原發(fā)性肝癌病人腹腔鏡肝葉切除術(shù)后并發(fā)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

方小三 王小明 韓婷 蔣彬 王冠男 奚士航

腹腔鏡肝葉切除術(shù)(Laparoscopic Hepatectomy，LH)與傳統(tǒng)根治切除術(shù)治療原發(fā)性肝癌(PHC)療效接近，且病人行LH的生存率也較理想[1]。有研究指出，LH因造成創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少，病人術(shù)后創(chuàng)口愈合情況較好，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[2]。但受病人個(gè)體因素影響，仍有部分病人可發(fā)生LH術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥。其中膽漏是嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病情遷延可引發(fā)彌漫性腹膜炎[3]。研究證實(shí)，術(shù)后膽漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括合并膽管炎、肝功能指標(biāo)、膽腸吻合口數(shù)量等[4]。本研究進(jìn)一步構(gòu)建PHC病人LH術(shù)后并發(fā)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

前瞻性選取醫(yī)院2016年1月～2021年1月收治的100例PHC病人作為研究對(duì)象，年齡48～70歲，平均年齡(58.81±6.18)歲；男72例，女28例；肝癌巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期[5]：0期22例，A1期78例。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，病人及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)CT或核磁共振成像檢查初步確診；(2)經(jīng)病理學(xué)檢查為肝細(xì)胞型或膽管細(xì)胞型或混合型；(3)均為初次發(fā)??；(4)經(jīng)臨床評(píng)估，病人行手術(shù)治療可行性高，可獲得確切療效，且病人麻醉耐受性好；(5)瘤體體積占肝體積<70%；(6)預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝外轉(zhuǎn)移；有腹腔積液；有其他部位原發(fā)腫瘤；近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)外科手術(shù)治療；患有感染性疾病；肝門部膽管癌。

二、方法

1.收集資料：記錄病人基線資料及手術(shù)相關(guān)變量，包括年齡、性別、病灶直徑(經(jīng)CT檢查評(píng)估)、BCLC分期(經(jīng)CT檢查及手術(shù)結(jié)果評(píng)估)、有無(wú)乙肝、有無(wú)肝癌家族史、術(shù)前肝功能、血常規(guī)指標(biāo)、術(shù)前膽管炎(結(jié)合炎癥、膽汁淤積表現(xiàn)及CT檢查評(píng)估)、余肝體積(經(jīng)CT檢查評(píng)估)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量。

2.血常規(guī)指標(biāo)：檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。術(shù)前肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

3.術(shù)后并發(fā)膽漏評(píng)估： 病人均行LH治療，術(shù)中結(jié)扎直徑稍大的膽管。術(shù)后3天～1個(gè)月，病人腹腔引流管內(nèi)可見(jiàn)明顯膽汁樣液體，引流液總膽紅素水平>3倍同期血清水平，或病人經(jīng)肝內(nèi)膽管顯影檢查，判定為膽漏。將病人分為膽漏組與未發(fā)生膽漏組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.術(shù)后膽漏發(fā)生率：100例PHC病人LH術(shù)后共有11例(11.00%)發(fā)生膽漏，有89例(89.00%)未發(fā)生膽漏。

2.兩組基線資料及手術(shù)相關(guān)變量比較見(jiàn)表1。 結(jié)果表明，膽漏組病灶直徑、ALT、AST高于術(shù)前膽管炎未發(fā)生膽漏組，合并術(shù)前膽管炎占比高于未發(fā)生膽漏組，余肝體積低于未發(fā)生膽漏組，術(shù)中出血量多于未發(fā)生膽漏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、乙肝史、肝癌家族史、BCLC分期、WBC、PLT、手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料及手術(shù)相關(guān)變量比較

3.回歸分析檢驗(yàn)：LH術(shù)后并發(fā)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)因子將PHC病人病灶直徑、ALT、AST、術(shù)前膽管炎、余肝體積、術(shù)中出血量作為自變量，將LH術(shù)后膽漏發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生膽漏，0=未發(fā)生膽漏)，變量賦值見(jiàn)表2；經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病灶直徑、ALT、AST高、合并術(shù)前膽管炎、術(shù)中出血量多是LH術(shù)后膽漏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)；余肝體積高是LH術(shù)后膽漏發(fā)生的保護(hù)因子(OR<1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值情況

表3 回歸分析檢驗(yàn)LH術(shù)后并發(fā)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)因子

4.建立膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型見(jiàn)表4。 分類變量計(jì)為0、1分，連續(xù)變量依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因子在回歸分析模型中的系數(shù)進(jìn)行計(jì)分，將B值最低者的最高分設(shè)為2分，其他風(fēng)險(xiǎn)因子最高分為(B值/最低B值)×2，所有風(fēng)險(xiǎn)因子最低分設(shè)為0，將所得評(píng)分四舍五入取整后，取絕對(duì)值，計(jì)算預(yù)測(cè)模型總分，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

表4 膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

5.膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)膽漏的ROC結(jié)果見(jiàn)圖1。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型用于預(yù)測(cè)LH術(shù)后膽漏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.852，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，cut-off值取7.50分時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)效能，對(duì)應(yīng)的AUC的95%置信區(qū)間、標(biāo)準(zhǔn)誤、P、特異度、敏感度、約登指數(shù)分別為0.715～0.989、0.070、<0.001、0.820、0.727、0.547。

圖1 膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)膽漏的ROC曲線圖

6.模型檢驗(yàn)結(jié)果：在原有研究人群的基礎(chǔ)上采用Bootstrap法重采樣100次，獲得內(nèi)部驗(yàn)證人群，將建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)內(nèi)部驗(yàn)證人群病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果提示，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=3.041，P=0.782，擬合無(wú)顯著差異，擬合滿意。

討論

目前LH術(shù)后膽漏主要因手術(shù)造成相關(guān)損傷，且受病人個(gè)體化因素影響，膽總管或膽囊因炎癥或損傷出現(xiàn)破孔、裂開(kāi)，進(jìn)而引起膽液分泌物流出[7]。但醫(yī)生難以通過(guò)引流管的引流情況判斷膽漏來(lái)源，治療難度較大[8]。僅有部分輕度膽漏可以自行愈合，而較嚴(yán)重膽漏行手術(shù)治療，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[9]。

大量研究報(bào)道，膽漏主要發(fā)生于肝膽外科手術(shù)后，發(fā)生率可達(dá)6.3%～35.7%[10-11]。本研究觀察LH術(shù)后膽漏發(fā)生情況，結(jié)果顯示，100例PHC病人LH術(shù)后共有11例發(fā)生膽漏，有89例未發(fā)生膽漏，說(shuō)明LH術(shù)后膽漏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。初步比較膽漏組與未發(fā)生膽漏組基線資料及手術(shù)相關(guān)變量后，經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病灶直徑、ALT、AST高、合并術(shù)前膽管炎、術(shù)中出血量多是LH術(shù)后膽漏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，余肝體積高是LH術(shù)后膽漏發(fā)生的保護(hù)因子，分析各項(xiàng)影響因子與膽漏發(fā)生的關(guān)系。

病灶直徑大的病人，所需切除肝體積較大，造成手術(shù)創(chuàng)傷較大，有膽管損傷風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可引起膽汁滲漏，誘發(fā)術(shù)后膽漏[12]。余肝體積高說(shuō)明病人肝儲(chǔ)備功能好，所需切除病灶較小，形成的手術(shù)刺激較小，手術(shù)相關(guān)損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小，可預(yù)防膽漏發(fā)生[13]。針對(duì)此情況，可針對(duì)病灶直徑大、余肝體積低的PHC病人，制定針對(duì)性手術(shù)治療方案。

AST、ALT是肝功能主要檢查指標(biāo)，在肝細(xì)胞受損時(shí)，兩者出現(xiàn)升高，反饋為病人肝功能較差[14]。行手術(shù)治療后，病人肝功能進(jìn)一步受損，失活的肝組織可發(fā)生液化，增加局部感染風(fēng)險(xiǎn)，且肝臟創(chuàng)面上的膽管支可發(fā)生破潰，易引發(fā)膽漏[15]。針對(duì)此情況，對(duì)肝功能較差的PHC病人，還應(yīng)實(shí)施積極保肝治療，以降低病人手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)前膽管炎可促使膽管壁小膿腫及水腫形成，加之手術(shù)操作造成刺激，引起局部創(chuàng)傷，術(shù)后殘端愈合難度大，可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，使病人更易發(fā)生術(shù)后膽漏[16]。對(duì)于合并術(shù)前膽管炎的PHC病人，行抗炎治療尤為必要，可在膽管炎病情控制理想后，再行手術(shù)治療[17]。術(shù)中出血量可反饋病人術(shù)中受創(chuàng)情況，出血量越多，病人所受手術(shù)創(chuàng)傷越大，膽管損傷風(fēng)險(xiǎn)較高，易發(fā)生膽漏[18]。此外，相關(guān)研究指出，術(shù)中出血量較多時(shí)，易發(fā)生視野受限，手術(shù)難度增大，更易發(fā)生醫(yī)源性損傷，增加膽漏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。針對(duì)此情況，應(yīng)在術(shù)前對(duì)PHC將病人進(jìn)行合理的手術(shù)方案設(shè)計(jì)，并在術(shù)中規(guī)范操作，盡可能減少術(shù)中出血量，預(yù)防膽漏發(fā)生。

基于上述分析，進(jìn)一步根據(jù)各影響因子構(gòu)建膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，膽漏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型用于預(yù)測(cè)LH術(shù)后膽漏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC>0.80，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值；在原有研究人群的基礎(chǔ)上采用Bootstrap法重采樣100次，獲得內(nèi)部驗(yàn)證人群，將建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)內(nèi)部驗(yàn)證人群病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果提示，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P>0.05，擬合差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合滿意。臨床可根據(jù)PHC病人風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分情況，對(duì)高危病人完善術(shù)前影像學(xué)檢查、血清檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果，完善手術(shù)治療措施，以降低手術(shù)刺激，進(jìn)一步預(yù)防膽漏發(fā)生。而因本研究未能納入病人凝血功能、白蛋白等指標(biāo)，且僅觀察病人術(shù)后膽漏發(fā)生情況，結(jié)論尚有局限，未來(lái)還應(yīng)全面納入PHC病人各項(xiàng)資料，進(jìn)一步分析術(shù)后各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生情況，為PHC病人的合理治療提供可借鑒的意見(jiàn)。