高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)因素及相關(guān)參數(shù)研究

萬(wàn)俊呈，陳潔

1.徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，江蘇徐州 221004

腦膠質(zhì)瘤是由于大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的、最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤, 發(fā)病率約占所有原發(fā)性腦惡性腫瘤的70%[1]。 據(jù)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版），我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5～8/10 萬(wàn)，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，且具有較高的復(fù)發(fā)率，較低的治愈率，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。 此疾病患者臨床主要表現(xiàn)為嘔吐、復(fù)視、頭痛、局限性癲癇等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失癥狀，如癱瘓等，對(duì)其生活質(zhì)量造成消極影響，目前，病因尚不明確，臨床醫(yī)學(xué)家研究分析，或許與腫瘤本身有著直接相關(guān)的聯(lián)系。 對(duì)于此疾病患者，為了緩解臨床癥狀，減輕其痛苦，延長(zhǎng)生存時(shí)間，臨床主要運(yùn)用放射、手術(shù)、化學(xué)治療等?，F(xiàn)回顧性分析2013 年1 月—2019年5 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的77例患者，探討腫瘤分區(qū)、腫瘤最大徑與患者各項(xiàng)指標(biāo)間的聯(lián)系,以及免疫組化的內(nèi)在聯(lián)系，同時(shí)觀察患者腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間影響因素。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的77例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)患者為研究對(duì)象，其中男38例，女39例；年齡24～76 歲，平均（48.67±3.01）歲。 所有患者均進(jìn)行了腫瘤切除或全近切除手術(shù)治療，腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間1～16 個(gè)月，平均（8.24±2.03）個(gè)月；腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間≤12個(gè)月51例，＞12 個(gè)月26例。 同時(shí)77例患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，WHOⅢ級(jí)37例，Ⅳ級(jí)40例；位于額頂葉37例，顳枕葉26例,基底節(jié)丘腦區(qū)6例,島葉3例,幕下小腦腦干區(qū)5例。 同時(shí)，其中有Ki-67 詳盡數(shù)據(jù)的有44例，有MGMT 詳盡數(shù)據(jù)的有36例，有IDH-1詳盡數(shù)據(jù)的有33例，有P53 詳盡數(shù)據(jù)的有35例。 該文參與研究的所有對(duì)象均屬于自愿參與，具有知情權(quán)，并簽署知情同意書(shū)；該研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行了腫瘤切除或全近切除手術(shù)治療，部分患者隨后進(jìn)行了放化療或者γ 刀治療。 其中手術(shù)38例，手術(shù)+放療/手術(shù)+伽馬刀/手術(shù)+放化療39例。手術(shù)+放療的方式為術(shù)后2～4 周同步放療，1～42 d同步放療54～60 Gy/30 F。 手術(shù)+放化療的方式為術(shù)后2～4 周開(kāi)始同步放化療，1～42 d 同步放療54～60 Gy/30 F，同步使用替莫唑胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060880）治療，用藥劑量每次為150 mg/m2，口服使用，1 次/d。 然后鞏固替莫唑胺6 周期，第1 周期150 mg/m2，1～5 d，第2～6 周期200 mg/m2，1～5 d，28 d 為1 個(gè)周期。 手術(shù)+γ 刀治療的方式為： 術(shù)后瘤床區(qū)7～9 Gy/f×2 f，口服替莫唑胺劑量與放療期間相同。

1.3 觀察指標(biāo)

性別、年齡、腫瘤分區(qū)、手術(shù)入路、腫瘤直徑、病理級(jí)別、Ki-67、MGMT、IDH-1、P53。

免疫組化結(jié)果分級(jí)：MGMT -、+（＜10%）、++（10%～30%）、++（＞30%）；Ki-67 -（＜5%）、+（5%～25%）、++（25%～50%）、++（≥50%）；P53-（＜5%）、+（5%～10%）、++（11%～50%）、++（≥5～50%）；EFGR -、+；IDH-1 -、+。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2和Fisher 檢驗(yàn)，組間相關(guān)性采用Sperman 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤最大徑（＜3 cm，3～6 cm，＞6 cm）

腫瘤最大徑與患者的性別，年齡，腫瘤分區(qū)，病理級(jí)別及各項(xiàng)免疫組化參數(shù)均無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 腫瘤最大徑不被其他因素所影響。 腫瘤最大徑＜3 cm 有9例，占比11.7%，腫瘤最大徑3～6 cm有60例，占比77.9%，腫瘤最大徑＞6 cm 有8例，占比10.4%。

2.2 腫瘤分區(qū)（額頂葉，顳枕葉，基底節(jié)丘腦區(qū)，島葉，幕下小腦腦干區(qū)）

腫瘤分區(qū)與患者的性別，年齡，病理級(jí)別及各項(xiàng)免疫組化參數(shù)均無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腫瘤最大徑是獨(dú)立的因子，不受患者的各項(xiàng)指標(biāo)影響。 額頂葉有37例，占比48.1%，顳枕葉有26例，占比33.8%，基底節(jié)丘腦區(qū)有6例，占比7.8%，島葉有3例，占比3.9%，幕下小腦腦干區(qū)有5例，占比6.5%。

2.3 免疫組化

IDH-1 與年齡、病理級(jí)別方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MGMT、Ki-67、P53 與性別、年齡、病理級(jí)別無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 同時(shí)免疫組化參數(shù)之間，Ki-67 與P53 組別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。

2.4 復(fù)發(fā)時(shí)間的相關(guān)影響因素

復(fù)發(fā)時(shí)間與年齡是否＞65 歲、手術(shù)方式、病理級(jí)別、IDH-1 方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 復(fù)發(fā)時(shí)間的相關(guān)影響因素

2.5 免疫組化、復(fù)發(fā)時(shí)間的Sperman 分析

IDH-1 與年齡無(wú)關(guān)（P＞0.05），與病理級(jí)別有關(guān)（P＜0.05），Ki-67 與P53 有關(guān)（P＜0.05）；復(fù)發(fā)時(shí)間與年齡、病理級(jí)別、IDH-1 具有相關(guān)性（P＜0.05），與手術(shù)方式無(wú)關(guān)（P＞0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 免疫組化、復(fù)發(fā)時(shí)間的Sperman 分析

3 討論

Ki-67 免疫組化檢查在腦膠質(zhì)瘤檢查中主要用于標(biāo)記腫瘤細(xì)胞中處于增殖周期的細(xì)胞，隨著腫瘤惡性程度即腦膠質(zhì)瘤級(jí)別升高，其在Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤的陽(yáng)性表達(dá)率上升，在Aboushousha T 等[2]的研究中，因?yàn)镵i-67 在活動(dòng)期表達(dá)，在休眠期不表達(dá)，被看做評(píng)價(jià)腫瘤增殖水平的指標(biāo)；P53 主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)腫瘤的分化。MGMT 分子甲基化是主要的分子水平預(yù)后因素，影響高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者化療敏感性，甲基化發(fā)生率越高，MGMT 含量越低，預(yù)后越差。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸（TCA）循環(huán)中細(xì)胞呼吸的必需酶，IDH 突變影響著患者的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間和預(yù)后情況。 經(jīng)Sperman 分析，IDH-1 相對(duì)其他免疫組化條件，能更好地反映腦膠質(zhì)瘤病理級(jí)別的變化,與腫瘤級(jí)別呈負(fù)相關(guān)。 在腫瘤細(xì)胞的三羧酸循壞的當(dāng)中，突變型的IDH 可能有著相對(duì)更低的酶活性，因此不利于腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，有利于腫瘤分級(jí)的降低。 同時(shí)Ki-67與P53 也呈一定的相關(guān)性。 在乳腺癌病例中，周興等[3]也曾報(bào)道過(guò)Ki-67 與P53 呈正相關(guān)的關(guān)系。在Nuran Süngü 等[4]的研究中Ki-67 和P53 在基底細(xì)胞癌上標(biāo)記物染色率呈線性相關(guān)（r= 0.420，P=0.015）。 這當(dāng)中極有可能是由于Ki-67 是一個(gè)顯示增殖的標(biāo)志物，而P53 與侵襲性進(jìn)展相關(guān)，因此當(dāng)中這兩者同時(shí)反映了腫瘤的侵襲性進(jìn)展，因此可能存在一定的相關(guān)性。 而在該文中，Ki-67 與P53 具有相關(guān)性（r=0.348，P＜0.05），且也呈正相關(guān)，但在該文中發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)r=0.348，低于上述研究中的r=0.420，分析可能與地域有關(guān)。

復(fù)發(fā)時(shí)間≤12 個(gè)月的一共有51例，占比為66.2%；＞12 個(gè)月一共有26例，占比大約為33.8%，相關(guān)影響因素分別為年齡，病理級(jí)別，IDH-1，在Sperman 分析中均有相關(guān)性[5]。

年齡是腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素之一，通過(guò)Sperman單因素相關(guān)性分析，年齡＞65 歲是腦膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后因素之一，這與王海靜等[6]所報(bào)道的高級(jí)別膠質(zhì)瘤年齡＞65 歲是不良預(yù)后因素相符合;與潘鋒等[7]所報(bào)道的＞60 歲的老年組預(yù)后最差相類似。 Xiong L 等[8]認(rèn)為這與老年患者的代謝和免疫功能降低，并且他們對(duì)手術(shù)，術(shù)后放療和化療的耐受性降低有關(guān)，因此導(dǎo)致了老年人腦膠質(zhì)瘤預(yù)后不良，復(fù)發(fā)時(shí)間更短的情況。

復(fù)發(fā)時(shí)間與腦膠質(zhì)瘤分級(jí)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)間相對(duì)于Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有明顯減少，符合其他學(xué)者的報(bào)道[9]，這體現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間與腫瘤的浸潤(rùn)程度有關(guān)，腫瘤的浸潤(rùn)程度影響著腫瘤切除術(shù)以及腫瘤的放療的效果。

IDH 是TCA 循環(huán)中細(xì)胞呼吸的必需酶，IDH 突變主要導(dǎo)致精氨酸132 處的組氨酸取代，首次在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)[10]。IDH1 或IDH2 的反復(fù)突變?cè)趲追N癌癥中普遍存在，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性髓細(xì)胞白血病(AML)、膽管癌和軟骨肉瘤。 分析Sperman 統(tǒng)計(jì)結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)IDH-1 的陽(yáng)性率與復(fù)發(fā)時(shí)間顯著相關(guān)（r=0.685,P＜0.001）。 同時(shí)χ2檢驗(yàn)也顯示IDH-1 在復(fù)發(fā)時(shí)間中，陽(yáng)性組（野生型腦膠質(zhì)瘤）和陰性組（突變型腦膠質(zhì)瘤）明顯的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 張維波等[11]研究顯示，這當(dāng)中的原因可能為神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以刪除或擴(kuò)增突變型或野生型等位基因，從而改變野生型和突變型IDH1 的平衡比例，并導(dǎo)致2HG 的產(chǎn)生被破壞或廢除，從而增加2HG 的下游效應(yīng)或抑制異檸檬酸代謝，導(dǎo)致有利于細(xì)胞癌癥機(jī)制的細(xì)胞代謝變化[12-13]。 Silvia Raineri 等[14]則表示IDH1/2 突變被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致組蛋白和脫氧核糖核酸的高度甲基化，進(jìn)而改變基因表達(dá)并推動(dòng)癌癥的發(fā)展。 另有研究顯示，腫瘤分子標(biāo)志物IDH1 的突變狀態(tài)(χ2=33.790, P＜0.05) 也與高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[15-21]。 該文分析結(jié)果可得出，IDH1 是否為陽(yáng)性與復(fù)發(fā)時(shí)間的長(zhǎng)短呈明顯正相關(guān)，因此IDH1 可被視為影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后情況的獨(dú)立影響因素，從而為腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)中的方案制訂和術(shù)后放療的規(guī)劃提供參考依據(jù)。

綜上所述，額枕葉是腦膠質(zhì)瘤的高發(fā)部位，IDH-1 是衡量腦膠質(zhì)瘤的重要指標(biāo)，與病理級(jí)別和復(fù)發(fā)時(shí)間都有明顯的相關(guān)性，對(duì)腫瘤預(yù)后情況的預(yù)估有著重要的作用，同時(shí)，Ki-67 與P53 也有著明顯的相關(guān)性，IDH-1,病理分級(jí)以及年齡是復(fù)發(fā)時(shí)間的影響因素，可以通過(guò)這些因素來(lái)進(jìn)一步預(yù)計(jì)患者預(yù)后情況和復(fù)發(fā)時(shí)間，從而為術(shù)后放療的靶區(qū)勾畫(huà)提供一定的參考依據(jù)。