阿司匹林對慢性萎縮性胃炎患者胃黏膜分泌功能血清學檢測及出血風險的影響

王于梅，唐尚軍，張艷芳

(重慶市黔江中心醫(yī)院，重慶 409099)

慢性萎縮性胃炎(CAG)是胃黏膜固有腺體減少，伴或不伴腸上皮化生和(或)假幽門腺化生的一種慢性疾病[1]，臨床表現(xiàn)無特異性，內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為黏膜發(fā)白、變薄、粗糙不平，黏膜下血管網(wǎng)透見等特點[2]，是胃的癌前病變，具有較高的癌變風險。隨著我國人口老齡化，CAG患病率呈逐年上升趨勢，50%～70%的老年人存在CAG[3]。幽門螺桿菌(HP)感染是CAG最重要的病因，與胃癌有密切相關(guān)，1994年被世界衛(wèi)生組織列為胃癌的Ⅰ類致癌原[4]。目前，國內(nèi)外研究已明確阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)致消化道損傷機制，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林及其他NSAIDs與胃癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤的發(fā)生呈負相關(guān)，具有一定抗腫瘤作用[5-7]。但需要注意的是，阿司匹林作為抗血小板藥物，也是一柄“雙刃劍”，使用時需權(quán)衡長期抗血小板治療的獲益和風險。本研究以胃的癌前病變患者為研究對象，觀察阿司匹林對CAG患者胃黏膜分泌功能血清學檢測及出血的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年8月至2020年2月在本院行胃鏡檢查明確診斷為CAG的97例患者納入研究。納入標準：(1)符合2017版《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》中CAG的診斷標準；(2)根據(jù)心腦血管疾病危險分層，需長期服用阿司匹林的CAG患者；(3)未服用NSAIDs的CAG患者。排除嚴重肝腎、血液系統(tǒng)疾病患者，妊娠期或哺乳期婦女，精神意識障礙患者。納入人群年齡 41～77 歲，平均 68.3歲。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有入選患者均簽署相關(guān)知情同意書。將入選患者分為治療組(48例)和對照組(49例)。

1.2方法

1.2.1儀器及設(shè)備 窄帶成像放大內(nèi)鏡(NBI-ME)使用的Olympus公司CV- 260 SL主機及GIF-H 260 Z鏡子。

1.2.2檢查方法 入選患者均行血清HP抗體檢測，滴度≥30 U/mL為HP陽性，按共識處理意見根除方案為：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+2種抗生素，療程為10 d或14 d，停藥4周后復(fù)查C14尿素呼氣試驗。治療組予服用阿司匹林腸溶片，每天100 mg，服用1年；對照組為未服用NSAIDs，隨訪患者第3、9個月血清胃功能檢測及消化道出血指標，包括血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)與血清胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)比值(PGR)、胃泌素-17(G-17)、血清HP抗體、血常規(guī)、糞便隱血等檢測。按新的胃癌篩查評分系統(tǒng)，將胃癌高危人群進一步行放大染色胃鏡精查+病檢。對比分析2組患者血清胃腸功能檢測及出血風險情況。

1.3診斷標準

1.3.1內(nèi)鏡診斷標準 依據(jù)我國中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[8]、中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會制定的《老年人慢性胃炎中國專家共識》[3]，臨床一般基于悉尼系統(tǒng)和新悉尼系統(tǒng)進行慢性胃炎分類，其中胃黏膜萎縮可分成單純性萎縮和化生性萎縮，胃黏膜腺體有腸化生者屬于后者。CAG在內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平，甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)[9]。具體分類采用木村-竹本分類法根據(jù)內(nèi)鏡下萎縮界限范圍進行分類[10]，萎縮界限從胃竇開始至小彎，未超過賁門者為閉合型(C型)，超過者為開放型(O型)。每個型再各自分為3個亞型，即C-1：萎縮界限局限在胃竇部；C-2：萎縮界限超過胃角；C-3：萎縮界限超過胃角且接近賁門；O-1：萎縮界限剛過賁門；O-2：萎縮界限已經(jīng)遍及整個胃底；O-3：萎縮界限延伸到胃體。亮藍嵴(LBC)為腸上皮化生胃黏膜，NBI模式下觀察區(qū)域呈亮藍色，NBI-ME見位于上皮細胞表面腦回樣結(jié)構(gòu)或嵴部的纖細、藍白色的線樣結(jié)構(gòu)[11-12]。我國推薦使用新型胃癌篩查評分系統(tǒng)[13]，該系統(tǒng)包含5個變量，即年齡、性別、HP抗體、PGR、G-17被賦予不同的分值(權(quán)重)，總分0～23分，根據(jù)分值可將胃癌篩查目標人群分為3個等級：胃癌高危人群(17～23分)、胃癌中危人群(12～<17分)、胃癌低危人群(0～<12分)。

1.3.2病理診斷標準 參照《胃炎的分類和分級：悉尼系統(tǒng)(修正版)》[14]、《胃癌大體類型與組織學分類》[15]、《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[8]及《慢性胃炎及上皮性腫瘤胃黏膜活檢病理診斷共識》[16]等指南共識意見。我國共識指出，慢性胃炎有5種組織學變化要分級，即HP、炎性反應(yīng)、活動性、萎縮和腸化生，分為無、輕度、中度和重度4級(0、+、++、+++)。

2 結(jié) 果

2.1內(nèi)鏡檢查結(jié)果 2組受試者入組時的基線數(shù)據(jù)包括平均年齡、性別構(gòu)成、HP抗體陽性的比例及C型/O型萎縮性胃炎占比等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，基線資料具有可比性。見表1。CAG患者內(nèi)鏡下按木村-竹本分類具體情況見表2。

表1 2組CAG患者基線數(shù)據(jù)比較

表2 CAG患者內(nèi)鏡下木村-竹本分類占比情況

2.2不同時段各監(jiān)測指標統(tǒng)計 治療組患者的血清PGⅠ、PGR水平均高于對照組，G-17水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HP根治后，2組患者新型胃癌篩查分值均有下降，治療組口服阿司匹林后第9個月較第3個月，胃癌篩查評分顯示高、中?；颊呃龜?shù)呈明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不同時段各監(jiān)測指標比較

注：-表示無此項。

2.3HP根治后2組消化道出血發(fā)生率比較 2組HP感染均獲根除，且均未發(fā)生消化道活動性大出血，血色素下降<10 g/L。對照組中3例患者發(fā)生出血，病因分別為糜爛性胃炎(2例)和十二指腸潰瘍(1例)，出血時的臨床表現(xiàn)糞隱血試驗陽性2例，黑便1例。治療組中4例患者發(fā)生出血，病因為出血性胃炎(1例)和多發(fā)性胃潰瘍(3例)，臨床表現(xiàn)為糞隱血試驗陽性1例，黑便3例。在符合方案集分析中，對照組和治療組的消化道出血發(fā)生率[分別為6.12%(3/49)和8.33%(4/48)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

CAG可由慢性淺表性胃炎發(fā)展而來，通常認為HP感染、飲食不當、遺傳學特征、用藥不合理等均可造成胃黏膜反復(fù)受損，從而導(dǎo)致胃固有腺體組織出現(xiàn)萎縮性病變，胃黏膜變薄、變色，血管出現(xiàn)顯露、胃酸分泌量下降，胃腸蠕動功能失調(diào)，機體消化功能減退等，最終導(dǎo)致CAG發(fā)生，高承霞等[17]提出漸進式致癌模式，即慢性胃炎-萎縮-腸化-異型增生-胃癌。PG與萎縮性胃炎的發(fā)生密切相關(guān)，萎縮性胃炎可導(dǎo)致胃黏膜主細胞缺失，從而影響其分泌功能。其中，在胃體黏膜發(fā)生萎縮時，胃黏膜主細胞和腺細胞數(shù)量隨之減少，從而導(dǎo)致血清PGⅠ水平下降，因PGⅡ尚可由胃竇和十二指腸腺細胞分泌，故PGⅡ水平尚可處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)。因此，PGR降低，如胃黏膜萎縮程度繼續(xù)進展，范圍擴大累及全胃時，則PGⅠ和PGⅡ含量均降低，由于PGⅠ下降程度較PGⅡ更加明顯，故PGR亦隨之下降。泌酸腺減少，胃內(nèi)呈現(xiàn)低胃酸狀態(tài)，導(dǎo)致血清G-17水平升高。口服阿司匹林后發(fā)現(xiàn)患者的血清PGⅠ、PGR水平均高于對照組(P<0.05)，說明阿司匹林增強胃黏膜的分泌功能，胃內(nèi)低酸狀態(tài)改善，G-17水平較基線水平降低。

阿司匹林選擇性地抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)，導(dǎo)致PG合成受阻，進一步抑制胃癌等腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管的生成、侵襲或轉(zhuǎn)移，那其又是怎樣影響胃的癌前病變的呢？體外研究顯示，阿司匹林對HP的生長有抑制作用，還可明顯降低HP的黏附性[18]。當HP和NSAIDs共同作用于胃上皮細胞時，NSAIDs可拮抗HP的促增殖作用[19]。而HP是導(dǎo)致萎縮、腸化發(fā)生的始動因子，故阿司匹林從源頭上降低了CAG的發(fā)生風險，檢測治療組血清PGⅠ、PGⅡ水平升高，改善胃黏膜的分泌功能，隨訪內(nèi)鏡可見部分胃黏膜萎縮逆轉(zhuǎn)。高宇飛等[20]研究團隊指出，服用阿司匹林可改善萎縮性胃炎、腸上皮化生患者的胃黏膜分泌功能，且在HP陽性患者中效果更顯著，服用阿司匹林1～5年是胃癌前變化患者血清PGR、G-17變化的保護因素。另外，方小鶴等[21]報道則顯示，CAG患者血清G-17水平與萎縮病變部位及病變程度存在明顯關(guān)聯(lián)性，G-17可通過下調(diào)SHH基因，調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡，與胃黏膜萎縮及腸化有關(guān)，故根除HP和(或)口服阿司匹林可減輕萎縮程度及范圍。伴HP感染的阿司匹林服用者發(fā)生消化性潰瘍的風險高于單純HP感染和單純服用NSAIDs者[22]。對需要長期服用阿司匹林維持治療的消化性潰瘍患者，根除HP后潰瘍復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率均顯著降低。本研究顯示，HP根治后對照組和治療組的消化道出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)，說明阿司匹林的臨床應(yīng)用安全性好。

綜上所述，治療組服用阿司匹林消化道出血發(fā)生率無明顯增加，血清PGⅠ、PGR降低，胃黏膜功能狀態(tài)有所改善，HP根治后新的胃癌篩查評分系統(tǒng)將顯示總的分值呈下降趨勢，治療組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示阿司匹林可降低消化道癌的發(fā)生風險。