恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎的效果及對(duì)外周血T 淋巴細(xì)胞亞群變化的影響

張永峰

句容市人民醫(yī)院感染性疾病科，江蘇句容 212400

慢性乙型病毒性肝炎是臨床常見慢性病之一，且具有極強(qiáng)的傳染性，對(duì)患者的日常生活、健康均造成不良影響。 患者主要癥狀表現(xiàn)為腹脹、乏力、惡心、肝區(qū)疼痛等，隨著病情的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)脾臟腫大、肝纖維化等問題。 據(jù)統(tǒng)計(jì)， 我國乙型病毒性肝炎患病率高達(dá)10%，且近幾年乙肝患病率呈逐年升高趨勢(shì)[1]。目前臨床治療乙肝疾病多采取藥物方式， 常用藥物包括核苷酸類、干擾素等，其中恩替卡韋為核苷酸類藥物，能夠有效抑制HBV 多聚酶，近期研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸類藥物與干擾素聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高治療效果， 同時(shí)具有良好安全性[2]。 該文針對(duì)2017 年8 月—2021 年8 月該院收治60 例慢性乙型病毒性感染患者進(jìn)行研究，簡(jiǎn)要分析恩替卡韋、干擾素聯(lián)合治療的效果及原理，探討對(duì)患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇該院收診治療60 例慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行研究，根據(jù)雙盲法隨機(jī)分組，對(duì)照組患者共30 例， 男14 例， 女16 例； 年齡20～70 歲， 平均年齡（45.14±1.65） 歲； 病程范圍6 個(gè)月～3 年， 平均病程（1.45±0.33）年；其中14 例患者診斷為輕型乙肝，11 例患者診斷為中型乙肝，5 例患者診斷為重型乙肝。 觀察組患者共30 例，男性16 例，女性14 例；年齡范圍21～70 歲，平均年齡（45.16±1.64）歲；病程范圍7 個(gè)月～3年，平均病程（1.47±0.32）年；其中13 例患者診斷為輕型乙肝，12 例患者診斷為中型乙肝，5 例患者診斷為重型乙肝。 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①患者均確診為慢性乙型病毒性肝炎疾?。虎诰炇鹪摯窝芯恐橥鈺?。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)所用治療藥物存在過敏情況者； ②不愿參與研究者。 兩組患者一般資料對(duì)比結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者單純采用恩替卡韋 （國藥準(zhǔn)字H20100019；規(guī)格：0.5 mg×28）治療，用量用法具體為：0.5 mg/次，1 次/d。 持續(xù)治療2 個(gè)月。

觀察組患者采用恩替卡韋、干擾素聯(lián)合治療，恩替卡韋用量用法與對(duì)照組一致，干擾素選擇因特芬（國藥準(zhǔn)字S20010049；規(guī)格：500 萬U/支）治療，用量用法為：皮下注射40～50 U，2 次/周，持續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療效果，劃分為顯效:患者癥狀消失，HBV-DNA、HBeAg 檢測(cè)結(jié)果均轉(zhuǎn)陰;有效:患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，HBeAg 檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，但HBV-DNA 為陽性;無效:患者癥狀無明顯變化或加重，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 通過全自動(dòng)生化分析儀對(duì)兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)， 包括ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、TBIL（總膽紅素）。 利用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)兩組患者治療前后外周T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)， 包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。 利用核酸擴(kuò)增儀對(duì)各組患者治療后2 周、4周、8 周HBV-DNA 進(jìn)行檢測(cè)。 觀察統(tǒng)計(jì)各組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后患者肝功能指標(biāo)對(duì)比

兩組患者治療前檢測(cè)肝功能指標(biāo)結(jié)果均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組患者肝功能檢測(cè)結(jié)果均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別ALT（U/L）治療前 治療后AST（U/L）治療前 治療后TBIL（μmol/L）治療前 治療后觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值121.89±11.05 121.90±11.04 0.004 0.997 34.49±5.95 50.02±5.98 10.083＜0.001 122.81±11.14 122.82±11.13 0.003 0.997 25.03±5.58 50.15±5.57 17.451＜0.001 18.52±2.01 18.53±2.02 0.019 0.985 17.10±0.33 17.89±0.35 8.995＜0.001

2.3 兩組患者治療前后外周T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)對(duì)比

治療前， 兩組患者檢測(cè)外周T 淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后外周T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前后外周T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別CD3+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值62.89±4.24 62.88±4.25 0.010 0.993 68.15±3.97 63.62±3.98 4.414＜0.001 38.15±2.98 38.17±2.97 0.026 0.979 43.45±1.11 40.13±1.13 11.480＜0.001 23.51±1.75 23.53±1.78 0.044 0.965 20.15±1.04 22.23±1.05 7.709＜0.001 1.62±0.13 1.62±0.14 0.000 1.000 2.16±0.14 1.81±0.15 9.343＜0.001

2.4 兩組患者治療后不同時(shí)間HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

觀察組患者治療后2 周、4 周、8 周HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后不同時(shí)間HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組患者治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

3 討論

乙型肝炎是由于人體感染乙型肝炎病毒所導(dǎo)致的急性或慢性肝臟炎癥， 并且隨著病情發(fā)展最終均會(huì)導(dǎo)致慢性乙肝。 乙肝病毒不僅對(duì)外界擁有較強(qiáng)的抵御能力，且自身傳染性極強(qiáng)，可通過唾液、血液等多途徑完成傳染[4-5]。 根據(jù)近幾年大數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，我國乙肝的感染率已經(jīng)接近7%， 截止2020 年底確診攜帶乙肝病毒的群體已接近1 億人，其中超過2 800 萬人處于發(fā)病階段，其余群體雖未發(fā)病但仍具有不同程度的傳染性[6-7]。目前臨床針對(duì)該病變的治療仍推薦通過藥物控制，可以達(dá)到完全治愈或高度抑制病情的效果， 但實(shí)際干預(yù)時(shí)由于部分患者病情進(jìn)展速度較快或自身忽略病情導(dǎo)致延誤，使得部分炎性病變轉(zhuǎn)歸為肝硬化、肝癌等，導(dǎo)致無法治愈， 進(jìn)一步增加了家庭的醫(yī)療成本和心理負(fù)擔(dān)。 根據(jù)現(xiàn)代病毒學(xué)研究顯示，乙肝屬于免疫相關(guān)性肝炎，即在乙肝病毒感染肝臟后，其所產(chǎn)生的病毒活動(dòng)并不會(huì)對(duì)肝臟細(xì)胞本身造成直接傷害， 而是過度激活肝臟內(nèi)的免疫功能，引發(fā)各類炎性反應(yīng)，使肝臟細(xì)胞受到不同程度的損傷。 采用藥物治療時(shí)不僅在于對(duì)病毒的清除，還同時(shí)消退已經(jīng)被激活的免疫系統(tǒng)，此時(shí)患者可能會(huì)處于免疫功能失調(diào)狀態(tài)。 由此可見，乙肝治療后的整體效果不僅在于病毒的清除或抑制率， 還在于有效控制免疫激活給肝臟帶來的損傷[8-10]。

恩替卡韋是治療乙肝方案中常用的藥物之一，其本質(zhì)上屬于鳥嘌呤核苷的類似物， 且具有高選擇性的特征，可以針對(duì)性的和乙肝病毒結(jié)合，抵抗活性相對(duì)較高，且患者使用后的耐受度普遍較高[11-12]。 該藥物通常選擇口服方式， 待其進(jìn)入人體后會(huì)和磷酸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化成三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，這種三磷酸鹽類物質(zhì)能夠發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)作用， 抑制乙肝病毒細(xì)胞內(nèi)的多聚酶活性， 最終針對(duì)性的導(dǎo)致乙肝病毒遺傳物質(zhì)無法自我復(fù)制，抑制其分裂和傳染功能，并使其逐漸消亡殆盡[13-15]。 根據(jù)臨床試驗(yàn)研究表明，恩替卡爾的臨床療效相比于利巴韋林更明顯， 但其缺點(diǎn)在于患者需長(zhǎng)時(shí)間遵醫(yī)服用藥物， 如中途擅自停止用藥則有較高幾率導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。 因此當(dāng)前恩替卡韋僅作為治療方案中的基礎(chǔ)，不能單獨(dú)用于乙肝的臨床治療，但可明顯優(yōu)化聯(lián)合用藥方案的整體效果[16]。

干擾素屬于糖蛋白的類似物， 且該藥物具有種屬方面的特異性， 因此利用動(dòng)物體合成的干擾素?zé)o法用于人體治療， 因而只能通過人體重組型干擾素給予人類治療。 干擾素本身可用于病毒感染治療，還能抑制細(xì)胞的異常增殖，對(duì)免疫系統(tǒng)具有較好的調(diào)節(jié)作用，且近幾年臨床也將其應(yīng)用在抗腫瘤治療當(dāng)中[17-18]。 臨床大數(shù)據(jù)驗(yàn)證下干擾素可用于乙肝病毒感染的治療， 且效果相對(duì)較好。 因特芬即為重組人α2a 干擾素，該藥物可用于多種病毒和腫瘤類疾病的治療，包括成人慢性乙肝、兒童病毒性肺炎、慢性宮頸炎、丁肝、多發(fā)性骨髓瘤、腎臟腫瘤、慢性白血病、黑色素瘤、膀胱癌等。 因特芬屬于廣譜抗病毒、抗腫瘤類藥物，且具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，藥物通過血液注射的方式進(jìn)入人體，經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)輸?shù)竭_(dá)病灶所在位置， 并和乙肝病毒細(xì)胞表面的α2a 相關(guān)受體結(jié)合， 改變病毒細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)合成的途徑，從而在細(xì)胞內(nèi)合成數(shù)種具有抗病毒效果的蛋白類物質(zhì)， 抑制其繁殖和傳播的同時(shí)， 可起到殺滅病毒的作用。 同時(shí)因特芬還可進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)其吞噬乙肝病毒的效率，并提升淋巴細(xì)胞的功能，抑制乙肝病毒產(chǎn)生的毒性物質(zhì)影響[19-20]。

從該次研究中可以看出， 利用聯(lián)合用藥的觀察組治療總有效率為96.67%，明顯高于對(duì)照組73.33%。 該研究結(jié)果與謝竟全等[20]發(fā)表文章結(jié)果一致：觀察組總有效率93.55%高于對(duì)照組73.08%。

綜上所述， 利用恩替卡韋聯(lián)合因特芬的方案可以有效提升乙肝的治療效果， 且不會(huì)增加額外的不良反應(yīng)，值得在臨床實(shí)踐應(yīng)用中進(jìn)行推廣。