橋本氏甲狀腺炎血清學(xué)、超聲檢查與組織病理診斷一致性分析

輔 容，蔣 軍，施杲旸，王 瑩，沈美萍，陸 輝

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科，江蘇 南京210029

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是最常見的自身免疫性甲狀腺炎，也是世界上碘攝入充足地區(qū)甲狀腺功能低下的首要原因［1］，20%～30%的HT患者伴有原發(fā)性甲狀腺功能低下［2］，95%患者因甲狀腺功能減退就診而診斷為HT［3］。

HT由Hashimoto在20世紀初期首次報道。該病發(fā)生率為0.3‰～1.5‰人年，男女比例為1∶4～1∶10［2］，疾病呈慢性進展過程［4］。目前病因尚未明確，是基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，表觀遺傳學(xué)對疾病發(fā)生發(fā)展也有一定影響［1，5］。

根據(jù)日本甲狀腺協(xié)會目前最新的《慢性甲狀腺炎（橋本氏甲狀腺炎）診斷指南》，HT的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標和超聲表現(xiàn)［6］。臨床表現(xiàn)主要為因甲狀腺腺體破壞而出現(xiàn)的全身表現(xiàn)，最終發(fā)展為原發(fā)性甲狀腺功能低下。橋本氏甲狀腺炎中，目前認為甲狀腺自身免疫性抗體，血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和血清抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）明顯升高為最佳的血清學(xué)指標。超聲表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性不均質(zhì)病變，可見甲狀腺實質(zhì)內(nèi)纖維網(wǎng)格影。組織病理表現(xiàn)為彌漫性淋巴細胞浸潤、淋巴濾泡形成和甲狀腺實質(zhì)萎縮纖維化。雖然組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)為該病診斷的金標準，但由于甲狀腺手術(shù)幾乎不用于橋本氏甲狀腺炎的診斷，因此HT診斷主要依靠臨床診斷［3，5］。

也正因此，目前鮮有對HT血清學(xué)、超聲診斷和組織病理學(xué)診斷一致性分析的報道。診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)且需要手術(shù)治療的患者為本研究提供了研究對象。針對該部分人群，本文對橋本氏甲狀腺炎的不同診斷手段做了一致性分析。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性分析了自2020年3月—2021年4月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科因甲狀腺或甲狀旁腺疾病需要住院手術(shù)的患者資料，共有730例行甲狀腺切除術(shù)。此730例入選了最終研究隊列。手術(shù)指征包括：①穿刺細胞學(xué)或分子檢查高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤；②胸骨后甲狀腺腫或結(jié)節(jié)壓迫氣管；③原發(fā)性甲狀腺功能亢進且藥物、131Ⅰ治療效果欠佳或復(fù)發(fā)；④甲狀腺高功能腺瘤或甲狀腺結(jié)節(jié)繼發(fā)性甲狀腺功能亢進。

1.2 方法

臨床資料方面，對入組患者詳細詢問了甲狀腺病史，包括甲亢或甲減相關(guān)臨床表現(xiàn)，收集了甲狀腺功能，包含游離三碘甲狀腺素（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）、TPOAb、TgAb、甲狀腺超聲和術(shù)后常規(guī)組織病理報告。根據(jù)指南推薦，在進行甲狀腺結(jié)節(jié)評估時，需評估TSH［7］。絕大多數(shù)入組患者在入院時無怕冷、乏力、精神萎靡等甲狀腺功能減低的癥狀，F(xiàn)T3、FT4、TSH已在正常范圍，且無左旋甲狀腺素片服用史。實驗室檢查方面，為防止檢驗誤差與不同機構(gòu)試劑盒差別，每位患者入院時會再次評估甲狀腺功能（包括FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb），并對比入院前最后一次測量值。甲狀腺超聲評估方面，本院超聲診斷科甲狀腺診斷組固定一位經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師對每位患者進行術(shù)前評估。對比甲狀腺回聲與頸部肌肉回聲。若超聲圖像提示“甲狀腺彌漫性不均質(zhì)病變”或“甲狀腺回聲減低”，則認為超聲表現(xiàn)符合橋本氏甲狀腺炎。除此之外，甲狀腺“不均勻低回聲”或“片狀低回聲”則認定為其他診斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面，對于連續(xù)變量，計算平均值、標準差和四分位數(shù)區(qū)間；對于分類變量，計算絕對計數(shù)和占比百分數(shù)。用t檢驗、卡方檢驗或Fisher’s精確檢驗比較組間變量的差異。橋本氏甲狀腺炎不同診斷方法之間的一致性檢驗用科恩系數(shù)（Cohen’s kappa coefficient，κ）評估。κ≤0.20表示一致性較差；κ=0.21～0.40表示一致性一般；κ=0.41～0.60表示一致性中等；κ=0.61～0.80表示一致性較好；κ=0.81～1.00表示一致性非常好［8］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與診斷金標準相比，計算不同診斷方法的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確率。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

730例患者均在術(shù)前重新評估了甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb）和甲狀腺專科超聲，也都留取了甲狀腺切除手術(shù)后組織病理?；颊咂骄挲g（43.8依11.9）歲，其中女性538例，占總?cè)藬?shù)的73.7%，男女比例為1∶2.8。整個隊列中，187例（25.62%）TPOAb或TgAb升高，249例（34.11%）甲狀腺超聲提示彌漫性不均質(zhì)病變，215例（29.45%）常規(guī)組織病理證實為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，661例（90.55%）病理診斷為甲狀腺惡性腫瘤（包括分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺淋巴瘤），60例（8.22%）病理證實為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（表1）。病理類型中，3例為單純慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，170例為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并甲狀腺惡性腫瘤，7例為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，35例為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并甲狀腺惡性腫瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，446例為單純性甲狀腺惡性腫瘤，8例為單純性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，10例為甲狀腺惡性腫瘤合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。血清學(xué)、超聲和組織病理3項指標中，至少1項陽性的患者319例（43.70%），3項均為陽性132例（18.08%），3項均為陰性411例（56.30%）。319例陽性指標人數(shù)分布見圖1。

圖1 血清學(xué)、超聲和病理3項指標中至少1項為陽性的患者人數(shù)分布圖

表1 研究對象人口學(xué)特征

2.2 血清學(xué)、超聲診斷和血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的靈敏度、特異度

以手術(shù)后組織病理為橋本氏甲狀腺炎的診斷金標準，病理明確診斷的215例中，平均年齡（42.8依11.8）歲，192例女性，占89.3%，男女比例為1∶8.3。其中，TPOAb或TgAb升高156例（72.56%），超聲檢查提示彌漫性不均質(zhì)病變163例（75.81%），兩者均為陽性132例（61.40%）（表2）。以血清學(xué)和超聲以及血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查作為檢測方法，計算3種方法的靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）和準確性（accuracy）。TPOAb或TgAb升高的靈敏度、特異度、PPV、NPV和準確性分別為72.56%、93.98%、83.42%、89.13%、87.67%；超聲檢查的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確性分別為75.81%、83.30%、65.46%、89.19%、81.10%。血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確性分別為86.98%、79.81%、64.26%、93.62%、81.92%（表3）。三者相比，血清學(xué)檢查的特異性、PPV和準確性最高，血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的敏感性、NPV最高。血清學(xué)檢查、超聲檢查和血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的ROC曲線見圖2，血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的曲線下面積最大。

圖2 血清學(xué)、超聲檢查和兩者聯(lián)合的ROC曲線

表2 血清學(xué)、超聲診斷與組織病理診斷人數(shù)分布（n）

表3 血清學(xué)、超聲診斷和血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確性 （%）

2.3 血清學(xué)、超聲診斷與病理診斷的一致性分析

用一致性檢驗的系數(shù)評估TPOAb或TgAb、超聲與病理診斷的一致性。TPOAb或TgAb升高與病理診斷為橋本氏甲狀腺炎的一致性（κ=0.6916，P＜0.001）高于血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查的一致性（κ=0.605，P＜0.001）和超聲診斷的一致性（κ=0.567，P＜0.001）。

3 討論

HT的病理診斷表現(xiàn)為慢性淋巴細胞浸潤和甲狀腺實質(zhì)纖維化。由于手術(shù)切除很少用于HT的診治，因此組織病理不作為該疾病的常規(guī)診斷手段。當甲狀腺功能提示TPOAb和/或TgAb升高或合并甲狀腺功能減退、超聲提示甲狀腺彌漫性不均質(zhì)改變、細胞學(xué)穿刺提示淋巴細胞浸潤，可診斷為HT［6］。然而，本研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)且甲狀腺功能正常的患者中，并非所有患者的臨床診斷指標與病理結(jié)果都保持一致。在本次研究的730例隊列中，血清學(xué)、超聲和組織病理3項指標中至少1項陽性的患者有319例，占總?cè)藬?shù)43.70%，但3項均為陽性的患者只有132例，占總?cè)藬?shù)18.08%，占病理陽性患者人數(shù)61.40%。一致性檢驗分析提示血清學(xué)診斷、超聲診斷與組織病理診斷的一致性均一般；相比之下，血清學(xué)診斷一致性較超聲診斷一致性略高。綜上所述，在甲狀腺功能正常的人群中，HT的臨床診斷與病理診斷不完全一致，在臨床診斷過程中需格外謹慎。

本次研究有幾點創(chuàng)新如下。①本次研究提供了患者入院后、術(shù)前3 d內(nèi)的檢查結(jié)果，包括血清學(xué)FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb和甲狀腺超聲檢查，同時也提供了本院詳細的甲狀腺切除術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果，這極大提高了統(tǒng)計結(jié)果的一致性和準確性。②本研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常人群隊列（730例）中，215例組織病理提示橋本氏甲狀腺炎，即此隊列中HT患者占總?cè)藬?shù)的29.45%，高于目前文章報道的甲功正常人群患病率（10%～27%）［9］。一方面，由于此隊列人群均診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)，且絕大部分為分化型甲狀腺癌患者。甲狀腺惡性腫瘤本身很少引起甲狀腺功能抗體的變化，部分患者會有TSH波動，TSH長期升高會促進甲狀腺細胞增殖。Paparodis等［10］對3 909例手術(shù)患者的資料回顧性分析表明，合并HT患者中，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率明顯高于合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和格雷夫斯氏?。℅raves’disease，GD）。也有研究表明HT通過增加分泌多種白細胞介素，從而增加主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子（major histocompatibility complex classⅠ，MHCⅠ）的表達，從而對甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展有促進作用［10-13］。另一方面，若淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤累及甲狀腺，如淋巴瘤，大多有HT病史。研究表明，78.9%原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者合并HT［14］，兩者均與免疫細胞的異常激活與抑制有關(guān)。綜上，研究對象有選擇偏倚，這可以解釋此隊列中HT患者占比高于健康篩查的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。③選擇的研究對象為甲狀腺功能正常人群，即FT3、FT4、TSH均在正常范圍。HT的研究對象大多為TSH升高或優(yōu)甲樂替代治療人群［1，11，15］。當HT出現(xiàn)TSH異常時，說明甲狀腺組織結(jié)構(gòu)受到了一定程度的破壞，超聲檢查也理應(yīng)會有相應(yīng)異常表現(xiàn)。相反，甲狀腺功能在正常水平時，說明甲狀腺內(nèi)皮細胞功能受損［16］而實質(zhì)尚未受損，疾病尚處在早期，此時血清學(xué)抗體陽性檢查和超聲異常表現(xiàn)對疾病的早期診斷和干預(yù)具有重要意義。

從統(tǒng)計結(jié)果看，在臨床診斷HT時，血清學(xué)TPOAb或TgAb升高和超聲圖像彌漫性不均質(zhì)病變以及血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查這3項指標的靈敏度（分別為72.56%、75.81%和86.98%）、特異度（分別為93.98%、83.3%和79.81%）均較高，說明此3項指標作為診斷標準的漏診率和誤診率較低，且相比之下，血清學(xué)聯(lián)合超聲的靈敏度最高，漏診率最低，對于橋本氏甲狀腺炎早期篩查有意義。三者陰性預(yù)測值均接近90%，且兩項指標聯(lián)合診斷陰性預(yù)測值最高（93.62%），說明血清學(xué)聯(lián)合超聲檢查在排除性診斷中具有重要意義。陽性預(yù)測值分別為83.42%、65.46%和64.26%，均較陰性預(yù)測值低。3項指標的準確性分別為87.67%、81.10%及81.92%，相比之下，血清學(xué)診斷更為準確。血清學(xué)是客觀檢查手段，主要誤差來自試劑盒與檢測方法，即系統(tǒng)誤差，但個體差異變化不大。超聲依靠主觀經(jīng)驗，診斷的準確性與超聲科醫(yī)生的經(jīng)驗與判斷有關(guān)，因此個體性差異較大?？傮w而言，雖然這2項指標尚不能完全精準地預(yù)測疾病，但作為診斷標準，能較為準確地進行臨床診斷。2項指標聯(lián)合診斷能兼顧兩者優(yōu)勢，用作疾病早篩較為敏感，以防漏診。其他學(xué)者就甲狀腺自身抗體和超聲檢查分別與甲狀腺穿刺病理結(jié)果進行一致性分析，結(jié)論與本次結(jié)果基本一致。Kasagi等［17］對110例甲狀腺功能正常、彌漫性甲狀腺腫且懷疑橋本氏甲狀腺炎的患者進行了不同甲狀腺自身抗體檢測和穿刺細胞學(xué)診斷，在穿刺陽性患者中TgAb和TPOAb陽性率為96.4%和73.5%，血清學(xué)診斷的敏感性較高。Pedersen等［18］納入了452例患者，其超聲檢查提示甲狀腺彌漫性低回聲，100例正常人，超聲檢查未見明顯異常。比對其細針穿刺結(jié)果，352例（77.9%）患者細胞學(xué)診斷為慢性淋巴細胞性（橋本氏）甲狀腺炎，47例患者為Graves’病。最終超聲檢查對自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroid disease，AITD）診斷的PPV和NPV分別為88.3%和93%，表明超聲檢查亦是一種有效預(yù)測的手段。

本次研究尚有一些不足。①在選取研究對象時，納入的患者必須有入院后、術(shù)前血清學(xué)抗體檢測結(jié)果和本院指定醫(yī)生的甲狀腺超聲檢查結(jié)果，因此剔除了在本組行手術(shù)治療但術(shù)前資料缺失的患者，這可能導(dǎo)致選擇偏倚，進而對隊列中橋本氏甲狀腺炎患者的患病率和陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生影響。②超聲檢查依賴操作者，具有主觀性。超聲檢查結(jié)果因不同操作者、不同機器或傳感器而出現(xiàn)不同結(jié)果。同樣地，超聲圖像過度放大可能掩蓋回聲減低，放大受限可能導(dǎo)致誤診。因此將來需要更多的研究驗證我們的結(jié)果。

綜上所述，在診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能基本正常的人群中，甲狀腺自身免疫性抗體TPOAb或TgAb升高、經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生檢查提示甲狀腺彌漫性不均質(zhì)病變，與組織病理診斷為HT具有較好的一致性。血清學(xué)檢測與超聲檢查陽性的診斷準確性在80%以上，兩者均為HT診斷提供了支持性證據(jù)，但并非確診依據(jù)。血清學(xué)指標聯(lián)合超聲檢查用作疾病早篩，敏感性高，不易漏診，同時陰性預(yù)測值高，可用于排除性診斷。