益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細胞生成素治療化療相關性貧血的療效及對免疫功能的影響

焦寧，俆雨，毛毛，許冬鑫，張登山

1.淄博市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東淄博 255300；2.淄博市中醫(yī)醫(yī)院婦科，山東淄博 255300

化療相關性貧血是腫瘤化療的常見并發(fā)癥之一，而引起此種并發(fā)癥的重要因素則是化療藥物毒性損傷骨髓造血干細胞導致不能正常分化紅系細胞所致，還會損傷腎臟，導致腎小管細胞受損，而降低內(nèi)源性促紅細胞生成素水平，最終誘發(fā)貧血[1]。 化療相關性貧血的病因復雜，如腫瘤出血、鐵代謝障礙、骨髓造血細胞損傷、免疫功能低下等均可導致貧血，不同患者、不同疾病階段的發(fā)病因素均不相同[2-3]。 重組人紅細胞生成素是治療化療相關性貧血的常用藥物， 可促進血紅蛋白水平的提升，減少紅細胞輸注。 有學者研究顯示，中藥用于化療相關性貧血也有較顯著效果[4]。 而益髓升血丸是一種中藥合成制劑，具有健脾益腎、養(yǎng)精補血之功。該研究便利選擇該院2019 年3 月—2020 年12 月收治的96 例化療相關性貧血患者，探討益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細胞生成素治療化療相關性貧血的療效及對免疫功能的影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院收治的96 例化療相關性貧血患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分成研究組（n=48）和對照組（n=48）。 研究組男28 例，女20 例；年齡35～67歲，平均（50.37±5.82）歲；12 例乳腺癌、15 例肺癌、17 例胃癌、4 例其他。 對照組男27 例，女21 例；年齡33～68歲，平均（50.14±6.03）歲；12 例乳腺癌、14 例肺癌、16 例胃癌、6 例其他。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均同意該次研究內(nèi)容，該研究經(jīng)倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷：和《血液病診斷及療效標準》[5]中貧血相關標準相符，血紅蛋白：成年女性＜110 g/L,成年男性＜120 g/L。血紅蛋白＜30 g/L 為極重度貧血；血紅蛋白30～60 g/L 為重度貧血；血紅蛋白60～90 g/L 為中度貧血；血紅蛋白＞90 g/L 為輕度貧血。中醫(yī)診斷[6]：面色萎黃或者蒼白，唇甲無華，盜汗、乏力、納差、心悸少寐，脈細弱舌淡。

1.3 納入標準

患者全部和中西醫(yī)診斷標準相符， 均屬于脾腎虧虛型貧血；全部進行化療治療；化療前未出現(xiàn)貧血；卡氏(KPS) 評分>60 分；化療前1 個月內(nèi)未使用促紅細胞生成素、輸血；對該次研究所用藥物無過敏現(xiàn)象。

1.4 排除標準

預計生存期<3 個月患者；合并血液系統(tǒng)疾病患者；長時間使用激素藥物患者；肝腎功能不全患者；腫瘤骨髓轉移患者；其他因素所致的貧血患者；不配合治療患者。

1.5 方法

兩組患者全部進行化療，具體方案：75 mg/m2順鉑（國藥準字H20023461）+500 mg/m2培美曲塞二鈉 （國藥準字H20143013）；800 mg/m2環(huán)磷酰胺 （國藥準字H20084196）+60 mg/m2表阿霉素（注冊證號X19990296）+60 mg/m2多西紫杉醇（國藥準字H20093850）；75 mg/m2順鉑+75 mg/m2多西紫杉醇。 對照組患者選用重組人紅細胞生成素（國藥準字J20090057）治療，4 000 U/d，2次/周，用藥方式為皮下注射。 研究組患者在對照組基礎上聯(lián)合益髓升血丸治療，處方包括：人參、熟地黃、白術、黃芪、女貞子、枸杞子、阿膠、巴戟天、鹿角膠、仙鶴草、當歸、白芍、三七。 該院制劑室按照《中國藥典》炮制方法統(tǒng)一炮制。3 次/d，2 丸/次。兩組患者均持續(xù)治療3 個月，此階段持續(xù)化療，如果血紅蛋白恢復正常水平可停止用藥，如果患者嚴重缺氧或血紅蛋白（Hb）＜60 g/L,需進行輸血治療。

1.6 觀察指標

①療效評定： 治療后貧血程度分級提升2 級或恢復正常，動后心悸、頭暈、乏力等貧血癥狀消失則為顯效；治療后貧血程度分級提升1 級，貧血癥狀明顯緩解則為有效； 治療后病情進一步發(fā)展或者未達到以上標準則為無效[7]。 有效率與顯效率之和為總有效率。 ②血常規(guī)檢測： 治療前后采集患者靜脈血， 對紅細胞壓積(HCT)、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、紅細胞(RBC)使用UniCel DxH 800 Coulter 血液分析儀進行檢測。 ③營養(yǎng)指標檢測：治療前后對患者轉鐵蛋白(TRF)及前白蛋白(PA)使用全自動生化分析儀及免疫比濁法進行檢測。④免疫功能檢測：治療前后采集患者靜脈血，抗凝后進行CD8+、CD4+等T 細胞數(shù)量檢測，并計算CD4+/CD8+。⑤治療前后對患者健康狀況使用卡氏(Karnofsky)評分進行評估，共計100 分，健康狀況與分值呈正比[8]。 ⑥記錄患者治療期間不良反應發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率對比

與對照組的83.33%總有效率相比， 研究組的95.83%更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療總有效率對比

2.2 兩組患者治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比

治療后，兩組HCT、Hb、PLT、RBC 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且研究組HCT、Hb、PLT、RBC 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比（±s）

表2 兩組治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比（±s）

組別HCT（%）治療前 治療后Hb（g/L）治療前 治療后PLT（×109/L）治療前 治療后RBC（×1012/L）治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值25.63±3.25 26.04±3.12 0.631 0.530 37.21±2.88 32.39±2.51 8.741<0.001 81.57±5.54 82.18±4.69 0.582 0.562 121.54±7.31 98.74±8.76 13.845<0.001 92.28±7.14 93.36±6.72 0.763 0.447 157.61±15.17 132.45±14.98 8.176<0.001 2.69±0.43 2.74±0.39 0.597 0.552 3.85±0.27 3.26±0.24 11.315<0.001

2.3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky評分對比

治療后， 兩組TRF、PA 水平及Karnofsky 評分均較治療前升高， 差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）， 且研究組TRF、PA 水平及Karnofsky 評分高于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分對比（±s）

表3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分對比（±s）

組別TRF（g/L）治療前 治療后PA（mg/L）治療前 治療后Karnofsky 評分（分）治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值1.89±0.27 1.91±0.25 0.377 0.707 3.27±0.54 2.61±0.63 5.511<0.001 218.36±24.15 220.14±26.08 0.347 0.729 319.92±35.74 283.07±30.46 5.437 0.002 44.78±7.36 45.41±7.55 0.414 0.680 79.83±5.48 68.69±6.04 9.464<0.001

2.4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細胞亞群對比

與治療前比較， 治療后兩組的CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CD8+對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后研究組的CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CD8+對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細胞亞群對比（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細胞亞群對比（±s）

組別CD8+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值27.89±3.34 27.46±3.53 0.613 0.541 29.06±3.25 28.54±2.78 0.842 0.402 36.98±5.14 37.12±4.81 0.138 0.891 46.34±6.52 41.73±6.27 3.531 0.001 1.23±0.34 1.25±0.31 0.301 0.263 1.56±0.22 1.39±0.17 4.236<0.001

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率對比

與對照組的10.42%不良反應發(fā)生率相比， 研究組12.50%稍高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率對比

3 討論

腫瘤主要分為良性和惡性，兩種預后差異較大，其中惡性較為嚴重， 病死率較高。 該疾病以手術治療為主，但是部分患者手術不耐受或者錯失手術最佳時機，就可通過化療進行治療， 有效延緩疾病進一步發(fā)展[9]?；煂δ[瘤雖有一定療效，但也會產(chǎn)生一些不良反應，貧血便是其中之一，據(jù)相關調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腫瘤化療相關性貧血發(fā)生率在70%～90%[10]，不僅會降低生活質(zhì)量，在一定程度上影響治療效果， 貧血還是惡性腫瘤化療患者預后的獨立危險因素[11]。腫瘤化療相關性貧血與普通貧血相比更為嚴重，呼吸困難、抑郁、嗜睡、疲憊、乏力等情況較明顯，降低化療耐受性，不利于臨床治療。此種貧血會引起腫瘤缺氧，進而提升化療抵抗力，降低療效，因此有效糾正貧血對化療治療十分關鍵[12-13]。 既往臨床主要通過延遲治療、 減少化療劑量或者輸注紅細胞懸液等方式治療，提升骨髓造血功能，但是骨髓造血功能會影響血藥濃度， 而輸注紅細胞懸液會加重患者家庭經(jīng)濟負擔[14-15]。

現(xiàn)階段臨床針對腫瘤化療相關性貧血常使用重組人紅細胞生成素糾正貧血。 該藥物屬于外源性紅細胞促成素，有助于骨髓內(nèi)紅細胞釋放、成熟、分化、生長，進而有效改善貧血癥狀、提升血紅蛋白水平，盡可能降低紅細胞輸注率[16]。在中醫(yī)學角度上，貧血屬于血虛、虛損、虛勞等范疇，多數(shù)中醫(yī)學者認為該疾病主要是精血匱乏、稟賦不足所致。 治療主要以健脾補氣、益精生血、滋腎養(yǎng)肝、補腎益髓為主[17-18]。 益髓升血丸屬于中藥制劑的一種，藥方中多種藥物聯(lián)合應用時，可起到益精養(yǎng)血、補腎健脾作用。 而該次研究顯示，益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細胞生成素治療后獲得的療效顯著， 治療總有效率高達95.83%， 此外治療后研究組HCT （37.21±2.88）%、Hb（121.54±7.31）g/L、PLT（157.61±15.17）×109/L、RBC （3.85±0.27）×1012/L 均顯著高于對照組的 （32.39±2.51）% 、 （98.74 ±8.76）g/L、 （132.45 ±14.98） ×109/L、（3.26±0.24）×1012/L（P＜0.05）?？梢娨嫠枭杪?lián)合重組人紅細胞生成素能進一步糾正患者貧血， 無論是臨床癥狀還是實驗室指標， 均顯示兩種藥物聯(lián)合使用效果更好， 有助于及早糾正患者貧血， 確保能堅持進行化療。 屈淑賢等[8]采用升血片聯(lián)合重組人促紅細胞生成素治療胃癌術后化療相關性貧血， 觀察組治療總有效率達到91.18%，治療后觀察組Hb（118.74±7.62）g/L、HCT（36.33±5.02）%、RBC （3.84±0.15）×1012/L、PLT（146.45±6.21）×109/L 均高于對照組的 （91.74±6.32）g/L、（30.27±5.24）%、（3.11±0.21）×1012/L、（125.27±15.14）×109/L，與該研究結果一致。該研究還發(fā)現(xiàn)治療后研究組的CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05）。 患者化療會導致營養(yǎng)不良、貧血，影響機體免疫力，嚴重損傷紅細胞，經(jīng)治療后貧血癥狀緩解后，其免疫功能也有所提升，可見兩種藥物聯(lián)合使用有助于加強免疫功能。 此外，治療后研究組患者的TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分顯著高于對照組（P＜0.05）。 患者經(jīng)治療機體免疫提升、貧血癥狀得到改善，會在一定程度上提升食欲，增加機體營養(yǎng)攝入， 再加上重組人紅細胞生成素能糾正氨基酸代謝異常， 因此兩種藥物聯(lián)合應用還能改善機體營養(yǎng)狀態(tài)和健康狀態(tài)。 此外該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療未明顯增加不良反應，治療安全性較高。

綜上所述， 益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細胞生成素治療化療相關性貧血的療效顯著， 能改善患者營養(yǎng)狀況，提升免疫功能，且治療安全性較高。