高敏肌鈣蛋白T對靜脈溶栓后急性缺血性腦卒中患者預(yù)后判斷的臨床價(jià)值

李曉慧，王 瑤，張華忠，張 剛，蔣 雷，何 斌，李 華，劉強(qiáng)暉

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京210029

心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）在臨床上廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的早期診斷。最早可追溯到1987年英國Cummins等［1］首先報(bào)道外周血中cTnT濃度的測定可診斷AMI。1989年Kutas等［2］又建立了測定cTnT的方法。自此，cTnT開始被應(yīng)用于臨床眾多領(lǐng)域，如病毒性心肌炎［3］、擴(kuò)張性心肌?。?］、肺栓塞［5］、高原肺水腫（HAPE）［6］、主動脈夾層［7］、膿毒血癥［8］等。同時(shí)，cTnT在28%～60%急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）人群中被發(fā)現(xiàn)升高，并且與病情嚴(yán)重程度、臨床轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系［9］。本文通過單因素及多因素回歸分析，研究高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）升高與AIS靜脈溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)hs-cTnT的升高可預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后的90 d病死率。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性分析了2017年12月—2019年5月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)中心就診的AIS行靜脈溶栓患者病例。參考《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）》［10］，對符合條件的AIS患者開展靜脈溶栓綠色通道。該通道的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18歲；②有相應(yīng)的神經(jīng)功能定位損傷癥狀，如單側(cè)肢體肌力下降、失語等；③發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；④患者本人或其家屬需簽訂溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①近3個(gè)月內(nèi)有重大顱腦外傷史或腦卒中史；②既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤史；③近1周有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；④存在活動性內(nèi)出血，如消化道出血、尿血等；⑤存在出血傾向：血常規(guī)中血小板計(jì)數(shù)＜100×10個(gè)9/L或有其他導(dǎo)致出血傾向的情況；⑥已口服抗凝藥者；⑦血壓升高：收縮壓≥180 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg；⑧血糖＜2.7 mmol/L；⑨頭顱CT平掃提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球）?；颊叩牟∏閲?yán)重程度由神經(jīng)科醫(yī)生根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）進(jìn)行評估。

按以上方案，本研究共納入262例患者。其中男176例（67.2%），女86例（32.8%）；年齡59～74歲，中位年齡66歲。本組患者NIHSS評分為4.75～14.25分，中位數(shù)9.52分。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)

所有進(jìn)入靜脈溶栓綠色通道的患者，均先行頭顱CT平掃，若平掃提示顱內(nèi)出血或梗死面積超過大腦半球的1/3，則立即退出綠色通道。否則當(dāng)場行頭顱CT血管成像（CTA）檢查。對于符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者立即給予重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓（方案如下：總劑量按0.9 mg/kg患者體重計(jì)算，其中10%藥量靜脈推注10 min，余下藥量靜脈維持1 h）。如同時(shí)符合介入治療指征，則立即通知介入科醫(yī)生行介入治療。靜脈溶栓后6 h、24 h復(fù)查頭顱CT，以便早期發(fā)現(xiàn)有無出血。在此過程中如患者有病情變化隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。

1.2.2 檢測指標(biāo)

入院后對所有患者常規(guī)進(jìn)行血清hs-cTnT濃度測定，hs-cTnT采用電化學(xué)發(fā)光免疫試劑盒和分析儀（CobasE602，羅氏公司，美國）測定，檢測下限為0.003 μg/L，hs-cTnT＞14 ng/L為升高。所有患者在術(shù)后90 d由專門人員對患者本人或家屬進(jìn)行電話隨訪，并給予改良Rankin評分（mRS）評分：0分：完全無腦卒中癥狀；1分：有癥狀，但能獨(dú)立完成所有日常活動；2分：輕度功能障礙，不能完成所有日?；顒?，但能生活自理，不需要幫助；3分：中度功能障礙，日常生活需要一些幫助，但獨(dú)自行走不需要幫助；4分：重度功能障礙，無他人幫助不能生活自理，不能獨(dú)立行走；5分：嚴(yán)重功能障礙，臥床、大小便失禁、要求專人護(hù)理；6分：患者死亡。mRS評分＞2分定義為預(yù)后不佳。

分析的具體臨床因素包括患者年齡、性別、疾病史（高血壓、糖尿病、房顫、冠心病、腦梗死等）、靜脈溶栓劑量、入院至靜脈溶栓時(shí)間（DNT時(shí)間）、發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間（OTT時(shí)間）、入院時(shí)NIHSS評分、CTA結(jié)果是否為大血管病變、溶栓后是否存在癥狀性顱內(nèi)出血（symptomaticintracerebral hemorrhage，sICH）、90 d隨訪結(jié)果（預(yù)后不佳及死亡）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料各指標(biāo)表達(dá)水平呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］來表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。使用多元Logistic回歸模型來分析影響hs-cTnT升高、預(yù)后及病死率的危險(xiǎn)因素。納入模型前各因素先行單因素分析，以P＜0.05為進(jìn)入模型的標(biāo)準(zhǔn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 hs-cTnT升高組和正常組基本特征和臨床轉(zhuǎn)歸比較

262例AIS患者中，血清hs-cTnT濃度升高組（＞14 ng/L）共70例（26.7%）。hs-cTnT正常組共192例（73.3%），兩組間各臨床因素的比較見表1。hscTnT升高組患者更高齡（P＜0.001），男性比例高（P=0.008），入院時(shí)NIHSS評分高（P=0.001），既往史房顫（P＜0.001）及冠心?。≒=0.001）更多見，頭顱CTA提示大血管病變更多見（P=0.002）。兩組間既往是否有高血壓（P=0.155）、糖尿病（P=0.134）、腦梗死（P=0.776），以及DNT時(shí)間（P=0.606）、OTT時(shí)間（P=0.335）、rt-PA劑量（P=0.767）、sICH（P=0.173）等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。90 d臨床轉(zhuǎn)歸方面，hscTnT正常組預(yù)后不佳61例（31.8%），較hs-cTnT升高組33例（47.14%）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。hs-cTnT正常組死亡14例（7.29%），較hscTnT升高組死亡10例（14.29%）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。

表1 hs-cTnT升高組和正常組患者基本特征和臨床轉(zhuǎn)歸比較Table 1 Basic characteristics and clinical outcome of hs-cTnT elevation group and normal group

以上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，高齡（OR=1.062，95%CI：1.029～1.097，P＜0.001）、男 性（OR=4.35，95% CI：1.982～9.545，P＜0.001）、入院時(shí)NIHSS評分高（OR=1.062，95%CI：1.019～1.106，P=0.004）是hs-cTnT升高的危險(xiǎn)因素。

2.2 90 d患者隨訪預(yù)后及存活比較

90 d隨訪結(jié)果顯示，94例（35.9%）患者預(yù)后不佳（mRS 3～6分），168例患者預(yù)后較好（mRS 0～2分）。預(yù)后不佳組與預(yù)后較好組比較，年齡（P＜0.001）、hs-cTnT升高（P=0.022）、入院NIHSS評分（P＜0.001）、CTA提示大血管病變（P＜0.001）、sICH（P=0.003）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表2）。

90 d隨訪結(jié)果顯示，24例（9.16%）患者死亡（mRS 6分），238例患者存活（mRS 0～5分）。死亡組與存活組比較，hs-cTnT是否升高（P=0.042）、入院NIHSS評分（P＜0.001）、高血壓（P=0.002）、sICH（P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表2）。

表2 預(yù)后不佳組和預(yù)后較好組基本特征比較Table 2 Basic characteristics of poor outcome group and good outcome group

以上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，高齡（OR=1.031，95%CI：1.003～1.059，P=0.028）、入院時(shí)NIHSS評分高（OR=1.086，95%CI：1.042～1.131，P＜0.001）是AIS患者術(shù)后90 d預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。hs-cTnT升高（OR=5.31，95%CI：1.025～27.517，P=0.047）、入 院NIHSS評 分 高（OR=1.126，95%CI：1.057～1.200，P＜0.001）、有高血壓（OR=4.254，95%CI：1.387～13.046，P=0.011）是AIS患者術(shù)后90 d死亡的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究通過回顧性分析本院收治的靜脈溶栓后的AIS人群發(fā)現(xiàn)：①26.7%的患者h(yuǎn)s-cTnT升高，同時(shí)hs-cTnT的升高是靜脈溶栓后90 d病死率的危險(xiǎn)因素；②高齡、男性、入院時(shí)NIHSS評分高是hs-cTnT升高的危險(xiǎn)因素；③高齡、入院時(shí)NIHSS評分高均提示患者靜脈溶栓后90 d預(yù)后不佳。

心肌肌鈣蛋白是橫紋肌收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，它共由3個(gè)亞基組成：cTnT、肌鈣蛋白C（cTnC）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）。cTnI和cTnT對心肌損傷有較高的特異性和敏感性，能較好地反映心肌損傷［11］。本文所述hs-cTnT是相對于cTnT而言，其檢測靈敏度可達(dá)3 ng/L，在實(shí)際臨床工作中具有極高的診斷和預(yù)后價(jià)值。關(guān)于造成AIS患者出現(xiàn)hs-cTnT水平升高的病理生理機(jī)制目前仍不是十分確切，但目前研究較熱的腦心綜合征可能解釋該機(jī)制，其發(fā)生或可通過以下幾種機(jī)制：首先，腦卒中患者因生活習(xí)慣等因素，常合并有高血壓、糖尿病、高血脂、動脈粥樣硬化、冠心病等，腦卒中發(fā)生時(shí)，顱內(nèi)壓升高、腦組織缺血缺氧、應(yīng)激反應(yīng)等可造成心臟負(fù)擔(dān)加劇，從而造成心臟損傷、心肌標(biāo)志物hs-cTnT升高。其次，腦卒中發(fā)生時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)及顱內(nèi)壓升高均可使交感神經(jīng)釋放大量腎上腺素、兒茶酚胺等，引起心臟冠狀血管痙攣或收縮，造成心肌缺血、cTnT的大量釋放。再次，中樞方面，大腦通過交感、副交感神經(jīng)來支配心臟。當(dāng)大腦發(fā)生急性損傷并累及丘腦、邊緣系統(tǒng)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等部位時(shí)，植物神經(jīng)的中樞功能則會受到嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)平衡失調(diào)，迷走神經(jīng)興奮性降低，最終導(dǎo)致心臟損傷，心肌標(biāo)志物hs-cTnT出現(xiàn)異常［12-13］。

hs-cTnT對多種疾病如心力衰竭［14］、老年肺栓塞并發(fā)暈厥［15］甚至正常人群［16］的病死率具有良好的預(yù)測價(jià)值。既往研究顯示，hs-cTnT的升高亦可預(yù)測AIS患者病死率［17-21］。本研究隨訪結(jié)果顯示，24例患者死亡原因均與腦血管疾病本身或出現(xiàn)呼吸衰竭、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。hs-cTnT升高組3個(gè)月病死率為14.29%，明顯高于hs-cTnT正常組。隨后經(jīng)過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，hs-cTnT升高是AIS患者靜脈溶栓后90 d病死率的危險(xiǎn)因素，對死亡的預(yù)測有較高的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果跟以往報(bào)道相符，hs-cTnT升高可預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后的病死率［22］。

關(guān)于hs-cTnT可作為潛在的標(biāo)志物來預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后90 d病死率的機(jī)制尚不得而知，但本研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTnT升高組的患者往往偏向于年齡更大、入院時(shí)NIHSS評分更高（癥狀更重）、基礎(chǔ)病史更多（房顫、冠心病）、顱內(nèi)大血管有病變等。這類患者往往社會負(fù)擔(dān)重，病情重，預(yù)后差，也使得hscTnT升高的患者較hs-cTnT正常的患者更容易發(fā)生死亡。綜上，hs-cTnT水平的升高也許可成為腦卒中患者死亡的生物學(xué)標(biāo)志物。

高齡、男性、入院時(shí)NIHSS評分高的患者h(yuǎn)scTnT檢測水平更高，因而hs-cTnT可作為潛在的標(biāo)志物來預(yù)測急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后的90 d病死率。這些結(jié)果都將幫助我們在臨床工作中對患者預(yù)后做出更好的判斷，從而指導(dǎo)實(shí)際臨床工作。