呋喹替尼在晚期結直腸癌中的研究進展

孫利英，毛野，黃志群，黃勝蘭，李丹，吳建兵

0 引言

結直腸癌（colorectal cancer,CRC）是全球第三大常見的惡性腫瘤，也是導致死亡的最常見惡性腫瘤之一。2018年，全球約180萬新發(fā)CRC病例，其中約88.1萬例死亡[1-2]。從2013年到2018年，我國年齡標準化的CRC發(fā)病率從12.8/10萬上升至23.7/10萬，死亡率由5.9/10萬上升至10.9/10萬[3]。約25%的CRC患者在最初診斷時已經發(fā)生了轉移，近50%的患者將發(fā)展為轉移[4]，肝臟是最常見的轉移點。轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer,mCRC）的5年生存期為5%～15%[5]。晚期患者全身使用抗腫瘤藥物，一線、二線標準治療包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗和西妥昔單抗。然而，很多接受二線標準治療后的患者，進展仍然是常見的[6]，迫切需要有效的三線及以上的線路治療。呋喹替尼由和記黃埔醫(yī)藥（中國醫(yī)藥科技（Chi-Med））開發(fā)，由于其在晚期結直腸癌的臨床試驗中顯示出了良好的生存獲益，該藥于 2018年9月4日被國家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準上市，用于治療至少經過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性晚期結直腸癌。本文綜述了呋喹替尼的分子結構、作用機制、藥代動力學、臨床療效和安全性，并討論了其在其他腫瘤類型中的潛在臨床應用。

1 分子結構與作用機制

呋喹替尼的化學名稱是6-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，分子式為C21H19N3O5，化學結構式見圖1。呋喹替尼是一種具有強效型的新一代小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI），抑制VEGFR1、2和3的IC50值分別為33、35和 0.5 nmol/L，對RET、FGFR-1和c-kit激酶有弱抑制作用（IC50:128～458 nmol/L），對其他激酶活性均無明顯抑制作用（IC50＞1 000 nmol/L），證實呋喹替尼對VEGFR1、2和3具有高度選擇性[7-8]。這有望在維持靶點抑制的同時，最大限度地減少脫靶毒性，并在平均空閑時間（mean down time,MDT）提供高的藥物暴露。

圖1 呋喹替尼分子結構式Figure 1 Chemical structure of fruquintinib

呋喹替尼是一種通過抑制血管內皮細胞表面VEGFR磷酸化和下游信號轉導，主要靶向VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）的小分子。呋喹替尼通過抑制血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成抑制腫瘤血管生成，從而發(fā)揮其抑制腫瘤生長的作用[7-8]。

呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性；在細胞水平，它抑制人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）和人淋巴內皮細胞（human lymphatic endothelial cells,HLEC）中VEGF/VEGFR家族激酶和VEGF/VEGFR細胞信號通路，IC50在低納摩爾水平。在雞胚絨毛尿囊膜（chick embryo chorioallantoic membrane,CAM）模型中阻斷HUVEC功能，產生抗血管生成作用[7]；在組織水平上，呋喹替尼可明顯抑制CAM模型新生微血管的形成，口服呋喹替尼可顯著抑制小鼠肺組織中VEGF誘導的VEGFR2磷酸化[9]，VEGFR2磷酸化抑制的范圍和持續(xù)時間與藥物暴露密切相關[7]；在整體動物水平上，呋喹替尼口服后可抑制VEGFR2/3磷酸化，抑制腫瘤血管形成，從而抑制腫瘤生成[10]。呋喹替尼采用一日一次給藥，對結直腸癌以及其他多種類型腫瘤模型的生長均顯示強效且劑量依賴性的抑制效應，在多種腫瘤敏感模型上可發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小和消退[11]。在人腫瘤異種移植模型中，抗血管生成作用具有較強的抗腫瘤療效，且具有良好的劑量反應。此外，在PDX模型中，呋喹替尼與具有良好耐受性的化療藥物聯(lián)合使用時抗腫瘤活性增強，用呋喹替尼聯(lián)合化療藥物多西紫杉醇或奧沙利鉑時，可在患者來源的xenograph模型中發(fā)現(xiàn)腫瘤生長抑制增強[11]。異種移植模型中也觀察到協(xié)同抗腫瘤效應，當呋喹替尼與其他靶向治療（包括EGFR TKIs gefitinib、theliatinib和c-MET抑制劑savolitinib）聯(lián)合使用時，可發(fā)現(xiàn)腫瘤生長抑制增強[12]，作用機制見圖2。

圖2 呋喹替尼作用機制圖Figure 2 Molecular targets of fruquintinib

2 藥代動力學

2.1 吸收

健康受試者單次口服5 mg呋喹替尼膠囊，平均血漿藥物峰濃度（Cmax）為155 ng/ml，達峰時間（Tmax）中位數(shù)為3 h（1.5～24 h），平均血漿藥物濃度時間曲線下面積（area under the curve,AUC 0-∞）為5 700 h.ng/ml[13]。晚期癌癥患者單次口服5 mg呋喹替尼膠囊，平均Cmax為195 ng/ml，Tmax中位數(shù)為2 h（0.5～2 h），平均AUC 0-72為 5 495 h.ng/ml[14]。

呋喹替尼在1～6mg劑量范圍內暴露量（AUC）基本隨劑量按比例增加，晚期癌癥患者每日1次連續(xù)服藥14天后，呋喹替尼暴露可達穩(wěn)態(tài)，5 mg時平均穩(wěn)態(tài)暴露率（AUC ss）約為首次給藥暴露量（AUC 0-24）的3倍[14]。與空腹狀態(tài)相比，健康受試者高脂餐單次口服4 mg呋喹替尼膠囊，Cmax下降約17%（幾何均值比為82.9%，90%CI:0.767～0.89），AUC 0-∞相似（幾何均值比為97.2%，90%CI:0.940～1.004）[13,15]。

2.2 分布

體外試驗結果顯示，呋喹替尼與人血漿蛋白結合率約為80%[7]。單次口服5 mg呋喹替尼，健康受試者和晚期癌癥患者的口服消除相表觀分布容積均值分別為32.5 L和42.2 L[13-14]。

2.3 代謝

C14標記的呋喹替尼體內代謝與物料平衡研究顯示，呋喹替尼在人血漿中主要以原形存在，約占血漿中總暴露量的72%，經細胞色素P450酶3A（Cytochrome P450 enzyme 3A,CYP3A4）介導的去甲基代謝產物約占血漿中總暴露量的17%。其他代謝途徑包括多位置單氧化、O-去甲基、N-去甲基、O-去喹啉唑環(huán)、酰胺鍵水解。Ⅱ相代謝產物主要是Ⅰ相產物的葡萄糖醛酸和硫酸結合物[13]，代謝途徑見圖3。

圖3 呋喹替尼代謝途徑圖Figure 3 Metabolic pathway of fruquintinib

2.4 排泄

晚期癌癥患者單次口服2～6 mg呋喹替尼，平均消除半衰期為35.2～48.5 h，平均口服清除率為9.98～17.8 ml/min[14]。健康受試者口服5 mg C14標記呋喹替尼，336 h內的放射性物質累積回收率平均為90.1%，其中尿液為60.3%（原形藥為0.5%），糞便為29.8%（原形藥為5.3%）。呋喹替尼主要經腎臟以代謝物形式隨尿液排泄[13]。

2.5 藥物相互作用

目前尚無藥物相互作用的臨床資料。呋喹替尼體內主要以原形存在，少部分經CYP3A4代謝，預計CYP3A4抑制劑或誘導劑對呋喹替尼的體內暴露影響有限。體外試驗中未見呋喹替尼對CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4的抑制作用，未見呋喹替尼對CYP1A2或CYP3A4的誘導作用[8]。

3 臨床研究

早期的小分子VEGFR抑制劑，如瑞戈非尼[16]、貝伐珠單抗[17]、雷莫蘆單抗[18]、舒尼替尼[19]和索拉非尼[20]具有較差的激酶選擇性。他們?yōu)槎喟悬c抑制劑，以相似的效力抑制超過10種激酶。因此，最大耐受劑量（maximum tolerated dose,MTD）的藥物暴露由于多個靶點的抑制而受到限制，導致所有靶點，特別是VEGFR的抑制較不理想或抑制持續(xù)時間較短。而呋喹替尼是一種有效且高選擇性的VEGFR1、2、3酪氨酸激酶抑制劑，有望最大限度地減少脫靶毒性，并在MTD時提供高劑量藥物暴露，導致與生物制劑類似的持續(xù)VEGFR靶點抑制。由于靶點毒性分布狹窄，聯(lián)合治療具有靈活性[7]。

3.1 第Ⅰ階段研究

在兩家醫(yī)院（NCT01975077）中進行了開放標簽階段單臂Ⅰb試驗，42例mCRC患者給予口服呋喹替尼5 mg/d，連續(xù)21天，28天周期內休息7天。結果表明呋喹替尼具有良好的療效。中位無進展生存期（median progression free survival,mPFS）為5.8月。中位總生存期（median overall survival,mOS）為8.88月。疾病控制率（disease control rate,DCR）為76.2%，客觀緩解率（objective response rate,ORR）為9.5%[21]。

3.2 第Ⅱ階段研究

在8家醫(yī)院（NCT02196688）進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，71例患者按2:1的比例隨機分配接受呋喹替尼或安慰劑[21]。主要終點是PFS，呋喹替尼組中位PFS為4.73月，安慰劑組中位PFS為0.99月（HR=0.30,95%CI:0.15～0.59,P＜0.001），疾病控制率分別為68.10%和20.80%（P＜0.001）。盡管呋喹替尼治療50%以上的患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，但mOS（7.72vs.5.52月，HR=0.71,P=0.29），ORR（2.10%vs.0.00%,P=0.45）未增加，可能是由于本試驗樣本量小，導致結果統(tǒng)計學差異不顯著。

3.3 第Ⅲ階段研究

FRESCO試驗（NCT02314819）[22]是一項多中心（中國28家醫(yī)院）、隨機、雙盲和安慰劑對照的Ⅲ期試驗，比較了呋喹替尼與安慰劑治療標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者。患者按2:1比例分為呋喹替尼組（n=278）和安慰劑組（n=138）。呋喹替尼組給予口服呋喹替尼5 mg/d，連續(xù)21天，28天周期內休息7天，并聯(lián)合最佳支持治療。對照組給予相同治療周期的安慰劑口服聯(lián)合最佳支持治療。曾接受過VEGF或EGFR抑制劑治療的患者被納入試驗，但接受過VEGF抑制劑的患者被排除?；颊呃^續(xù)治療，直到腫瘤進展或無法忍受的毒性發(fā)作或研究退出。研究主要終點是mOS，接受呋喹替尼的患者中位OS為9.3月，而接受安慰劑的患者mOS為6.57月（HR=0.65,95%CI:0.51～0.83,P＜0.001）；作為次要終點，mPFS為3.71和1.84月（HR=0.26,95%CI:0.21～0.34,P＜0.001）。與安慰劑組相比，呋喹替尼組ORR也顯著增加（4.7%vs.0,P=0.01）和DCR（62.2%vs.12.3%,P＜0.001）。在亞組分析中，曾接受VEGF抑制劑（P=0.72）或者EGFR抑制劑（P=0.75）治療與否無統(tǒng)計學意義，而K-RAS狀態(tài)野生型與突變型差異有統(tǒng)計學意義（P=0.26）。

在FRESCO（一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗）[23]中，對既往抗VEGF或抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）靶向治療進行亞組分析，在既往使用靶向治療（previous use of targeted therapy,PTT）和非PTT亞組患者中，呋喹替尼比安慰劑降低了37%的死亡風險。在非PPT亞組患者中，經呋喹替尼治療的患者與安慰劑組患者的mOS為10.35vs.6.93月（P=0.003）；在PTT患者中，呋喹替尼組與安慰劑組的mOS為7.69vs.5.98月（P=0.012）。在沒有接受過抗VEGF治療的患者中（可能包括接受過抗EGFR治療的患者），呋喹替尼治療的患者mOS更長（10.35vs.6.93,P＜0.001）。對于曾接受過抗VEGF治療的患者，呋喹替尼組與安慰劑組的mOS分別為7.20和5.91月（P=0.066），雖然差異未達到統(tǒng)計學意義，但可能是由于該亞組樣本量較小。與安慰劑組相比，非PTT組和PTT組呋喹替尼組的PFS顯著延長（P＜0.001）。未接受抗血管內皮生長因子靶向治療的患者（3.81vs.1.84月,P＜0.001）和既往接受抗血管內皮生長因子靶向治療的患者（3.48vs.1.84月,P＜0.001）均能顯著改善PFS。與安慰劑相比，服用呋喹替尼的患者在PTT組（3.6vs.0,P=0.303）和非PTT亞組（5.4vs.0,P=0.032）中顯示出更高的ORR。與對照組相比，呋喹替尼組獲得疾病控制的患者比例明顯更高。

另外一篇回顧性研究[24]也提出既往使用抗VEGR藥物治療的患者比未使用抗VEGF藥物治療的患者的mPFS短（1.9vs.3.7月,P=0.006），而兩組mOS無顯著差異（9.0vs.8.5月,P=0.992）。此篇回顧性研究文中提出中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio,NLR）升高（HR=4.221,95%CI:1.683～10.586,P=0.002）是OS的獨立預后因素。也有文章報道呋喹替尼和抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）的組合可以協(xié)同抑制CRC進展，并改變腫瘤微環(huán)境，以支持抗腫瘤免疫反應[25]。

2019年CSCO會議口頭匯報中提出，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，接受呋喹替尼治療的肝轉移患者OS、PFS顯著改善；并且肝轉移患者中，呋喹替尼組的肝毒性與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。這對于臨床用藥具有指導意義。值得注意的是，呋喹替尼的其他臨床試驗也在進行中，總結見表1。

4 不良反應

在Ib期研究（NCT01975077）[21]中，42例受試者均發(fā)生了與治療相關的不良事件（AEs），其中59.5%為3～4級AEs，3級及以上AEs以高血壓（21.4%）、手足皮膚反應（hand and foot skin reaction,HFSR）（9.5%）、腹瀉（9.5%）最為常見。有1例患者（2%）死于可能與治療相關的致命性咯血。需要通過劑量調整（治療中斷或減少劑量）的常見AEs分別為血小板減少（11.9%）、HFSR（11.9%）和高滲（9.5%）。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床試驗（NCT02196688）[21]中，47例患者隨機接受呋喹替尼。44例（93.6%）患者認為AEs與治療相關。與治療相關的3級及以上最常見（發(fā)生率5%）的AEs是高血壓（29.8%）和HFSR（14.9%）。呋喹替尼組有3例參與者（1例伴有上消化道出血，1例膽紅素升高，1例咯血）死于AEs。12例參與者（25.5%）有嚴重不良事件（SAEs）。15例（34.0%）因AEs而中斷治療。在呋喹替尼組中，有13例（27.7%）參與者因AEs而減少了研究劑量。需要改進治療的常見AEs為HFSR（17.0%）、高血壓（12.8%）和腹瀉（4.3%）。

在中國Ⅲ期研究（FRESCO）[22]和對FRESCO研究安全性和不良事件的分析[26]中，呋喹替尼組266例（95.7%）和安慰劑組97例（70.8%）至少發(fā)生了一次治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event,TEAE）；平均相對劑量強度分別為92%和98%。在呋喹替尼組中，最常見的治療相關的不良反應是高血壓（55.4%）、HFSR（49.3%）和蛋白尿（42.1%）。46%的接受呋喹替尼治療的患者發(fā)生了與治療相關的3～4級AEs，而安慰劑組的發(fā)生率為7.3%。最常見的3～4級與治療相關的AEs是高血壓（21.2%vs.2.2%）、HFSR（10.8%vs.0）和蛋白尿（3.2vs.0）；上述事件發(fā)生的中位時間分別為10、21和20天。按年齡、性別和BMI進行的亞組分析顯示，所有亞組中與治療相關的TEAEs頻率相似，并且與呋喹替尼的總體安全性一致。47.1%的呋喹替尼患者發(fā)生了需要治療改變（治療中斷或劑量減少）的AEs，最常見的導致治療改變的AEs是HFSR（13.3%）、蛋白尿（9.7%）和血小板計數(shù)下降（5.4%）。15.1%服用呋喹替尼的患者出現(xiàn)了導致停藥的AEs。

FRESCO研究提出了生存質量調整的無疾病或毒性癥狀時間（quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity,Q-TWiST），一種客觀整合生活質量和總生存時間來評估患者的獲益。結果顯示，呋喹替尼組的Q-TWiST明顯長于安慰劑組（7.01月vs.4.78月），且無論之前是否接受過靶向治療（抗VEGF或抗EGFR），患者均能從呋喹替尼中獲益。結果表明，呋喹替尼不僅延長了患者的OS和PFS，并且在控制疾病同時保持良好的耐受性[27-30]。在2018年CSCO會議中Xu等提出，高血壓事件與服用呋喹替尼療效無明顯關系。呋喹替尼在晚期NSCLC患者中的安全性和耐受性與結直腸癌患者一致[21-22]。

5 三線治療藥物

呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102是晚期結直腸癌的三線治療藥物，但是臨床上缺乏相關頭對頭的臨床研究。有研究通過meta分析間接比較結果顯示，呋喹替尼與瑞戈非尼、TAS-102療效與安全性無明顯差異[31-36]。在評估呋喹替尼與瑞戈非尼作為中國mCRC三線治療的成本-效果時發(fā)現(xiàn)，呋喹替尼是一種具有成本效益的三線治療方案，可節(jié)省約75 599元（11 454美元）[27]。

6 聯(lián)合用藥

2021年的ASCO會議上報道了兩項關于呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期結直腸癌中的研究進展，一項為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結腸直腸癌和其他實體腫瘤的Ⅰb/Ⅰ期、多中心、兩階段研究[37]。截至2021年1月5日，共納入44例經過一線、二線標準治療耐藥的CRC患者，中位隨訪時間8.3月，mPFS為6.8月，最常見的不良反應是蛋白尿（45.9%）和TSH升高（37.8%），導致呋喹替尼或信迪利單抗停用的事件各3例（5%）。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在治療晚期結直腸癌中顯示出良好的療效和安全性。另一項為呋喹替尼聯(lián)合杰諾單抗（GB226）治療轉移性結直腸癌Ⅰb期研究[38]，共納入15例患者，其中1例為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability,MSI）型，12例為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability,MSS）型，2例微衛(wèi)星狀態(tài)未知。在所有可評估的mCRC患者中，總ORR為26.7%，ORR為33.3%，DCR均為80%，mPFS為7.33月；在12例MSS型mCRC患者中，ORR為25.0%，DCR為75%，mPFS為5.45月。呋喹替尼聯(lián)合杰諾單抗（GB226）治療轉移性結直腸癌顯示出具有可控的安全性和較好的抗腫瘤活性。

7 其他瘤種的臨床試驗

呋喹替尼不僅用于治療mCRC，也用于其他實體腫瘤，如肺癌、胃癌、膽道癌和乳腺癌。呋喹替尼已注冊的臨床試驗見表1。

表1 呋喹替尼臨床試驗總結Table 1 Clinical trials of fruquintinib

對于晚期實體瘤，四項關于呋喹替尼的臨床試驗進行了注冊，第一項為呋喹替尼在實體腫瘤、結直腸癌和乳腺癌中的多中心、開放性研究，用于評估呋喹替尼的藥物代謝動力學（pharmacokinetics,pk）、安全性和耐受性的Ⅰ期試驗（NCT03251378），這是呋喹替尼在美國患者中的首次臨床試驗。第二項是韓國進行的多中心、開放標簽的Ⅱ期研究評價替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合呋喹替尼治療特定實體腫瘤的有效性和安全性（NCT04716634），這是呋喹替尼在亞洲非中國地區(qū)的首個臨床試驗。第三項是開放標簽Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT03903705），目的是評估呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液用于晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。第四項是呋喹替尼在晚期實體腫瘤患者中的安全性和藥代動力學Ⅰ期研究（NCT01645215），目前此試驗患者招募工作已經完成，預計試驗結果將于近期公布。

在肺癌方面，呋喹替尼有三項已經完成和一項正在進行的臨床試驗，其中一項已完成的是Ⅱ期臨床試驗（NCT02590965）[39]，該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床試驗，評價呋喹替尼加最佳支持治療在晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。作為主要終點，與安慰劑相比，接受呋喹替尼的患者mPFS顯著改善（3.8vs.1.1月，HR=0.34,P＜0.001）；作為次要終點，3月和6月生存率（90.2%和67.2%vs.73.3%和58.8%）、DRR（13.1%vs.0,P=0.041）和DCR（60.7%vs.13.3%,P＜0.001）差異有統(tǒng)計學意義。呋喹替尼具有可接受的安全性和耐受性，最常見的3～4級TEAEs為高血壓（8.2%）、HFSR（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。第二項已完成的是FALUCA Ⅲ期試驗（NCT02691299）[40]，這項試驗是為了進一步評估呋喹替尼在527例非鱗狀非小細胞肺癌患者中的有效性和安全性。呋喹替尼組的mOS為8.9月，安慰劑組為10.4月（HR=1.02,95%CI:0.82～1.28,P=0.841），mPFS分別為3.7月和1.0月（HR=0.34,95%CI:0.28～0.43,P＜0.001）。呋喹替尼的客觀緩解率和疾病控制率分別為13.8%和66.7%，安慰劑為0.6%和24.9%（P＜0.001）。在呋喹替尼治療的患者中，高血壓是最常見的治療緊急不良事件（3級）（21.0%）。呋喹替尼與安慰劑相比延長了未接受后續(xù)抗腫瘤治療的患者的中位總生存期（7.0vs.5.1月，HR=0.65,95%CI:0.46～0.91,P＜0.012）。EORTC QLQ-C30和LC13問卷調查顯示，接受呋喹替尼的患者大部分功能量表的生活質量也有改善。盡管這項研究沒有達到其主要終點，但呋喹替尼聯(lián)合其他藥物治療二線化療失敗的NSCLC患者可能有效。第三項臨床試驗旨在評估呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼用于EGFR突變的晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療的有效性和安全性（NCT02976116）[41]，結果顯示，作為主要終點，ORR為73.5%；作為次要研究，DCR為98.0%。兩組的mPFS均為14.7月；外顯子19缺失的患者PFS最高（16.5月，95%CI:12.9～21.2）。另一項還在進行中的臨床研究為Ⅰb期研究（NCT03976856），旨在評估杰諾單抗（GB226）聯(lián)合呋喹替尼治療復發(fā)或轉移性NSCLC患者的安全性和有效性。

在胃癌方面，已經注冊了兩項臨床試驗。一項是單臂Ⅰb/Ⅱ期試驗（NCT02415023），目的是評估呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的安全性、藥代動力學特征和初步療效。另一項試驗（FRUTIGA；NCT03223376）是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在進一步評估呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥二線治療進展期胃癌的療效和安全性。

在膽道癌方面，有評價呋喹替尼二線治療晚期或轉移性膽道癌的療效和安全性的探索性研究（NCT04156958）。在乳腺癌方面，一項開放標簽Ⅰb/Ⅱ期研究評估呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期三陰性乳腺癌患者的安全性和有效性處于登記狀態(tài)（NCT04577963）。

8 總結與展望

呋喹替尼是國產的VEGFR 1、2和3抑制劑，在治療結直腸癌方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲CFDA批準上市。隨著臨床研究的不斷擴展，對其他實體腫瘤進行的大多數(shù)試驗仍在進行中，如肺癌、胃癌、膽管癌、乳腺癌，并且未來與化療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應用，可能會進一步提高療效。目前，我們只有呋喹替尼在中國人群的臨床試驗數(shù)據(jù)，需要進行更多的臨床試驗來評估呋喹替尼在其他人群的療效和安全性。到目前為止，仍然沒有被證實的分子生物標志物來預測呋喹替尼的療效。未來應該設計并實施旨在識別分子生物標志物以預測呋喹替尼療效的試驗。另一個關鍵問題是mCRC腫瘤對呋喹替尼耐藥的未知機制，應該開展更多關于其耐藥機制的研究，最重要的是如何逆轉耐藥。