地塞米松緩釋劑治療原發(fā)性青光眼合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床研究

宋清露，顏 雯，陳雪娟，陳 曦，陳 琴*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江蘇 南京210029；2昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明650031

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后，因視網(wǎng)膜血管疾病而導(dǎo)致視力下降的第二大原因［1］。黃斑水腫（macular edema，ME）是RVO最常見的并發(fā)癥，可以持續(xù)存在或者反復(fù)發(fā)作，是RVO患者視力下降的主要原因。大量臨床研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜激光光凝、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物的玻璃體內(nèi)注射以及皮質(zhì)激素類藥物如曲安奈德和地塞米松，可以治療RVO相關(guān)的黃斑水腫［2］。2019年《EURETINA視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南》中提出，對(duì)于抗VEGF治療效果不佳，或者治療初始6個(gè)月內(nèi)不愿每月接受玻璃體內(nèi)注藥或隨訪的患者，可將糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案［3］。其優(yōu)點(diǎn)包括操作的簡(jiǎn)易性、可接受的安全性和較長(zhǎng)的作用時(shí)間，而主要的安全問題是它對(duì)眼壓的影響。隨機(jī)對(duì)照研究表明，0.7 mg地塞米松緩釋劑植入后出現(xiàn)的眼壓升高通常是短暫的，升高程度中等，并且容易通過降眼壓藥物得到控制［2-3］。

我國(guó)原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）在RVO中的患病率為8.2%，原發(fā)性房角關(guān)閉/原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle closure/primary angle closure glaucoma，PAC/PACG）在RVO中的患病率為6.9%，均遠(yuǎn)高于正常人群［4］。由于青光眼或高眼壓癥患者本身對(duì)于激素具有較高的敏感性，全身或局部使用激素后容易造成眼壓的升高和波動(dòng)，而此類患者視神經(jīng)功能對(duì)于高眼壓的耐受性又相對(duì)較低，雖然及時(shí)停用激素后眼壓通常會(huì)恢復(fù)到正常水平，但是眼內(nèi)激素緩釋劑的使用，會(huì)使患者長(zhǎng)期暴露于低劑量的激素環(huán)境中，是否會(huì)造成眼壓的持續(xù)性升高并且難以控制，目前尚無(wú)定論［5-7］。當(dāng)青光眼患者合并RVO繼發(fā)黃斑水腫抗VEGF治療效果不佳，或患者不愿意接受每月玻璃體內(nèi)注射治療，或隨訪不方便時(shí)，是否可以使用地塞米松緩釋劑治療，其有效性、安全性、禁忌證如何，都是臨床醫(yī)生經(jīng)常需要考慮的問題。

本研究的目的是觀察原發(fā)性青光眼患者發(fā)生RVO后合并黃斑水腫，進(jìn)行玻璃體內(nèi)地塞米松緩釋劑植入治療后的有效性和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2020年1—12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科診治的原發(fā)性青光眼患者發(fā)生RVO合并黃斑水腫，玻璃體內(nèi)植入0.7 mg地塞米松緩釋劑（傲迪適?），共18例（18只眼）。所有患者都在發(fā)生RVO之前被診斷為POAG，均未接受任何抗青光眼手術(shù)治療，在開始地塞米松緩釋劑植入治療前使用1～3種降眼壓藥物，眼壓控制平穩(wěn)，在發(fā)生RVO之前視野已穩(wěn)定超過6個(gè)月。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法

記錄患者的基線年齡、性別、RVO的類型、全身疾病、既往的眼部治療、注射次數(shù)、并發(fā)癥等。每位患者在基線和每次隨訪時(shí)間點(diǎn)都接受了標(biāo)準(zhǔn)化的檢查，包括測(cè)量最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼壓（Canon TX-20非接觸眼壓計(jì)）、眼底鏡、中央視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）（Cirrus HD-OCT，Zeiss）。記錄注射前的基線眼壓，注射后1周、2周、4周、6周、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的眼壓，注射前和注射后1周、2周、4周、6周、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的抗青光眼藥物使用的數(shù)量和使用時(shí)間，注射前和注射后2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的BCVA和CRT值。

所有患者在基線時(shí)都進(jìn)行了光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomographic angiography，OCTA）的檢查，以排除是否存在缺血現(xiàn)象。如OCTA提示后極部視網(wǎng)膜存在缺血，則進(jìn)一步接受視網(wǎng)膜熒光血管造影以明確缺血的部位和范圍，之后患者接受視網(wǎng)膜激光光凝+玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物序貫治療，不作為本組研究對(duì)象。

POAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)和RVO合并黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照《中國(guó)青光眼指南（2020年）》和《EURETINA視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南》［3，8］。

注射后高眼壓的標(biāo)準(zhǔn)：眼壓≥25 mmHg或比基線眼壓升高超過10 mmHg［7］。

注射后高眼壓加用藥標(biāo)準(zhǔn)：眼壓≥25 mmHg或比基線眼壓升高超過5 mmHg。停藥標(biāo)準(zhǔn)：眼壓降至不超過基線眼壓5 mmHg并穩(wěn)定超過2周時(shí)間，此時(shí)停用新加的抗青光眼藥物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

納入18例患者的18只眼，其中11只眼（61%）為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），7只眼（39%）為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）。患者的平均年齡為（58.61依12.40）歲，其中，男8例，女10例?；€視力logMAR 1.07依0.39，基線 眼 壓（16.15依3.70）mmHg。所有18只眼中有3只眼在接受地塞米松緩釋劑治療之前曾經(jīng)接受過1次抗VEGF治療，均因治療后黃斑水腫復(fù)發(fā)而更換為地塞米松緩釋劑治療。其余15例患者（15只眼）將地塞米松緩釋劑作為首選治療方案，其中因不愿意接受每月重復(fù)玻璃體內(nèi)注射的患者10例（55.6%），因隨訪不便的患者3例（16.7%），因費(fèi)用問題的患者2例（11.1%）?；€時(shí)5只眼（27.8%）使用1種降眼壓藥物控制眼壓，10只眼（55.6%）使用2種降眼壓藥物，3只眼（16.7%）使用3種降眼壓藥物治療。18例中有2例為人工晶體眼，分別在入組前3年和1年接受雙眼白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合人工晶體植入手術(shù)，在術(shù)后繼續(xù)使用局部降眼壓藥物控制青光眼并保持視野穩(wěn)定。納入患者均無(wú)青光眼手術(shù)史或口服乙酰唑胺治療史。本組所有患者直至隨訪6個(gè)月時(shí)，均未出現(xiàn)新生血管性青光眼。

2.1 注射前后眼壓的變化

本組患者的治療前平均基線眼壓為（16.15依3.70）mmHg。在玻璃體內(nèi)植入地塞米松緩釋劑后的1周、2周、4周、6周、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的平均眼壓分別為（17.00依3.73）mmHg、（17.93依3.43）mmHg、（19.07依4.48）mmHg、（19.08依5.70）mmHg、（17.53依3.18）mmHg、（17.12依2.82）mmHg和（17.32依2.64）mmHg。雖然在注射后6周時(shí)，平均眼壓呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但是所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的眼壓與基線眼壓相比，以及各隨訪時(shí)間點(diǎn)之間相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.186，圖1）。5只眼（27.8%）在注射地塞米松緩釋劑后，眼壓升高超過基線眼壓10 mmHg或者≥25 mmHg，但是沒有1例患者出現(xiàn)眼壓超過30 mmHg的情況。

圖1 玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑前后的平均眼壓變化曲線

2.2 注射前后用藥數(shù)量的變化

注射前患者平均用藥數(shù)量的基線值為（1.89依0.68）種，注射后1周、2周、4周、6周、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的平均使用降眼壓藥物的數(shù)量分別為（2.00依0.59）、（2.28依0.75）、（2.39依0.78）、（2.50依0.86）、（2.39依0.70）、（2.17依0.62）、（2.06依0.64）種，重復(fù)測(cè)量ANOVA多變量檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)之間的用藥數(shù)量相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.067，圖2）。本研究中有13只眼（72.2%）增加了局部降眼壓藥物的使用數(shù)量，其中有3只眼（16.7%）在本研究隨訪結(jié)束時(shí)（6個(gè)月）仍然在使用額外的降眼壓治療，其余患者均恢復(fù)為地塞米松緩釋劑植入之前的初始降眼壓治療方案。因注射導(dǎo)致眼壓升高的平均額外降眼壓治療時(shí)間為6.6周（2～22周）。所有眼壓升高的眼睛都進(jìn)行了眼底和前房角鏡檢查，排除可能導(dǎo)致眼壓升高的其他因素如房角新生血管等。

圖2 玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑前后平均使用降眼壓藥物數(shù)量

2.3 注射前后BCVA和CRT的變化

患者平均最佳矯正視力LogMAR從基線的（1.07依0.39）變?yōu)榈?周的（0.72依0.47），1個(gè)月時(shí)為（0.64依0.50），2個(gè)月時(shí)為（0.61依0.49），3個(gè)月時(shí)為（0.61依0.46），6個(gè)月時(shí)為（0.67依0.51）。重復(fù)測(cè)量ANOVA結(jié)果顯示，與基線視力相比，所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的平均矯正視力都得到明顯的提高（P＜0.001）。而在注射后2～3個(gè)月時(shí)最佳矯正視力較好，并且可以持續(xù)到注射后6個(gè)月（圖3）。平均中央視網(wǎng)膜厚度從基線的（461.17依147.72）μm改善到第2周的（286.06依85.82）μm，1個(gè)月時(shí)為（268.28依75.22）μm，2個(gè)月時(shí)為（262.78依71.58）μm，3個(gè)月時(shí)為（268.39依77.06）μm。平 均CRT在6個(gè) 月 時(shí) 為（295.78依129.45）μm，雖然較3個(gè)月時(shí)略有上升趨勢(shì)，但是與基線CRT相比仍具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖4）。注射后所有隨訪時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的CRT與基線相比都具有明顯的改善（P＜0.001）。從注射后2周開始，平均CRT明顯改善，直至注射后2個(gè)月時(shí)達(dá)到最佳水平，并維持到注射后6個(gè)月，這一結(jié)果與視力的變化趨勢(shì)相吻合。有2例患者的2只眼（11.1%）在最后1次隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)，在首次注射6個(gè)月后，再次給予患者玻璃體內(nèi)注射0.7 mg地塞米松緩釋劑治療。

圖3 玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑前后的最佳矯正視力LogMAR

采用重復(fù)測(cè)量ANOVA，多變量檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.001，各時(shí)間點(diǎn)的平均中央視網(wǎng)膜厚度之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各時(shí)間點(diǎn)之間的兩兩多重比較采用Bonferroni矯正，abc為字母標(biāo)記法的時(shí)間點(diǎn)間差異。

為了尋找玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑后眼壓升高的影響因素，本研究就患者的年齡、性別、基線視力、基線CRT、基線眼壓以及注射前用藥數(shù)量等因素與注射后的眼壓進(jìn)行相關(guān)性分析（表1）。本組數(shù)據(jù)中，注射后的眼壓與基線眼壓以及注射前用藥數(shù)量之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。注射后眼壓與基線眼壓之間的相關(guān)系數(shù)為0.760，為顯著正相關(guān)，且正相關(guān)程度處于較強(qiáng)的水平。注射后眼壓與注射前用藥數(shù)量之間的相關(guān)系數(shù)為0.586，呈中等程度正相關(guān)。而對(duì)于年齡、性別、基線CRT、基線視力等變量，與注射后眼壓之間不存在相關(guān)關(guān)系。根據(jù)相關(guān)關(guān)系的分析結(jié)果，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，模型擬合程度（R2）為58.8%，變量之間的擬合程度均較好，回歸模型具有顯著意義（表1，圖5）?；€眼壓回歸系數(shù)分別為0.727，可以顯著正向影響注射后的眼壓，而注射前用藥數(shù)量在多元線性回歸中P=0.555，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑后眼壓的相關(guān)因素分析和多元線性回歸分析

圖5 玻璃體內(nèi)注射地塞米松緩釋劑后眼壓的線性回歸分析

3 討論

本研究主要探討了0.7 mg地塞米松緩釋劑在治療青光眼患者繼發(fā)于RVO的黃斑水腫時(shí)的安全性，所有入組患者均在之前就確診為POAG，接受降眼壓藥物治療并且視功能保持穩(wěn)定。研究結(jié)果表明，在此類患者中使用地塞米松緩釋劑具有較好的安全性，特別是在眼壓上升的頻率和幅度方面。本文觀察到27.8%的患眼眼壓升高超過基線眼壓10 mmHg或者≥25 mmHg，但是沒有1例患者眼壓＞30 mmHg，所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的眼壓與基線眼壓相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。72.2%的研究眼需要短期局部加用降眼壓藥物，但沒有患者需要接受抗青光眼手術(shù)或者地塞米松緩釋劑藥栓取出手術(shù)。

玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素在臨床上已經(jīng)成為常規(guī)應(yīng)用，可以用作一線治療藥物或其他治療失敗時(shí)的替代藥物。注射后公認(rèn)的并發(fā)癥包括白內(nèi)障加重和眼壓升高，在注射后可立即發(fā)生，但更常見的是在注射后的數(shù)周至數(shù)月發(fā)生?？赡艿脑蚴羌に卣T導(dǎo)小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)（糖蛋白）發(fā)生變化，導(dǎo)致房水外流阻力增加，從而導(dǎo)致眼壓升高［9］。動(dòng)物試驗(yàn)表明，注射0.7 mg地塞米松緩釋劑后，2個(gè)月時(shí)玻璃體中地塞米松的濃度逐漸升高至峰值，注射2～3個(gè)月后，玻璃體腔地塞米松濃度下降相對(duì)較快，注射后3～6個(gè)月，玻璃體內(nèi)濃度達(dá)到穩(wěn)定［10］。同時(shí)，Chang-Lin等［11］在動(dòng)物眼內(nèi)的研究結(jié)果顯示，在任何時(shí)間點(diǎn)，非玻璃體切除眼和玻璃體切除眼內(nèi)注射0.7 mg地塞米松緩釋劑，玻璃體內(nèi)地塞米松的濃度都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在糖尿病黃斑水腫的患者中發(fā)現(xiàn)，非玻璃體切除術(shù)眼和玻璃體切除術(shù)眼中，地塞米松緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)相似［12］。本組研究結(jié)果顯示，患者眼壓在注射后的6周之內(nèi)，呈現(xiàn)逐步上升趨勢(shì)（圖1），與上述的研究相比，眼壓升高峰值出現(xiàn)的時(shí)間略早（第4周），可能與本組患者均為已確診的青光眼有關(guān)，青光眼作為激素高敏感人群，使用皮質(zhì)類固醇后的眼壓升高在數(shù)天后即可發(fā)生［6］。而本組數(shù)據(jù)相關(guān)因素分析以及多元線性回歸結(jié)果提示，青光眼患者注射地塞米松緩釋劑后眼壓升高與較高的基線眼壓有關(guān)，基線眼壓每升高1 mmHg，注射后的平均隨訪眼壓升高0.727 mmHg。

對(duì)于0.7 mg地塞米松緩釋劑的Ⅲ期臨床研究（GENEVA Study）結(jié)果顯示，12.6%的受試者在第1次注射后60 d內(nèi)眼壓比基線上升了10 mmHg，15.4%的受試者在第2次注射后60 d內(nèi)眼壓比基線上升了10 mmHg，但是幾乎所有眼壓升高者，在植入后的180 d內(nèi)通過觀察或者局部加用降眼壓藥物都得到了解決［13］。在針對(duì)糖尿病黃斑水腫（diabeticmacular edema，DME）患者的MEAD研究中，690例接受地塞米松緩釋劑植入的受試者中，約有1/3出現(xiàn)了眼壓升高，只有5.6%的受試者出現(xiàn)1次眼壓升高超過35 mmHg，除了1例患者（0.3%）接受了青光眼手術(shù)治療，其他所有眼壓升高的受試者在注射后的6個(gè)月眼壓均恢復(fù)到了基線水平［14］。本組中，27.8%的患者出現(xiàn)了眼壓的升高，該比例要高于GENEVA研究，但是和MEAD研究的結(jié)果相似。根據(jù)GENEVA、MEAD等臨床研究標(biāo)準(zhǔn)，使用地塞米松后眼壓升高和進(jìn)行干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)定義為眼壓≥25 mmHg或比基線眼壓升高超過10 mmHg，由于本研究的入組對(duì)象是青光眼患者，考慮到青光眼患者較差的視功能、對(duì)眼壓升高和波動(dòng)的不良耐受性以及對(duì)于眼壓升高的恐懼和焦慮情緒，因此當(dāng)隨訪眼壓≥25 mmHg或較基線眼壓升高超過5 mmHg時(shí)，即給予患者額外的降眼壓藥物。本組18例患者中，沒有1例患者出現(xiàn)眼壓超過30 mmHg的情況，究其原因可能與較積極的降眼壓治療有關(guān)。同時(shí)，這也導(dǎo)致了本研究中有72.2%的患者需要在隨訪過程中額外使用降眼壓藥物，這一比例明顯高于RVO合并黃斑水腫的其他研究結(jié)果［2，15］。

Theodoropoulou等［7］對(duì)于青光眼或者高眼壓癥患者使用地塞米松緩釋劑的安全性也做過類似的研究，33例患者在18個(gè)月內(nèi)接受了1～4次地塞米松植入，用于治療與RVO相關(guān)的黃斑水腫，33%的患者出現(xiàn)明顯的眼壓升高，9%的患者出現(xiàn)至少1次眼壓超過35 mmHg，14只眼睛中的9只（64%）眼壓升高，只需要暫時(shí)的額外治療，平均額外治療為8.5個(gè)月，而其余5只眼睛（36%）需要長(zhǎng)期額外的降眼壓治療。本研究中眼壓升高的患者中沒有1例眼壓超過30 mmHg，雖然有72.2%的患者接受了2～22周的額外降眼壓治療，不過這種治療方案的改變只是暫時(shí)的（6.6周）。到本研究隨訪結(jié)束時(shí)（6個(gè)月），只有3只眼（16.7%）仍需要繼續(xù)額外使用1種降眼壓藥物，其余患者的眼壓均在原治療方案的基礎(chǔ)上恢復(fù)到了基線水平，使用的藥物種類與基線相比也沒有差異。

Sharma等［16］對(duì)于不同地域人群使用地塞米松植入劑的安全性進(jìn)行了研究（GEODEX眼壓研究），回顧性分析了294例地塞米松緩釋劑植入者的眼壓情況，其中包括亞裔（印度）、白人（歐洲、美國(guó)和以色列）拉丁裔（阿根廷和巴西），結(jié)果發(fā)現(xiàn)白人、拉丁裔和南亞群體中，分別有0、8.0%和9.5%的人有眼壓過高（＞25 mmHg）的記錄，所有地域人群中眼壓＞35 mmHg的發(fā)生率均較低，大多數(shù)眼壓升高的患者在2～25 mmHg之間波動(dòng)。而另一項(xiàng)在韓國(guó)的回顧性研究觀察了503例患者的540眼，因各種疾病導(dǎo)致的黃斑水腫接受地塞米松緩釋劑植入治療，12.6%（68眼）出現(xiàn)眼壓升高，10.9%需要使用降眼壓藥物，只有1例（0.2%）需要手術(shù)干預(yù)，因此認(rèn)為在東亞人群中使用地塞米松緩釋劑是安全的［17］。本研究的對(duì)象是中國(guó)大陸地區(qū)的青光眼患者，同樣顯示出了對(duì)于0.7 mg地塞米松緩釋劑良好的安全性與耐受性，沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究中地塞米松緩釋劑治療后觀察到的平均視力改善情況可以維持到治療后的6個(gè)月，與此相對(duì)應(yīng)的是較穩(wěn)定的CRT改善情況。但是18只眼中仍然有4只眼，雖然CRT明顯改善，視力卻沒有任何進(jìn)步，這可能是由于納入了基線時(shí)視功能較差的眼睛，以及在開始治療前靜脈阻塞時(shí)間較長(zhǎng)所致。本研究納入的樣本例數(shù)較少，同時(shí)觀察的時(shí)間也較短，并且缺少對(duì)于青光眼患者視功能結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，這將是下一步研究的方向。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射0.7 mg地塞米松緩釋劑在治療青光眼患者因RVO合并的黃斑水腫時(shí)，單次注射可以在6個(gè)月內(nèi)有效的治療或者改善黃斑水腫的狀況，視力得到明顯提高和恢復(fù)；并且具有較好的安全性，雖然有27.8%的患者在注射后4周出現(xiàn)了眼壓升高超過基線水平10 mmHg或者≥25 mmHg，但都可以通過短時(shí)間局部加用降眼壓藥物得到良好的控制。本研究結(jié)果表明，地塞米松緩釋劑并不是青光眼患者使用的禁忌證，使用后眼壓升高的概率和幅度與沒有青光眼的患者類似，但仍需要密切監(jiān)測(cè)眼壓的變化，及時(shí)加強(qiáng)降眼壓治療，以避免眼壓大幅度上升對(duì)視功能造成損害。