，有研究認(rèn)為病變部位也會(huì)影響EUS評(píng)估的準(zhǔn)確性。Park等[10]的研究認(rèn)為，EUS對(duì)于賁門(mén)部位早期胃癌分期評(píng)估易過(guò)低，因此認(rèn)為EUS需要慎重考慮在賁門(mén)部位早期胃癌治療方法選擇中的價(jià)值。本研究得出結(jié)論相反，單因素分析提示小探頭EUS在評(píng)估胃體上部早期胃癌的準(zhǔn)確性略高于中下部位，可能與賁門(mén)胃底區(qū)域常常充水完全，病變層次顯示更加清晰有關(guān)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。第四，腫瘤分化類(lèi)型影響EUS評(píng)估的準(zhǔn)確性方面存在爭(zhēng)議。Kim等[11]研究認(rèn)為，EUS評(píng)估未分化型早期胃癌時(shí)，浸潤(rùn)深度更可能被評(píng)估過(guò)低。但也有研究[12]觀點(diǎn)與其截然相反，認(rèn)為EUS對(duì)未分化早期胃癌評(píng)估過(guò)高率顯著高于分化程度好的患者，這可能與未分化的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、侵襲能力強(qiáng)，容易導(dǎo)致周?chē)M織破壞，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)不清，影響評(píng)估的準(zhǔn)確性所致。Lee等[13]研究認(rèn)為，在分化型早期胃癌治療方案的選擇中，EUS評(píng)估需謹(jǐn)慎，尤其是在內(nèi)鏡診斷為黏膜內(nèi)癌時(shí)。在研究中，兩者之間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。第五，病變大小影響EUS評(píng)估的準(zhǔn)確性。Mandai等[9]研究認(rèn)為，EUS對(duì)直徑>2 cm的病變分期易評(píng)估過(guò)高；而Okada 等[14]研究結(jié)果與之相反，其原因可能是病灶較大，EUS遺漏了局灶深層次浸潤(rùn)的區(qū)域。本研究發(fā)現(xiàn)EUS評(píng)估直徑為2～3 cm病變的準(zhǔn)確性最高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中有13例患者的EUS檢查結(jié)果對(duì)病變浸潤(rùn)深度評(píng)估過(guò)高，不必要的手術(shù)切除可能是過(guò)度治療。因此，需要分析可能導(dǎo)致這些病變誤判的因素，本研究結(jié)果提示早期胃癌的病變形態(tài)及有無(wú)潰瘍與病變誤判存在關(guān)聯(lián)，logistic回歸模型證實(shí)病變形態(tài)為影響EUS評(píng)估準(zhǔn)確性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，針對(duì)凹陷型病變，需要聯(lián)合其他檢查方法，比如白光內(nèi)鏡充吸氣試驗(yàn)、放大染色內(nèi)鏡的觀察，可以提高EUS對(duì)此類(lèi)病變浸潤(rùn)深度評(píng)估的準(zhǔn)確性，從而使患者獲得最大受益。

本研究存在一定局限性：首先，樣本量較小，分層后部分組別樣本過(guò)少；第二，病理檢查時(shí)未對(duì)黏膜下層浸潤(rùn)深度進(jìn)行測(cè)量，無(wú)法區(qū)分黏膜下淺層浸潤(rùn)和深層浸潤(rùn)。因此，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入研究EUS對(duì)黏膜下層評(píng)估的影響將有助于評(píng)判小探頭EUS對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度診斷及個(gè)體化治療方案的選擇。

綜上所述，小探頭EUS對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度評(píng)估有較高的準(zhǔn)確性，尤其對(duì)于T1a期病變的評(píng)估；病變大體形態(tài)會(huì)影響EUS評(píng)估的準(zhǔn)確性，尤其對(duì)于凹陷型病變，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎對(duì)待EUS結(jié)果，通過(guò)聯(lián)合多種檢查手段可以提高早期胃癌浸潤(rùn)深度評(píng)估準(zhǔn)確性。小探頭EUS在早期胃癌個(gè)體化治療方案選擇中具有良好的價(jià)值及實(shí)用性。