不同新輔助治療方案對(duì)直腸癌患者TRG、手術(shù)并發(fā)癥及LARS的影響

陳功勤，張洋，郭慧，歐陽(yáng)洋

0 引言

根據(jù)GLOBOCAN 2018年的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌在全世界范圍內(nèi)是第三致命和第四常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第3位，死亡率居第5位[2]。直腸癌約占大腸惡性腫瘤的三分之一。近年來(lái)隨著直腸癌全腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision,TME）、多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary treatment,MDT）以及術(shù)前新輔助治療的應(yīng)用，直腸癌的預(yù)后得到了明顯改善，保肛率也大大提高，術(shù)前新輔助治療已經(jīng)成為直腸癌綜合治療的重要組成部分。在直腸癌術(shù)后一部分患者出現(xiàn)了不同程度的糞便排泄功能障礙，近年被歸納為“低位前切除綜合征[3]（LARS）”，嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。術(shù)前新輔助治療方式不同，對(duì)LARS的影響也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的差異，但是差異有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義，現(xiàn)在尚未有明確的結(jié)論。本研究擬采用LARS量表評(píng)價(jià)直腸癌術(shù)后LARS的發(fā)生情況，以期篩選出對(duì)直腸癌術(shù)后發(fā)生低位前切除綜合征的影響因素；同時(shí)評(píng)估不同的新輔助治療方案對(duì)于腫瘤患者近期預(yù)后的影響，指導(dǎo)后續(xù)需要新輔助治療的直腸癌患者選擇合適的治療方式，使局部進(jìn)展期直腸癌的治療更具有個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集2018年4月—2020年3月就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的直腸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲≤年齡≤80歲；（2）病理學(xué)檢查已經(jīng)明確診斷為直腸癌，經(jīng)MRI等影像學(xué)評(píng)估為cT3N+或cT4N+的直腸癌患者；（3）腫瘤下緣距肛緣＜12 cm；（4）ECOG≤2；（5）未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；（6）預(yù)計(jì)可行腹腔鏡手術(shù)；（7）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞12月；（8）充分告知患者并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)患有其他的結(jié)直腸癌腫瘤，或其他惡性腫瘤；結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者；（2）患者5年內(nèi)有其他惡性腫瘤史；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）患者已有其他輔助放療史及手術(shù)禁忌證；（5）就診前已有放化療記錄；（6）進(jìn)行術(shù)前放化療后過(guò)度擔(dān)憂放化療并發(fā)癥，有精神障礙，無(wú)法依從研究方案和研究程序的患者；（7）患者已加入其他臨床研究，采取干預(yù)措施可能影響到本研究結(jié)果的；（8）患者術(shù)中改變計(jì)劃行永久造瘺（限LARS研究）；（9）術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（10）隨訪期間發(fā)生吻合口或盆底復(fù)發(fā)（限LARS研究）；（11）預(yù)防性造口術(shù)后6月仍未還納（限LARS研究）；（12）患者術(shù)后3月內(nèi)死亡；（13）患者既往有肛門(mén)手術(shù)病史（限LARS研究）；（14）隨訪期間，研究者出于患者利益的考慮認(rèn)為需行永久造瘺（限LARS研究）或終止隨訪；（15）隨訪期間行急診手術(shù)或改行非腹腔鏡手術(shù)的患者。

1.2 新輔助治療方案

長(zhǎng)程同步放化療組：長(zhǎng)程放療（IMRT：PTV：總劑量50 Gy，2.0 Gy/25 F+Capecitabine 825 mg/m2一天兩次）結(jié)束至手術(shù)前9～12周間歇期按CapeOX方案行化療。短程放療+化療組：短程放療（IMRT：6 MV X線：PTV 25 Gy/5 f）結(jié)束至手術(shù)前9～12周間歇期按CapeOX方案行化療。化療組：按CapeOX方案行化療3～4周期（9～12周）后手術(shù)。手術(shù)方式均依據(jù)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南（2006版）[4]行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前臨床分期、放化療不良反應(yīng)、手術(shù)方式、術(shù)后吻合口及腸道相關(guān)并發(fā)癥、手術(shù)標(biāo)本病理分期及退縮情況（依據(jù)AJCC腫瘤分期第8版及AJCC/CAP 4級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）及LARS評(píng)分（依據(jù)2012年歐洲直腸癌術(shù)后功能協(xié)作組發(fā)布的LARS量表）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用軟件SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)描述時(shí)計(jì)數(shù)資料采用率、計(jì)量資料采用均數(shù)和95%CI；兩組比較時(shí)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，多因素分析用Logistic回歸分析，多組單項(xiàng)有序資料用Ridit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析結(jié)果

共納入研究對(duì)象127例，其中男性76例，女性51例，平均年齡（56.28±10.4）歲。按新輔助治療方式分為3組：長(zhǎng)程同步放化療組（42例）、短程放療+化療組（39例）、化療組（46例）。其中共有94例可納入LARS研究，男44例，女50例，平均年齡（50.8±9.7）歲，分別為長(zhǎng)程同步放化療組35例、短程放療+化療組32例、化療組27例。

2.2 基礎(chǔ)資料對(duì)比

三組患者資料對(duì)比，年齡、性別、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、環(huán)形切除邊緣（circumferential resection margin,CRM）、壁外靜脈侵入（extramural venous invasion,EMVI）、T分期、N分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組直腸癌患者基礎(chǔ)資料對(duì)比Table 1 Comparison of basic data among three groups of rectal cancer patients

2.3 腫瘤退縮等級(jí)評(píng)分情況

使用腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（tumor regression grade,TRG）對(duì)腫瘤新輔助治療后退縮情況進(jìn)行分級(jí)。術(shù)后病理標(biāo)本中，TRG0共20例（15.75%），TRG1共42例（33.07%），TRG2共46例（36.22%），TRG3共19例（14.96%）；在不同的新輔助治療方式下，三組在TRG0中有明顯差異（P＜0.05）,長(zhǎng)程同步放化療組的TRG0率在三組中最高，而三組在TRG1、TRG2、TRG3中無(wú)顯著差異（P＞0.05），見(jiàn)表2 。使用Ridit分析，我們發(fā)現(xiàn)R(長(zhǎng)程同步放化療組)=0.404,R（短程放療+化療組）=0.519，R（化療組）=0.664。Ridit平均值低于R=0.500，表示該種新輔助治療對(duì)于術(shù)后標(biāo)本TRG反應(yīng)較好。

表2 三組直腸癌患者腫瘤退縮情況Table 2 Tumor regression grade (TRG) status of three groups of rectal cancer patients

查閱文獻(xiàn)得知術(shù)前磁共振T分期和N分期TRG分級(jí)是其危險(xiǎn)因素[5]，將二者一并納入多因素分析。多因素分析結(jié)果顯示：新輔助治療方式是TRG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；長(zhǎng)程同步放化療和短程放療+化療之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是長(zhǎng)程同步放化療和化療相比，術(shù)后病理分級(jí)良好者（TRG0/1）是化療的5.942倍（OR=5.942,95%CI:1.545～22.850,P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 直腸癌術(shù)后TRG的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of postoperative TRG of rectal cancer

2.4 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后并發(fā)癥主要為吻合口及吻合口相關(guān)并發(fā)癥和盆腔及腸道相關(guān)并發(fā)癥，具體包括術(shù)后腸梗阻、吻合口出血及吻合口瘺、切口及盆腔感染、切口疝、造口出血，由于切口疝及造口出血數(shù)據(jù)小，未進(jìn)行分析。三組患者在術(shù)后總并發(fā)癥分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.394），見(jiàn)表4。

表4 三組直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥Table 4 Postoperative complications of three groups of rectal cancer patients

2.5 術(shù)后低位前切除綜合征的差異性分析

在術(shù)后低位前切除綜合征的評(píng)判中，最終91例入組使用LARS量表進(jìn)行評(píng)估。在長(zhǎng)程同步放化療組中，無(wú)LARS癥狀者共10例，輕度癥狀者14例，重度癥狀者13例；在短程放療+化療組中，無(wú)LARS癥狀者20例，輕度癥狀者10例，重度癥狀者2例；在化療組中，無(wú)LARS癥狀者13例，輕度癥狀者7例，重度癥狀者2例。使用Ridit統(tǒng)計(jì)分析得出如下結(jié)果。R長(zhǎng)程同步放化療=0.628,R短程放療+化療=0.413,R化療=0.425。方差分析得出：F=4.947,P=0.011，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為在術(shù)后LARS評(píng)價(jià)中，不同的新輔助治療方式之間存在差異。

文獻(xiàn)報(bào)道性別及腫瘤與肛緣的距離是LARS的危險(xiǎn)因素[6]。調(diào)整了性別、腫瘤同肛緣的距離及新輔助治療方式作為L(zhǎng)ARS的可能危險(xiǎn)因素，將新輔助治療方式、性別及腫瘤與肛緣的距離納入多因素的分析提示：新輔助治療方式是LARS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于新輔助治療方式而言，相對(duì)于長(zhǎng)程同步放化療而言，短程放療發(fā)生LARS的風(fēng)險(xiǎn)是其0.18倍（95%CI:0.48～0.70,P=0.01）；化療發(fā)生LARS的風(fēng)險(xiǎn)是其0.19倍（95%CI:0.05～0.80,P=0.02）。性別及腫瘤同肛緣的距離不是LARS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 直腸癌患者LARS的多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 5 Multivariate logistic regression analysis results of LARS in rectal cancer patients

3 討論

術(shù)前新輔助治療（neoadjuvant therapy）聯(lián)合全直腸系膜切除（total mesorectal excision,TME）已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌的首選治療方式[7]，在長(zhǎng)程同步放化療中，患者靶器官所受輻射劑量較大且患者手術(shù)間歇期較長(zhǎng)，手術(shù)間歇期化療對(duì)于全身微轉(zhuǎn)移灶有很好的消滅作用；短程放療的放射劑量較小，時(shí)間短，不能很好地控制復(fù)發(fā)；由于放療對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不可逆性損傷，對(duì)患者身心造成巨大不良影響，單純的新輔助化療避免了放療產(chǎn)生不可逆損傷的可能，但其作用相對(duì)溫和，對(duì)腫瘤的殺傷作用降低，總體上的降期效果不如同步放化療。本研究中，長(zhǎng)程同步放化療組的TRG0率在三組中最高，反映出在術(shù)后標(biāo)本TRG分級(jí)中，長(zhǎng)程同步放化療較其他兩種新輔助治療模式存在優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)跨越10年的前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)研究局部進(jìn)展期直腸癌在接受了長(zhǎng)程放療（long-course preoperative radiochemotherapy,LCRT）+TME治療[8]，術(shù)后腫瘤TRG分級(jí)越好，患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率越高（P＜0.05）；另一項(xiàng)研究[9]對(duì)比接受LCRT+TME的局部進(jìn)展期直腸癌患者，認(rèn)為T(mén)RG分級(jí)越好者，其5年DFS越高。本研究的隨訪時(shí)間較短，無(wú)法驗(yàn)證TRG同患者OS、DFS、PFS之間的關(guān)系，然而現(xiàn)在越來(lái)越多的報(bào)告提示TRG分級(jí)和直腸癌的預(yù)后有著明顯的相關(guān)性，我們可以認(rèn)為T(mén)RG分級(jí)較好的直腸癌患者療效更佳。

放射性腸炎是腹部或盆腔放療后產(chǎn)生的腸道并發(fā)癥，有報(bào)道其發(fā)生率在6%～78%[10]，放療使靶區(qū)腸管血管硬化和腸管壁纖維化，導(dǎo)致腸管黏膜機(jī)械屏障和菌群屏障受到損害，影響吻合口愈合和使腸道功能受損。放療相比于化療可增加患者吻合口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[11-12]，一項(xiàng)Meta分析[13]認(rèn)為短程放療組和長(zhǎng)程同步放化療組的OS及DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且術(shù)后并發(fā)癥的情況基本相似；同樣有研究認(rèn)為直腸癌患者接受LCRT和SCRT間術(shù)后并發(fā)癥并無(wú)差異[14-16]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)三組患者在術(shù)后并發(fā)癥沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是放療患者多行保護(hù)性造口，免除了糞便對(duì)于吻合口產(chǎn)生的影響，患者由于造口下段腸道缺少糞便的刺激，其蠕動(dòng)能力也將減弱而產(chǎn)生廢用性改變。但是長(zhǎng)程同步放化療出現(xiàn)并發(fā)癥的比例為40.48%，高于短程放化療（28.21%）和化療組（26.08%），提示我們，長(zhǎng)程同步放化療對(duì)于機(jī)體的損傷更大，需要更為慎重地對(duì)待，同時(shí)也需要更多病例的研究。

國(guó)外有研究表明，直腸癌術(shù)后出現(xiàn)排便排氣功能障礙者超過(guò)80%[17]，我國(guó)有研究表明術(shù)后出現(xiàn)LARS的概率在37%左右[18]，東亞地區(qū)也有研究數(shù)據(jù)顯示術(shù)后發(fā)生LARS的概率約為35%左右[19]。本研究數(shù)據(jù)顯示LARS發(fā)生率為52.76%，LARS發(fā)生率的差異可能和治療方式有關(guān)，歐美國(guó)家多推薦使用長(zhǎng)程同步放化療以達(dá)到降期效果，而在亞洲，特別是日本則認(rèn)為可以通過(guò)側(cè)方淋巴結(jié)清掃達(dá)到和歐美放療同樣的根治效果，這就減少和避免患者接受放療的可能。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療特別是長(zhǎng)程放療會(huì)對(duì)直腸癌術(shù)后肛門(mén)排便排氣功能產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，術(shù)后出現(xiàn)LARS的癥狀相對(duì)較多，這和國(guó)內(nèi)外研究基本一致。可能是放射治療后，腸管局部纖維化嚴(yán)重，其順應(yīng)性降低，周?chē)窠?jīng)組織受損而造成；與此同時(shí)，放療增加的手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量，這是現(xiàn)階段直腸癌綜合治療中“去放療”觀點(diǎn)的重要原因。在LARS的影響因素中，既往有研究表明腫瘤位置是影響患者術(shù)后肛門(mén)功能的重要因素之一，由于患者腫瘤位置偏低，腫瘤下緣更靠近肛門(mén)括約肌，特別對(duì)于T分期較晚者，外生性強(qiáng)，且骨盆下端手術(shù)操作空間更小，對(duì)肛門(mén)括約肌及神經(jīng)產(chǎn)生損傷的可能性更大。本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤位置對(duì)術(shù)后患者排便排氣產(chǎn)生明顯影響，可能是由于位置過(guò)低的腫瘤多行Miles術(shù)，患者術(shù)后不存在出現(xiàn)低位前切除綜合癥狀的可能而造成數(shù)據(jù)偏倚。

本研究隨訪周期過(guò)短，無(wú)法獲得TRG分級(jí)和直腸癌遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系，需要后續(xù)進(jìn)一步研究。我們也需要進(jìn)一步了解腫瘤的基因狀態(tài)和微衛(wèi)星狀態(tài)，與TRG分級(jí)和遠(yuǎn)期預(yù)后等多因素共同建立預(yù)測(cè)模型，對(duì)直腸癌的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。LARS癥狀改善的時(shí)間有長(zhǎng)有短，術(shù)后是否需要醫(yī)學(xué)干預(yù)現(xiàn)在尚且有爭(zhēng)議，本研究隨訪時(shí)間短，如何篩選出術(shù)后會(huì)出現(xiàn)持久LARS癥狀的患者需進(jìn)一步的研究。本研究是單中心回顧性分析，未來(lái)將會(huì)增加樣本量及多中心研究以此增加研究的可靠性；盡管所有病例由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一組醫(yī)生完成，能夠保證TME完成一致性，但由于受腫瘤分期影響，對(duì)不同腫瘤進(jìn)行分期研究仍將是未來(lái)的研究方向。

三種新輔助治療方案手術(shù)安全性一致；長(zhǎng)程同步放化療和短程放療+化療在腫瘤退縮方面均有優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)程同步放化療更容易引起LARS癥狀，影響患者生活質(zhì)量，在臨床治療方案選擇上需要綜合考慮。