抗病毒治療對(duì)兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床分析

唐進(jìn)，馬澤南，鄒公民，羅娟

蘇州市吳中人民醫(yī)院兒科，江蘇蘇州 215000

傳染性單核細(xì)胞增多癥是臨床常見(jiàn)病之一，病因是由EB 病毒感染，尤以兒童發(fā)病率最高，臨床主要癥狀表現(xiàn)包括發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大，且多數(shù)患兒伴有肝、脾腫大，淋巴細(xì)胞增高等，對(duì)患兒的健康及成長(zhǎng)均造成危害[1]。 目前臨床治療傳染性單核細(xì)胞增多癥效果不理想，且易反復(fù)。 較為常用的治療措施為藥物治療，包括抗病毒藥物、非抗病毒藥物、干擾素等，但治療效果存在爭(zhēng)議。較為常用的抗病毒藥物為更昔洛韋，但部分患者用藥后出現(xiàn)白細(xì)胞降低、粒細(xì)胞炎癥缺乏情況，之后研究將抗病毒藥物替換為干擾素，同樣存在上述現(xiàn)象，因而，進(jìn)一步探討抗病毒治療對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多疾病的作用意義重大[2]。 該文選取2016 年1 月—2020 年12 月該院收治的121例傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒為例，對(duì)比分析抗病毒治療、干擾素治療及對(duì)癥治療3 者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院接診治療傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒121例研究分析，根據(jù)治療方式的差異將其分作3組。 A 組患兒共計(jì)40例，男20例，女20例；年齡1～13 歲，平均年齡（6.9±1.1）歲；病程1～10 d，平均病程（5.2±1.1）d。 B 組患兒共計(jì)40例，男21例，女19例；年齡1～14 歲，平均年齡（7.0±1.2）歲；病程2～11 d，平均病程（5.3±1.2）d。 C 組患兒共計(jì)41例，男22例，女19例；年齡2～14 歲，平均年齡（7.1±1.3）歲；病程1～11 d，平均病程（5.5±1.1）d。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均確診為傳染性單核細(xì)胞增多癥；②年齡范圍1～14 歲；③均同意參與并配合該次研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞14 歲的患兒；②合并肝腎等臟器功能疾病患兒；③抵觸配合研究的患兒。 3 組患兒一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。 該次研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

A 組患兒接受對(duì)癥治療，針對(duì)發(fā)熱患兒給予退熱治療，同時(shí)配合補(bǔ)液、退熱貼等，針對(duì)肝損傷患兒實(shí)施保肝治療，針對(duì)感染患兒給予抗生素藥物治療。 B 組患兒接受抗病毒治療，選用藥物更昔洛韋（國(guó)藥準(zhǔn)字H20033675），用量用法：10 mg（kg·d），采取靜脈輸注方式，持續(xù)治療一周后根據(jù)患兒病情適量減少用量，調(diào)整為5 mg（kg·d）。 C 組患兒接受干擾素治療，用量用法為100 IU/次，1 次/d，肌肉注射給藥。 3 組患兒均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察對(duì)比3 組患兒臨床治療效果，分為顯效（癥狀徹底消失，血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常）、有效（癥狀明顯改善，血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果相比治療前轉(zhuǎn)好）、無(wú)效（癥狀無(wú)明顯變化，血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果異常）3 個(gè)等級(jí)，總有效率=顯效率+有效率。 ②記錄各組患兒癥狀好轉(zhuǎn)用時(shí)情況，包括：咽峽炎癥狀改善用時(shí)、淋巴結(jié)、肝縮小、脾縮小用時(shí)、異淋＜10%時(shí)間。 ③對(duì)患者進(jìn)行為期1 年的電話或者上門跟蹤隨訪，3 個(gè)月進(jìn)行隨訪一次，統(tǒng)計(jì)疾病復(fù)發(fā)概率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2值檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患兒臨床治療效果對(duì)比

3 組患兒臨床治療總有效率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3 組患兒臨床治療效果對(duì)比[n（%）]

2.2 3 組患兒癥狀好轉(zhuǎn)用時(shí)對(duì)比

3 組患兒各項(xiàng)癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3 組患兒病癥好轉(zhuǎn)用時(shí)對(duì)比[（±s），d]

表2 3 組患兒病癥好轉(zhuǎn)用時(shí)對(duì)比[（±s），d]

組別咽峽炎癥狀改善用時(shí)淋巴結(jié)縮小用時(shí)肝縮小用時(shí)脾縮小用時(shí)異淋＜10%時(shí)間A 組（n=40）B 組（n=40）C 組（n=40）F 值P 值4.12±1.05 4.23±1.03 4.31±1.01 0.714 0.478 4.85±1.35 4.92±1.33 4.70±1.32 0.435 0.665 6.72±1.05 6.66±1.03 6.64±1.06 0.294 0.770 6.59±2.03 6.61±2.01 6.48±2.10 0.206 0.837 7.96±1.13 7.91±1.15 7.89±1.14 0.239 0.812

2.3 3 組患兒疾病復(fù)發(fā)率對(duì)比

對(duì)3 組患者進(jìn)行為期1 年的跟蹤隨訪，3 組患兒復(fù)發(fā)率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 3 組患兒疾病復(fù)發(fā)率對(duì)比[n（%）]

3 討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）主要是由于EBV 病毒感染所致的病變，屬于病毒原發(fā)性感染疾病，也具有自限性的特征[3]。通?；颊甙l(fā)病后會(huì)出現(xiàn)高燒、淋巴結(jié)腫大、咽喉紅腫等癥狀，病情進(jìn)一步發(fā)展后還會(huì)出現(xiàn)肝脾腫大的情況，且觀察口腔內(nèi)上顎區(qū)域具有瘀血點(diǎn)特征，另外根據(jù)近幾年的調(diào)查結(jié)果顯示，IM 發(fā)病后合并呼吸功能障礙、溶血性貧血的概率正在緩慢上升[4]，給患兒的健康造成更大威脅。 根據(jù)病理學(xué)研究顯示，在嬰幼兒時(shí)期感染EB 病毒則通常不會(huì)出現(xiàn)任何異常的臨床癥狀，而處于兒童、青少年時(shí)期感染則會(huì)出現(xiàn)各類臨床癥狀[5]。國(guó)際衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示在全球范圍內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家內(nèi)青少年患IM 的比例為1/4 至1/2，且通常伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，還會(huì)出現(xiàn)多種臟器功能減退情況，也被稱為重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥[6-8]。 重癥IM 不僅病情惡化速度快，且整體預(yù)后效果普遍較差，如未及時(shí)采取正確干預(yù)手段，該類患兒的病死率超過(guò)90%，而普通IM 患兒的病死率不足5%。 由此可見(jiàn)，IM 病情遷延會(huì)引發(fā)重癥IM，使得病死率異常增加，越早治療越有利于病情的控制，也可確?；純旱念A(yù)后效果和存活率[9]。

目前臨床治療IM 的主要方式為糖皮質(zhì)激素，同時(shí)聯(lián)合抗病毒藥物輔助可起到更好的療效，尤以合并免疫功能障礙的患兒群體效果更好。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，國(guó)內(nèi)外治療IM 的方案內(nèi)容尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)[10]，這主要是由于各個(gè)國(guó)家患兒的臨床癥狀和藥物種類存在一定差異，因而不能僅靠一種方案治療所有地區(qū)的IM，但不論病情如何，為預(yù)防發(fā)展為重癥IM，在早期階段均需開(kāi)展有效的干預(yù)治療。 更昔洛韋、阿昔洛韋、干擾素等藥物是目前我國(guó)各地區(qū)應(yīng)對(duì)IM 時(shí)最常用的抗病毒類藥物，均可有效抑制患兒病情的發(fā)展，控制重癥IM 的發(fā)生概率[11]。

根據(jù)病毒學(xué)研究結(jié)果顯示，EB 病毒主要由口腔侵入人體，最早的靶向組織為咽喉部的淋巴結(jié)，一旦侵入淋巴結(jié)內(nèi)后就會(huì)大量復(fù)制和繁殖。該病毒經(jīng)由自身細(xì)胞膜上的糖蛋白gP320/220 和靶向細(xì)胞表面的特異性受體進(jìn)行結(jié)合，從而誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞釋放大量的CD21，產(chǎn)生自身過(guò)度免疫反應(yīng)，使淋巴細(xì)胞表面膜組織溶解，與病毒細(xì)胞膜進(jìn)一步融合，實(shí)現(xiàn)病毒內(nèi)遺傳物質(zhì)的傳遞[12-14]。 病毒遺傳物質(zhì)進(jìn)入淋巴細(xì)胞內(nèi)后就會(huì)利用內(nèi)部原有的物質(zhì)、能量等進(jìn)行復(fù)制，將B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镋B 病毒感染的隱性記憶B 細(xì)胞。 隨著這一記憶B 細(xì)胞經(jīng)由口腔黏膜隨循環(huán)系統(tǒng)遷移至外周血液中后，該病毒的感染正式進(jìn)入潛伏期階段，此時(shí)EB 病毒處于一種特殊的、可逆的休眠狀態(tài)，并不會(huì)發(fā)生過(guò)度增殖的情況，但攜帶EB 病毒遺傳基因的B 淋巴細(xì)胞會(huì)長(zhǎng)期生存，且處于病毒蛋白非表達(dá)狀態(tài)，因此不表現(xiàn)出任何致病性特點(diǎn)。 而當(dāng)特殊條件刺激下，會(huì)導(dǎo)致含有EB 病毒遺傳物質(zhì)的B 淋巴細(xì)胞返回扁桃體組織內(nèi)，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細(xì)胞[15]。 含有EB 病毒遺傳物質(zhì)的漿細(xì)胞則會(huì)快速活化，并開(kāi)始大量復(fù)制遺傳物質(zhì)，使機(jī)體內(nèi)大量出現(xiàn)含有EB 遺傳物質(zhì)的B 淋巴細(xì)胞，且會(huì)同時(shí)合成病毒蛋白，繼而表現(xiàn)出病毒的毒性作用。 與此同時(shí)，EB 病毒會(huì)進(jìn)一步侵犯T 淋巴細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁《径拘缘腡 細(xì)胞，破壞正常的細(xì)胞因子分泌平衡，使得CD4+/CD8+比例快速下降，并造成白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8 等炎性因子分泌量異常增加。另外具有病毒毒性的T 淋巴細(xì)胞會(huì)直接對(duì)攜帶病毒遺傳物質(zhì)的B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生吞噬或溶解作用，造成B 淋巴細(xì)胞內(nèi)的抗原大量釋放至循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，繼而引起患兒機(jī)體免疫功能障礙。 因此臨床研究也認(rèn)為IM 發(fā)病過(guò)程和EB 病毒感染上呼吸道相關(guān)器官引發(fā)的，且病毒感染后會(huì)影響人體的免疫功能[16-17]。

臨床實(shí)施抗病毒治療時(shí)可根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)的不同，將藥物分為3 種，分別是無(wú)環(huán)核苷類似物、無(wú)環(huán)核苷酸類似物、焦磷酸鹽類似物。 無(wú)環(huán)核苷類似物的臨床應(yīng)用范圍較廣，包括阿昔洛韋、更昔洛韋等；無(wú)環(huán)核苷酸類似物則包括西多福韋、阿德福韋等；焦磷酸鹽類似物常用者為膦甲酸，這3 種藥物均是直接對(duì)EB 病毒細(xì)胞內(nèi)的DNA 聚合酶產(chǎn)生作用，通過(guò)抑制該酶類物質(zhì)的活性，使病毒遺傳物質(zhì)無(wú)法延長(zhǎng)，繼而中斷毒性蛋白的合成過(guò)程。無(wú)環(huán)核苷類似物在進(jìn)入病毒細(xì)胞內(nèi)后需要經(jīng)過(guò)磷酸化反應(yīng)才能發(fā)揮自身活性，而其他兩種藥物則可直接發(fā)揮藥效，單純從藥物作用的特異性角度出發(fā)，無(wú)環(huán)核苷酸類似物、焦磷酸鹽類似物的特異性相對(duì)更高。 但EB 病毒體內(nèi)含有胸腺嘧啶脫氧核苷激酶、蛋白激酶的遺傳物質(zhì)，因而可以完成高效磷酸化過(guò)程，使無(wú)環(huán)核苷類似物磷酸化而產(chǎn)生藥物作用，并不影響該類藥物對(duì)病毒的抑制作用。 由此可見(jiàn)實(shí)際用藥情況下，使用3 種不同抗病毒藥物干預(yù)均可抑制EB 病毒的活性，減少病毒蛋白引起的毒性反應(yīng)，雖然特異性間存在差異，但均具有一定臨床效果。

我國(guó)針對(duì)IM 實(shí)施抗病毒治療時(shí)應(yīng)用更昔洛韋的范圍較廣，該藥物對(duì)皰疹病毒的作用效果確切，且對(duì)于BE 病毒的抑制效果也得到了大多數(shù)醫(yī)學(xué)研究者的認(rèn)可。 但有部分學(xué)者提出，如僅采取單一用藥的方案，則更昔洛韋的臨床治療效果和干擾素?zé)o明顯差異。 相關(guān)文獻(xiàn)研究顯示，更昔洛韋具有骨髓抑制的不良反應(yīng)，尤其對(duì)于正處于免疫功能障礙的群體不良反應(yīng)概率相對(duì)更高[18]，也使更昔洛韋應(yīng)用在IM 抗病毒治療時(shí)的安全性受到質(zhì)疑。但該藥物實(shí)際應(yīng)用時(shí)可以高效降低患兒高燒發(fā)病時(shí)間，縮短整體住院治療時(shí)間，因而可考慮在短期內(nèi)聯(lián)合原有治療方案進(jìn)行干預(yù)。 通常IM 發(fā)病后影響預(yù)后效果的因素和循環(huán)系統(tǒng)病變、腫瘤等也有一定關(guān)聯(lián)，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療后可能會(huì)對(duì)肝脾造成一定影響，還可能會(huì)增強(qiáng)轉(zhuǎn)氨酶活性，如中斷藥物則可能造成高燒癥狀反復(fù)，因而單一用藥方案并不不能確保整體預(yù)后效果。聯(lián)合更昔洛韋、干擾素后的臨床治療效果間無(wú)明顯差異，且進(jìn)一步臨床研究顯示不同藥物治愈后患兒復(fù)發(fā)概率也無(wú)明顯差異。 因此部分研究者認(rèn)為，抗病毒治療并不一定會(huì)對(duì)IM 患兒疾病的治療效果產(chǎn)生更多益處[19]，其目的在于控制糖皮質(zhì)激素的用藥量，避免出現(xiàn)激素依賴等不良反應(yīng)。

該次研究結(jié)果顯示，A 組患者疾病復(fù)發(fā)率為12.50%，B 組患者疾病復(fù)發(fā)率為10.00%，C 組患者疾病復(fù)發(fā)率為9.76%，3 組患者對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究結(jié)果與彭海燕等[20]發(fā)表文章中，A 組復(fù)發(fā)率為3.3%，B 組復(fù)發(fā)率為10.0%，C 組復(fù)發(fā)率為6.7%，A 組復(fù)發(fā)率與B、C 兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）結(jié)論相一致。

綜上所述，臨床治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥采取抗病毒治療與非抗病毒治療效果均無(wú)明顯差異，需根據(jù)患兒具體情況選擇適宜的治療方式，促進(jìn)患兒恢復(fù)健康。