不同激素水平Her-2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后分析

白力允，白力丹，謝 靜，邢俊領(lǐng)，宋士軍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng)453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院臨床學(xué)院診斷教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，相關(guān)報(bào)道顯示，15%～23%的乳腺癌可檢測出人類表皮生長因子受體2(Her-2)陽性，該類型乳腺癌不僅具有惡性程度高、生長迅速特點(diǎn)，同時(shí)對輔助治療敏感性低[1]，因而患者預(yù)后往往較差。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Her-2靶向治療取得較大進(jìn)展，相關(guān)研究表明，在不同HR[雌激素(ER)或(和)孕激素(PR)陽性者為HR陽性]狀態(tài)下的Her-2陽性乳腺癌患者的靶向治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果不一，預(yù)后不同[2]。為充分分析不同激素下Her-2陽性乳腺癌患者的生存情況，現(xiàn)以78例患者為研究對象進(jìn)行為期3年的隨訪觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2015年2月至2017年2月經(jīng)本院診斷為Her-2陽性乳腺癌78例患者為研究對象，均為女性，中位發(fā)病年齡53歲，處于絕經(jīng)前43例；病理類型中浸潤性導(dǎo)管癌49例，浸潤性小葉癌16例，其他類型13例；平均腫瘤直徑為(2.5±0.3)cm。根據(jù)HR表達(dá)情況分為HR+/Her-2+組(43例)與HR-/Her-2+陰性組(35例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測ER和PR，根據(jù)美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南中規(guī)定：ER或PR陽性細(xì)胞數(shù)比例≥1%即為陽性[3]。Her-2免疫組織化學(xué)染色(+++)為陽性。如染色結(jié)果(++)則進(jìn)行FISH驗(yàn)證，其結(jié)果為陽性則判為Her-2陽性，反之為陰性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均予以確診為Her-2陽性乳腺癌；(2)入組時(shí)溝通良好，能定期進(jìn)行檢查；(3)首次診斷為乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組時(shí)已有轉(zhuǎn)移情況；(2)男性乳腺癌患者；(3)原發(fā)性雙乳癌；(4)合并其他惡性腫瘤。脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整；(2)研究者自愿終止研究，撤回知情同意書。

1.2方法 所有入組患者的乳腺癌標(biāo)本經(jīng)大體取材后均放入4%中性甲醛溶液及時(shí)固定,然后脫水、浸蠟、透明至石蠟包埋蠟塊,切片厚度3～5 μm,常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組織化學(xué)法染色。免疫組織化學(xué)法采用SP法檢測ER、PR、Her-2。自首次診斷起，收集、整理所有研究對象的基礎(chǔ)資料，患者均予以根治手術(shù)，術(shù)后予以輔助放化療。以開始手術(shù)時(shí)間為觀察起點(diǎn)，采用電話隨訪形式每月進(jìn)行1次訪問，連續(xù)隨訪觀察3年。

1.3評價(jià)指標(biāo) 比較HR+/Her-2+組中ER、PR陽性情況，并統(tǒng)計(jì)入組時(shí)患者月經(jīng)狀況，記錄絕經(jīng)前、絕經(jīng)后的例數(shù)；同時(shí)檢驗(yàn)Ki-67表達(dá)情況，統(tǒng)計(jì)隨訪期間患者復(fù)發(fā)及腫瘤轉(zhuǎn)移情況，記錄2組患者中存活率、局部復(fù)發(fā)情況，以及首次復(fù)發(fā)時(shí)為多發(fā)例數(shù)，比較不同器官轉(zhuǎn)移情況，包括骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移。

2 結(jié) 果

2.1不同HR表達(dá)患者臨床病理特征及激素水平分析 HR+/Her-2+組患者的年齡、腫瘤組織分級等病理特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； HR-/Her-2+組患者的腫瘤直徑>2 cm的比例、術(shù)時(shí)腋窩淋巴結(jié)陽性比例及絕經(jīng)后狀態(tài)、診斷時(shí)Ki-67高表達(dá)率均顯著高于HR+/Her-2+組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，HR+/Her-2+組患者中以ER+/PR+雙表達(dá)較為常見，為67.44%，見表1、圖1。

A.ER陽性；B.PR陽性；C.Her-2(+++)。

表1 不同HR表達(dá)患者臨床病理特征及激素水平[n(%)]

續(xù)表1 不同HR表達(dá)患者臨床病理特征及激素水平[n(%)]

2.2不同HR表達(dá)患者隨訪結(jié)果比較 HR+/Her-2+組患者的存活率顯著高于HR-/Her-2+組，且該組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于HR-/Her-2+組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但HR-/Her-2+組發(fā)生肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于HR+/Her-2+組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組的淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同HR表達(dá)患者隨訪結(jié)果比較[n(%)]

2.3患者預(yù)后的影響因素分析 以上述因素進(jìn)行二項(xiàng)logistic回歸分析，以存活為結(jié)局，以上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為變量，結(jié)果顯示腫瘤直徑>2 cm、術(shù)時(shí)腋窩淋巴結(jié)陽性、HR陽性、診斷時(shí)Ki-67高表達(dá)均為影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 患者預(yù)后的影響因素分析

3 討 論

乳腺癌是婦女健康的最大威脅，良好的預(yù)后通常依賴于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為及時(shí)評估乳腺癌是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床常通過腫瘤分期、腫瘤的大小、術(shù)時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征評估患者預(yù)后情況[4]。隨著醫(yī)學(xué)分子學(xué)的發(fā)展，免疫組織化學(xué)法為乳腺癌患者的預(yù)后評估提供較大幫助，根據(jù)ER、PR等及Her-2不同的分子特征，研究者們將乳腺癌分為上述不同亞型，更細(xì)致地評估了乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5]。

目前Her-2基因狀態(tài)是臨床公認(rèn)的預(yù)測乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，相關(guān)研究表明，在正常情況下，該基因處于非激活狀態(tài)時(shí)參與細(xì)胞生長分化，一旦其結(jié)構(gòu)或表達(dá)失常、激活后可能具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，而過度表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不良[6-7]。相關(guān)研究表明，Her-2陽性的乳腺癌患者更容易發(fā)生肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，該類患者的預(yù)后往往較差，需重點(diǎn)關(guān)注[8-9]，因此，本研究以Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象分析HR+/Her-2+組及HR-/Her-2+組患者基礎(chǔ)資料及病理特征，結(jié)果顯示HR+/Her-2+組患者的腫瘤直徑>2 cm的比例、術(shù)時(shí)腋窩淋巴結(jié)陽性比例及絕經(jīng)后狀態(tài)、診斷時(shí)Ki-67高表達(dá)率均低于HR-/Her-2+組患者，且OR值分別為3.160、2.935、2.662、2.489，以腫瘤直徑>2 cm的OR最高，出現(xiàn)上述差異，研究者初步分析，腫瘤的增大必須有新生血管的形成，而這些微血管通常缺乏完整的基膜，其毛細(xì)血管往往更具有通透性[10-11]，繼而增加了腫瘤向多血供臟器轉(zhuǎn)移的概率，容易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。就其他病理特征而言，淋巴結(jié)的狀態(tài)是提示腫瘤播散能力的指標(biāo)，一定程度上可能影響其轉(zhuǎn)移。曹騰飛等[12]的研究認(rèn)為，在腫瘤處于外上象限時(shí)，可能由于距離關(guān)系，導(dǎo)致乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。Ki-67高表達(dá)對HR-/Her-2+患者預(yù)后的影響，可能與Ki-67在乳腺癌細(xì)胞的增殖活性中遠(yuǎn)高于正常乳腺組織，且與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，其高表達(dá)情況下可能增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

在分析患者的預(yù)后中，因HR+/Her-2+患者的組織學(xué)分級以中低級為主(Ⅰ級有11.63%，Ⅱ級有41.86%)，更傾向于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而HR-/Her-2+患者多發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。本研究中HR+/Her-2+組的合并骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率83.33%，顯著高于HR-/Her-2+組的38.23%，其肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率12.50%則顯著低于HR-/Her-2+組的37.50%，提示，輔助治療中抗Her-2靶向治療可改變Her-2陽性乳腺癌患者的自然病程，同時(shí)ER與Her-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的雙向交叉對話，影響乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[13-14]。另外，PR表達(dá)缺失可導(dǎo)致ER信號途徑受損，且生長因子信號途徑增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致PR表達(dá)降低，最終誘導(dǎo)患者內(nèi)分泌治療發(fā)生耐藥情況，故HR-/Her-2+組的生存率下降[15]。同時(shí)本研究也顯示，HR-/Her-2+組的絕經(jīng)后患者比例多于HR+/Her-2+組，可能與絕經(jīng)后雌激素水平降低，ER信號途徑變?nèi)?，其調(diào)控的PR蛋白表達(dá)水平亦有所下降，預(yù)后不佳，相對容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

綜上所述，Her-2陽性乳腺癌患者的病理特征、預(yù)后與其激素表達(dá)水平有一定聯(lián)系，HR-/Her-2+組患者的預(yù)后可能受腫瘤直徑、術(shù)時(shí)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、絕經(jīng)情況及診斷時(shí)Ki-67表達(dá)有關(guān)。但本研究中尚未進(jìn)行大樣本、前瞻性分析，后續(xù)研究中應(yīng)以患者死亡為觀察終點(diǎn)，深入探討不同激素表達(dá)下Her-2陽性乳腺癌患者預(yù)后的影響因素。