卒中后認知障礙的雞尾酒式療法

舒甜心 徐武華

摘要：卒中后認知障礙（PSCI）是指由腦卒中導(dǎo)致認知損害的一種臨床綜合征，然而以往的臨床關(guān)注重點多集中于卒中患者的運動功能，而忽視了認知障礙的管理，這不僅使得康復(fù)療效大打折扣，更進一步降低了患者的生存質(zhì)量。本文著眼于PSCI發(fā)病機制，系統(tǒng)闡述一種“雞尾酒式”PSCI治療方案的可行性和應(yīng)用前景，以期為臨床治療PSCI提供參考。

關(guān)鍵詞：卒中;認知障礙;雞尾酒療法;

【中圖分類號】R593 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）01--02

由于一、二級預(yù)防的執(zhí)行不力，我國卒中形勢依然十分嚴峻，始終高居成年國民死亡或因病致殘原因之首。而隨著超早期介入治療的普及和急性期診療水平的提高、軀體障礙康復(fù)理念的普及和三級康復(fù)體系建設(shè)的不斷完善，作為日益龐大的國內(nèi)癡呆和認知障礙人群主力軍或后備軍之一的卒中后認知障礙（PSCI）正受到越來越多的重視，并被視為卒中研究和臨床干預(yù)新的突破口和扳機點。但長期以來，PSCI的定義、病因、發(fā)病機制等仍存在諸多的爭議，直接導(dǎo)致臨床上對其診斷標準、治療選擇極為混亂，參差不齊現(xiàn)象嚴重?；赑SCI在臨床和病理上的高異質(zhì)性，本文擬從PSCI發(fā)病機制的角度，同時結(jié)合國內(nèi)外在血管性認知障礙（VCI）和阿爾茨海默?。ˋD）等癡呆相關(guān)疾病治療的最新研究進展，系統(tǒng)闡述一種“雞尾酒式”PSCI治療方案的可行性和應(yīng)用前景。

一、不單純的PSCI發(fā)病機制

眾所周知，PSCI起始于血管性癡呆、卒中后癡呆，多發(fā)梗死后癡呆和大面積腦梗死后癡呆等概念，在經(jīng)歷了一段漫長的認識過程后，才逐步演化成當今的定義：發(fā)生在卒中事件發(fā)生6個月內(nèi)的各種類型的從輕度到重度的認知障礙綜合征，并仍被視為VCI的一種特殊亞型[1]。但這一定義依然存在諸多值得推敲的模糊地帶。首先，“6個月內(nèi)”時間的確定依據(jù)主要是基于動物模型和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，并非基于現(xiàn)實患者的臨床病理學(xué)或活體分子神經(jīng)影像學(xué)觀察，因此，仍有其他學(xué)者的其他時間界定的主張。其次，卒中事件本身就是一系列病因、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)各異的疾病譜，鑒于無癥狀性卒中的存在以及國內(nèi)卒中患者普遍缺乏事件發(fā)生前的認知水平基線評估，卒中事件與認知障礙之間確切關(guān)聯(lián)仍存在諸多的不確定性。第三，盡管PSCI存在著不斷年輕化的趨勢，但中老年人仍是其高發(fā)人群，而這一年齡段恰恰也正是AD、帕金森病、路易體癡呆等其他致認知障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的病理蓄積期或臨床早期，從而難以科學(xué)界定本次卒中事件對患者認知障礙的確切貢獻。值得欣慰的是，隨著社會對認知障礙重視程度和精準病因診斷技術(shù)的不斷提高，尤其是能客觀反映腦內(nèi)病理的分子神經(jīng)影像學(xué)（如Aβ-和/或tau標記物PET檢查）和新型實驗室生物學(xué)診斷標志物體系的推出和普及，我們認為，當前的PSCI定義仍是暫時的，必將隨著認識的加深而被不斷修正。

PSCI的病因和發(fā)病機制貌似簡單明確，實則復(fù)雜模糊。多數(shù)學(xué)者認為，PSCI的病理機制并不僅僅只是大和/或小動脈病變所致的急、慢性卒中事件的結(jié)果，一些通常被視為AD病理機制的腦內(nèi)異常，如腦內(nèi)免疫（炎癥）應(yīng)答異常、異常折疊的蛋白質(zhì)（如Aβ、tau）蓄積、神經(jīng)元細胞的變性、凋亡、腦能量代謝異常、髓鞘和神經(jīng)突觸丟失、神經(jīng)遞質(zhì)混亂、腸-腦菌軸紊亂等也或多或少地參與其中，甚至影響PSCI患者的預(yù)后。大量的臨床病理、血管神經(jīng)影像學(xué)觀察均注意到，腦動脈硬化和膠質(zhì)細胞免疫（炎癥）反應(yīng)異常同時且頻繁出現(xiàn)于PSCI和AD患者腦內(nèi)，從而使得血管機制和炎癥機制成為了這兩種傳統(tǒng)觀念中性質(zhì)迥異的認知障礙性疾病受關(guān)注較多的共同病理機制?！?個混合性微出血病灶（同時存在在腦葉和深部）的卒中患者罹患PSCI的風險是無腦內(nèi)微出血卒中患者的4倍，甚至10倍，從而提示了淀粉樣蛋白沉積所致的微小血管病變與PSCI之間的密切關(guān)聯(lián)[2]。而另一項結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評估、腦結(jié)構(gòu)定量磁共振分析、血清和腦脊液中炎癥指標的臨床研究結(jié)果提示，缺血性卒中患者的MRI結(jié)構(gòu)性參數(shù)（各向異性）和外周炎癥指標（IL-1β、IL-6水平）可作為預(yù)測PSCI的生物學(xué)標志物[3]。蔣寧等人選擇2，6和12月齡雄性快速老化小鼠（SAMP8）這一理想AD動物模型作為研究對象及同月齡的抗快速老化小鼠（SAMR1）為對照，發(fā)現(xiàn)SAMP8學(xué)習記憶能力的衰退可能與其腦內(nèi)能量代謝的異常相關(guān)[4]。上述研究證據(jù)充分表明PSCI在病因和病理機制上的高異質(zhì)性，也間接印證了我們早期提出了“在同一個平臺聯(lián)合防治AD與缺血性腦卒中”的構(gòu)想，同時也為PSCI的雞尾酒療法提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

三、多靶點干預(yù)的PSCI雞尾酒式治療

3.2雞尾酒療法的“基酒配方”

3.2.1飲食干預(yù)

目前認為，飲食調(diào)節(jié)和藥物治療是包括PSCI在內(nèi)幾乎所有類型認知障礙防治的首選推薦。飲食習慣、身體活動、飲酒、吸煙、肥胖、社交技能、受教育程度等多種因素都與認知功能密切相關(guān)，而這些作為可控因素，通過營養(yǎng)干預(yù)等生活方式策略有可能成為一種耐受性良好、廉價且有效的替代方案，以防止與年齡相關(guān)的認知衰退和神經(jīng)退化，同時對于預(yù)防早期PSCI起著至關(guān)重要的作用。此外，飲食與認知功能的聯(lián)系由來已久，這不僅基于心血管危險因素的研究，還基于大腦發(fā)育和生理學(xué)的研究。有研究表明，生酮飲食等可以有效預(yù)防和降低認知障礙的發(fā)生，因為生酮飲食的主要活性與改善線粒體功能和降低氧化應(yīng)激有關(guān)。值得注意的是，大腦吸收和利用酮體作為細胞代謝能量的速率并不完全受增齡和腦損傷的影響而下降，且外周血中的酮體可呈比例地滲透通過血腦屏障， 從而也為VCI、PSCI、AD等認知障礙疾病譜群患者的生酮療法提供了科學(xué)依據(jù)。

3.2.2藥物干預(yù)

通過藥物干預(yù)并調(diào)節(jié)中風引起的各種神經(jīng)遞質(zhì)的破壞，可以通過大腦的可塑性和長期的強化從而進一步增強認知。常見的改善認知功能的藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏等）和非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）以及尼莫地平、丁苯酞等其他藥物及抗精神病藥物以及中藥。但單一的藥物治療效果欠佳，多模式、多靶點的藥物治療也成為目前研究的熱點。例如，Zhang等通過MMSE等評估多奈哌齊、丁苯酞、奧拉西坦及銀杏葉類似物組成的“雞尾酒療法”治療帕金森病癡呆（PDD）的安全性和療效，證實了“雞尾酒療法”治療是安全的，改善了PDD患者的病情，提高了患者的生活質(zhì)量[5]，這也為PSCI的治療提供了一種新設(shè)想。

3.2.2.1膽堿酯酶抑制劑（ACHEIs）

有關(guān)PSCI和VCI的研究表明，膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏、海馬體萎縮和腦白質(zhì)中膽堿能纖維的損傷是造成認知障礙的原因。而可逆性膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊等已被證實通過抑制大腦中的乙酰膽堿水解改善PSCI患者的認知功能。Won Hyuk等人通過對14例右腦卒中患者進行多奈哌齊相關(guān)的隊列研究，發(fā)現(xiàn)實驗組在治療后評估及1個月隨訪期間MMSE評分較治療前評估有顯著改善（p<0.05），而對照組無明顯改善。且在實驗組中，功能磁共振（fMRI）顯示雙側(cè)前額葉、額下葉和左頂葉的皮質(zhì)-皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活增強，而該區(qū)域與語言和非語言工作記憶功能有關(guān)[6]。因此，可認為前額葉網(wǎng)絡(luò)的增加是多奈哌齊引起的認知改善的神經(jīng)相關(guān)因素。此外，一項關(guān)于多奈哌齊治療VaD 的隨機對照試驗顯示，用多奈哌齊治療的海馬萎縮的患者表現(xiàn)出穩(wěn)定的認知能力，而安慰劑治療組卻有所下降。然而在沒有海馬萎縮的患者中，多奈哌齊對認知的改善與安慰劑的相對穩(wěn)定性有關(guān)，其次級療效不一致[7]。諸多臨床研究均表明了多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑在改善認知功能上具有顯著療效。

3.2.2.2鈣通道阻滯劑（CCB）

眾所周知，Ca2+是一種通用的細胞信使，它調(diào)節(jié)許多基本的神經(jīng)元功能，包括學(xué)習和記憶中涉及的突觸傳遞、基因表達和突觸可塑性過程。因此，在卒中發(fā)生后，神經(jīng)元中細胞內(nèi)外Ca2+失衡可能會引起與年齡相關(guān)的認知能力的下降。Zhang通過實驗發(fā)現(xiàn)，尼莫地平改善了實驗性血管性癡呆大鼠海馬的認知障礙癥狀，使得rCBF增加，海馬細胞因子水平降低和神經(jīng)元損傷減輕[8]。有臨床資料表明，尼莫地平等鈣通道阻滯劑可能涉及到一些其他的神經(jīng)保護機制。Ming等人利用成年雄性Sprague-Dawley大鼠雙側(cè)頸總動脈永久性閉塞模型隨機分為Sham組、Vehicle組（2VO）和尼莫地松10組（2VO +尼莫地平10 mg/kg），并進行各組術(shù)后隨訪4周，采用Morris水迷宮進行評價，發(fā)現(xiàn)尼莫地平可以通過抑制自噬和激活A(yù)kt/CREB信號通路從而保護大腦免受慢性腦灌注不足損傷[6]。此外，尼莫地平等鈣通道阻滯劑還可減少神經(jīng)和膠質(zhì)細胞的凋亡，增加微血栓的纖溶，抑制皮層缺血灶的擴散，具有廣泛的神經(jīng)保護性。

3.2.2.3選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）

卒中后抑郁是腦卒中患者的常見并發(fā)癥，也是使輕度認知障礙患者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D、PSCI、VaD的危險因素之一。近年來，氟西汀等SSRI類藥物已用于治療伴有抑郁和焦慮癥狀的AD患者，在改善AD患者的精神癥狀的同時，對認知功能也顯示出積極作用。Zhou等人對8個月大的雄性APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠進行了為期10周的氟西?。?0毫克/千克/天）注射，使用莫里斯水迷宮測試評估空間學(xué)習和記憶，免疫組織學(xué)染色和無偏倚的立體方法用于估計海馬中樹突棘突觸的總數(shù)。經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀顯著縮短了10個月大小鼠的平均逃避潛伏期，降低了海馬中可溶性Aβ40、Aβ42和淀粉樣斑塊的升高水平以及海馬CA1/2和CA3區(qū)突觸后蛋白PSD-95密度[9]。

3.2.3認知康復(fù)訓(xùn)練

由于卒中后認知障礙發(fā)病率逐年上升，認知障礙的早發(fā)現(xiàn)、早治療需要開發(fā)和實施新的行動。而針對認知障礙的非藥物干預(yù)，如認知訓(xùn)練和行為干預(yù)，近年來受到了廣泛關(guān)注?；诖竽X可塑性理論（即軸突發(fā)芽、神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活、去神經(jīng)超敏感性和代謝變化等），以及近期關(guān)于大腦和神經(jīng)系統(tǒng)與豐富環(huán)境相互作用而重建新細胞突觸的能力的發(fā)現(xiàn)， 在認知康復(fù)領(lǐng)域開辟了新的研究道路。而非藥物療法旨在維持認知功能或幫助大腦補償損傷，以便通過減少行為癥狀（如抑郁、冷漠、徘徊、睡眠障礙、焦慮和攻擊性等）來改善生活質(zhì)量。目前，基于視覺、觸覺和動覺感知而建立的虛擬現(xiàn)實技術(shù)可以直觀地為患者提供一個近乎真實的環(huán)境，讓患者置身其中，被提出可用于中風后干預(yù)和治療，從而獲得更好的治療效果?？逅沟热颂岢隽艘环N新的基于虛擬現(xiàn)實技術(shù)（VR）的P300腦-機接口（BCI）范式，該范式利用社會線索來引導(dǎo)注意力的焦點，并將虛擬現(xiàn)實技術(shù)與P300信號的特征結(jié)合成一種訓(xùn)練工具，可用于訓(xùn)練社會注意力障礙[10]。Lora等人的研究結(jié)果表明，使用頭盔顯示器進行沉浸式虛擬現(xiàn)實是一種可行、安全的方法，可以為有行動能力、感官和/或認知障礙的老年人提供有益的體驗[11]。然而目前BCI、VR、可穿戴設(shè)備等用于認知康復(fù)領(lǐng)域還處于初步探索階段，仍需大量的臨床研究進一步佐證其實用性與安全性。

四、對PSCI治療的前景展望

相關(guān)文獻報道提及優(yōu)化二級預(yù)防依從性有助于降低PSCI發(fā)病率，隨著對PSCI探索的不斷深入及新型藥物的不斷研發(fā)，通過新型手段早期甄別PSCI將成為可能，未來也有望制定出國際統(tǒng)一指南，形成系統(tǒng)且規(guī)范的診療程序。此外，由中國海洋大學(xué)、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的新藥物GV971與近年來的研究熱點“腦腸軸”相結(jié)合，通過重塑腸道菌群平衡，降低相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進而改善認知障礙，達到治療的效果[12]。然而，目前該藥物尚處于三期臨床試驗階段，是否有益于改善PSCI也有待通過多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步驗證。近年來，人工智能、虛擬現(xiàn)實、腦機接口、計算機輔助認知康復(fù)訓(xùn)練已經(jīng)繪入認知康復(fù)的藍圖，步態(tài)分析儀、智能手機軟件、可穿戴設(shè)備的開發(fā)使得認知康復(fù)不再拘泥于傳統(tǒng)而乏味的“紙筆康復(fù)”，向著趣味認知康復(fù)不斷邁進。

參考文獻：

[1]董強，等. 卒中后認知障礙管理專家共識[J]. 中國卒中雜志， 2017.

[2]Chathuri Y， et al. The role of cerebral microbleeds in the incidence of post-stroke dementia[J]. Journal of the Neurological Sciences， 412.

[3]Kulesh AA， et al. Neuroinflammatory， Neurodegenerative and Structural Brain Biomarkers of the Main Types of Post-Stroke Cognitive Impairment in Acute Period of Ischemic Stroke[J]. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk， 2016， 71（4）： 304.

[4]蔣寧，等. 快速老化小鼠腦內(nèi)能量代謝及學(xué)習記憶能力的研究[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志， 2019， （6）： 1.

[5]Zhang C， et al. The efficacy of a “cocktail therapy” on Parkinson’s disease with dementia[J]. Neuropsychiatric Disease and Treatment， 2019， 15.

[6]Chang WH， et al. Neural correlates of donepezil-induced cognitive improvement in patients with right hemisphere stroke： a pilot study[J]. Neuropsychological Rehabilitation， 2011， 21（4）： 502-514.

[7]Román G， et al. Randomized， placebo-controlled， clinical trial of donepezil in vascular dementia： differential effects by hippocampal size[J]. Stroke， 2010， 41（6）： 1213.

[8]Zhang XL，et al. Nimodipine Improves Regional Cerebral Blood Flow and Suppresses Inflammatory Factors in the Hippocampus of Rats with Vascular Dementia[J]. Journal of International Medical Research， 2012， 40（3）： 1036-1045.

[9]Chun-ni Zhou，et al. Fluoxetine delays the cognitive function decline and synaptic changes in a transgenic mouse model of early Alzheimer’s disease[J]. Journal of Comparative Neurology， 2019， 527（8）： 1378-1387.

[10]Carlos， P，et al. A novel Brain Computer Interface for classification of social joint attention in autism and comparison of 3 experimental setups： A feasibility study - ScienceDirect[J]. Journal of Neuroscience Methods， 2017， 290： 105-115.

[11]Appel L， et al. Older Adults With Cognitive and/or Physical Impairments Can Benefit From Immersive Virtual Reality Experiences： A Feasibility Study[J]. Frontiers in Medicine， 2020， 6： 329.

[12]Wang X，et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell Research， 2019， 29（7）： 1-17.