杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與對策研究

□文／ 楊 瑾 潘 揚 杭州市科技信息研究院

基因編輯技術是革命性的前沿科技，特別是CRISPR 技術于2012 年被發(fā)現(xiàn)后，不少國家將基因編輯技術列為新興、顛覆性技術，全球紛紛掀起研發(fā)熱潮?；蚓庉嫾夹g在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及醫(yī)學領域擁有廣闊的應用空間，可以帶來巨大的社會價值與經(jīng)濟價值。

基因編輯技術的誕生與內涵

2020 年，開發(fā)CRISPR-Cas9 基因編輯技術的兩位女科學家埃曼紐爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納獲得諾貝爾化學獎。

基因編輯，又稱基因組編輯或基因組工程，是一種能比較精確地能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的新興基因工程技術。目前主流的基因編輯技術主要有3種：鋅指核酸酶技術(ZFN)、轉錄激活樣效應因子核酸酶技術(TALEN)和CRISPR-Cas9技術。

CRISPR-Cas9 技術系統(tǒng)主要由兩部分組成，一個是負責斷開DNA 雙鏈的“剪刀”——核酸酶Cas9，另一個是負責精確定位的“導航系統(tǒng)”——sgRNA。“導航系統(tǒng)”可以帶著“剪刀”在基因組的茫茫大海中找到想要編輯的點位，斷開DNA 雙鏈，完成精準的修飾工作，就如同在電腦上編輯一篇文檔一樣。這種技術也被稱作“基因魔剪”。

CRISPR-Cas9 作為第三代基因編輯技術，克服了傳統(tǒng)基因操作周期長、效率低、應用窄的缺點，能夠完成RNA 導向的DNA 識別及編輯，即通過一段序列特異性向導RNA 分子引導核酸內切酶到靶序列處，完成基因組的精確編輯。其操作簡單、成本低、高效率，目前已廣泛用于模式生物研究、醫(yī)療、植物作物、農(nóng)業(yè)畜牧等領域。

基因編輯技術的發(fā)展與現(xiàn)狀

全球前沿研究取得突破，發(fā)展前景巨大

基于CRISPR-Cas9 新型基因編輯技術的發(fā)展，利用基因編輯技術開展疾病研究和治療已成為全球研發(fā)和投資的熱點，在疾病基因治療領域的靶點研究和臨床實踐不斷取得突破。

例如，2020 年3 月，麻省理工學院CRISPR 領域重要專家張鋒創(chuàng)辦的Editas Medicine 公司宣布EDIT-101（用于治療遺傳性失明疾病Leber先天性黑蒙癥10型）的1/2 期臨床已完成首例患者給藥。這是全球第一個實現(xiàn)在人體內給藥的CRISPR基因組編輯藥物。

2020 年12 月，有研究人員開展了利用CRISPRCas9 基因編輯技術治療β-地中海貧血癥和鐮狀細胞病的臨床試驗。

2021 年6 月，治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR 基因編輯療法NTLA-2001，被證實在6名患者的臨床試驗中安全有效。

隨著基因編輯技術和應用研究的不斷推進，其產(chǎn)業(yè)格局正在逐漸形成。據(jù)全球第二大市場研究咨詢公司MarketsandMarkets 預測，全球基因編輯市場到2022年將達到62.8億美元。專注CRISPR等基因編輯技術的初創(chuàng)公司陸續(xù)上市。在全球新冠疫情中利用mRNA 疫苗掙了200億美元的Moderna公司決定開始研究基因編輯。種種跡象都顯示了基因編輯這一領域的巨大產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景。

全球生物技術最權威的雜志之一《基因工程與生物技術新聞》（GEN）發(fā)布了“2019 年全球10 大基因編輯公司”榜單，該榜單包括了基因編輯領域的全球TOP5 上市公司和TOP5 非上市公司（見表1）。2019年全球Top5 上市公司的總收入為2.3 億美元，比2018年增長43%。全球10 大基因編輯公司中，除了Horizon Discovery Group，其余總部均設在美國，表明了美國在該領域的強大競爭力。

表1 2019年全球10大基因編輯公司

我國研究成果躋身國際前列，頭部企業(yè)快速成長

中國基因編輯技術的基礎研究水平并不遜色于歐洲國家，在相關論文和專利數(shù)上位居全球第二，僅次于美國。同時，中國不斷涌現(xiàn)出最新的研究成果。

例如，2021 年3 月，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院與中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究人員在《Genome Biology》上發(fā)表成果，在國際上首次實現(xiàn)利用CRISPR-Cas9 技術針對Myo6 基因突變導致的遺傳性耳聾進行治療，并獲得成功。這是基因編輯技術用于遺傳性耳聾治療的重要研究進展。

“十三五”期間，國務院、國家發(fā)展改革委和科技部分別將基因編輯技術研究與應用寫入發(fā)展規(guī)劃。2021年，基因與生物技術被國家《“十四五”規(guī)劃和2035 年遠景目標綱要》列為科技前沿領域攻關任務之一。習近平總書記在中國科學院第二十次院士大會、中國工程院第十五次院士大會、中國科協(xié)第十次全國代表大會上的講話中強調：“微觀世界小至基因編輯、粒子結構、量子調控，都是當今世界科技發(fā)展的最前沿。”

近些年，在國際研究與應用大背景的影響下，在中國規(guī)劃與政策推動下，我國出現(xiàn)了一些快速發(fā)展的基因編輯企業(yè)（見表2）。其中，博雅輯因是我國基因編輯領域的頭部企業(yè)，2018 年8 月至今，累計融資金額超過7 億元。2021 年1 月，博雅輯因針對輸血依賴型β 地中海貧血的CRISPR-Cas9 基因編輯療法產(chǎn)品ET-01 的臨床試驗申請獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準，成為國內首個批準開展臨床試驗的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細胞產(chǎn)品。

表2 國內基因編輯主要企業(yè)

我國基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)

原始創(chuàng)新不足，核心關鍵技術亟需攻克

從最上游的基因編輯關鍵技術上看，我國的原創(chuàng)性技術和相關專利都遠少于美國，現(xiàn)有基因編輯技術的核心專利基本為外國所有。從下游的基于基因編輯技術的農(nóng)業(yè)育種、醫(yī)療方法及產(chǎn)品研發(fā)上看，我國在核心產(chǎn)品創(chuàng)新上也落后于美國。這種情況非常不利于我國把握這一新技術革命帶來的巨大發(fā)展機遇。

基因編輯技術在靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應、基因編輯工具的活性控制等關鍵技術方面仍有很大改進與完善的空間，在將其真正推廣應用前，還有很多問題需要解決。

基因編輯技術產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成

基因編輯技術育種涉及的倫理問題相對較少，因此，該技術在育種領域的應用潛力率先顯現(xiàn)。我國在基因編輯育種技術的應用研究中雖然具有先發(fā)優(yōu)勢，但相關產(chǎn)業(yè)尚未形成，相關公司主要集中于提供技術服務?；蚓庉嫾夹g在醫(yī)療領域的應用大多處于臨床試驗研究階段，距離產(chǎn)業(yè)化還有較長一段路要走。

基因編輯技術的新型安全風險凸顯

CRISPR 技術并不是完美無缺的，它存在脫靶效應、體內運輸難、免疫排斥、副作用等缺陷。雖然隨著基因編輯工具箱的擴大，現(xiàn)有技術已做了大量的改進工作，但仍未臻完善?；蚓庉嫾夹g存在給生物體自身、生態(tài)環(huán)境和物種進化等帶來諸多不可預見的安全風險。

國家政策提出更高要求

2020 年10 月17 日，十三屆全國人大常委會第二十二次會議表決通過《中華人民共和國生物安全法》，于2021 年4 月15 日正式實施。該法填補了生物安全領域基礎性法律的空白，對生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生較大影響。對于基因編輯企業(yè)而言，在法律層面將會面臨更嚴格的約束、承擔更大的責任，需盡早建立完善的合規(guī)管理和流程控制，著力避免因技術和產(chǎn)業(yè)不完善帶來風險以及基因編輯事件帶來倫理困境等。

2021 年7 月2 日，國家藥監(jiān)局藥品評審中心發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，對新藥研發(fā)和申報提出更高的要求——新藥有效性要超過之前上市藥物，臨床試驗以受試者的最佳藥物或者治療方式為主要目的。這對醫(yī)藥行業(yè)包括基因編輯領域的研發(fā)能力提出了更高的要求。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景與建議

在國內總體經(jīng)濟增長趨緩的背景下，杭州市生命健康產(chǎn)業(yè)近年來仍保持高速增長的勢頭，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工業(yè)產(chǎn)值連年保持10%以上的高增長速度。2021年，杭州生物醫(yī)藥規(guī)上企業(yè)共計195 家，1-5 月份總產(chǎn)值380 億元，同比增長10.6%。立足杭州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎，基因編輯領域的發(fā)展空間有望進一步打開。

近年來，杭州非常重視基因編輯技術的研發(fā)平臺建設，目前依托西湖大學的西湖基因編輯及應用中心已揭牌成立，逐漸步入建設發(fā)展正軌。該中心擁有以馬麗佳特聘研究員為代表的科研團隊，在新型基因編輯技術研究和基因治療重大疾病方面具有優(yōu)勢。同時，浙江大學、中國水稻研究所、浙江省農(nóng)業(yè)科學院也相繼開展關于基因編輯技術在農(nóng)業(yè)領域的應用研究。

目前杭州從事基因編輯相關企業(yè)共有20余家。其中啟涵生物的楊璐涵團隊重點研究最適合人體器官移植的基因編輯豬，為異種器官移植帶來希望?？盗厣锏膮顷蝗獔F隊在基因治療載體大規(guī)模生產(chǎn)技術與和基因編輯開發(fā)應用方面具有深厚的技術積累。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景日益明朗。高技術壁壘以及基因準入限制決定了基因編輯產(chǎn)業(yè)目前是藍海領域。下一步杭州應強化頂層設計，加快基因編輯領域布局。進一步提高對基因編輯的關注度和重視度，營造良好的創(chuàng)新環(huán)境，夯實杭州前沿技術領域的產(chǎn)業(yè)基礎，逐步形成基因編輯的科技高地。構建杭州生物醫(yī)藥龍頭企業(yè)牽頭、高校院所支撐、各創(chuàng)新主體相互協(xié)同的創(chuàng)新聯(lián)合體，加強基因編輯創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略謀劃和系統(tǒng)布局，下好先手棋。

杭州基因編輯實力不斷積累，但核心關鍵技術亟需攻克。近幾年杭州積極引進基因編輯相關人才團隊和創(chuàng)新技術，其中不乏哈佛大學的頂尖人才與高端技術，但核心專利基本為外國所有，杭州原始創(chuàng)新不足。應進一步聚焦核心關鍵技術，提升自主創(chuàng)新能力。依托西湖實驗室、良渚實驗室等高能級平臺的生物醫(yī)藥研究基礎，開展核心關鍵技術聯(lián)合攻關，爭取在提高靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應、增強基因編輯工具的活性控制等核心關鍵技術方面實現(xiàn)創(chuàng)新突破。

杭州頭部企業(yè)逐步確立，但產(chǎn)業(yè)生態(tài)還需完善。杭州基因編輯相關企業(yè)中有6家已獲得融資，最高的為啟涵生物，A 輪累計融資金額已超過1 億美元。但杭州基因編輯企業(yè)少、小、散的問題較為突出，整體創(chuàng)新基礎較為薄弱，產(chǎn)業(yè)集群尚未形成。下一步應強化企業(yè)梯隊培養(yǎng)，加快形成產(chǎn)業(yè)集群，完善產(chǎn)業(yè)生態(tài)。鼓勵重點企業(yè)和科研院所承擔省級攻關任務，布局基因編輯相關科技重大項目，分層次分梯隊分步驟引導企業(yè)做大做強，加快形成基因編輯產(chǎn)業(yè)集群。鼓勵有條件的企業(yè)開展兼并重組，爭取形成較強的基因編輯產(chǎn)業(yè)輻射能力和引領作用，提升全市基因編輯的核心競爭力。