肝衰竭評(píng)估模型在非生物型人工肝治療兒童急性肝衰竭中的預(yù)測(cè)價(jià)值

時(shí) 珺，劉 勇，葛許華，繆紅軍，周兆群，趙劭懂

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京210008

兒童急性肝衰竭（pediatrics acute liver failure，PALF）是兒童急危重癥，常因肝臟合成、代謝、解毒等功能衰竭而出現(xiàn)浮腫、出血、昏迷、黃疸等一系列癥候群，雖然少見(jiàn)，一旦發(fā)生卻非常嚴(yán)重，病死率高。由于病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速，要求臨床有快速、可靠的指標(biāo)來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)肝臟功能及狀態(tài)。從眾多參數(shù)中優(yōu)選出適合臨床操控的指標(biāo)是評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、治療肝功能衰竭，以及人工肝和肝移植介入時(shí)機(jī)的重要手段。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)PALF的評(píng)估模型較少，急迫需要從眾多參數(shù)中優(yōu)選出適合我國(guó)臨床應(yīng)用評(píng)估的模型，幫助臨床醫(yī)生迅速做出決策。

病因、年齡、時(shí)間節(jié)點(diǎn)等參數(shù)在PALF預(yù)測(cè)預(yù)后中起到的特殊作用，給PALF建模帶來(lái)巨大困難。只有將這些參數(shù)進(jìn)行有機(jī)合并，才有可能推導(dǎo)出PALF“理想的預(yù)后模型”。MELD是美國(guó)梅奧肝病中心比較完善的評(píng)分模型，用于12歲以上肝衰竭患者嚴(yán)重程度和肝移植時(shí)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)；PELD評(píng)分是MELD模型的兒童版，評(píng)價(jià)12周歲以?xún)?nèi)肝衰竭兒童疾病嚴(yán)重程度最常用的參數(shù)。LIU涉及3個(gè)定量指標(biāo)，臨床容易獲得，操作簡(jiǎn)便，以上PALF參數(shù)是目前臨床最常用的評(píng)估模型。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧2015—2019年南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院PICU收治的PALF患兒作為研究對(duì)象。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：202008056-1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡29 d～14歲；②符合PALF診斷標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)慢性肝臟疾??；注射維生素K1無(wú)法糾正的凝血障礙；肝性腦病且凝血酶原時(shí)間（PT）在15～20 s或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在1.5～2.0；PT＞20 s或INR＞2.0，可無(wú)肝性腦病；③應(yīng)用非生物型人工肝（non biological artificial liver，NBAL）和內(nèi)科綜合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法建立合適的靜脈通路；②體外膜氧合肺聯(lián)合NBAL；③對(duì)治療過(guò)程中所有血制品或藥物如血漿、肝素和魚(yú)精蛋白等高度過(guò)敏者；④不可逆的呼吸衰竭和/或腦功能衰竭等。

1.2 方法

1.2.1 非生物型人工肝介入時(shí)機(jī)

①各種原因引起的肝衰竭早/中期［凝血酶原活動(dòng)度（PTA）介于20%～40%，血小板＞50×109個(gè)/L］。當(dāng)總膽紅素（TBIL）＞5 mg/dL或每日上升≥1 mg/dL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞1 000 U/L，或/和合并凝血功能障礙INR＞2.0或PTA 20%～40%，2級(jí)或以下肝昏迷。②合并嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積（TBIL＞11.7 mg/dL或膽汁酸＞8 mg/dL）經(jīng)藥物治療無(wú)效者。

1.2.2 肝衰竭評(píng)估模型

MELD評(píng)估模型：MELD評(píng)分公式：MELD分值=3.8×ln（TBIL，mg/dL）+11.2×ln（INR）+9.6×ln［血清肌酐（mg/dL）］+6.4×（病原學(xué)：酒精性或膽汁淤積性為0，其他為1），結(jié)果取整數(shù)。

PELD評(píng)估模型：PELD評(píng)分公式：4.36（若年齡＜1歲）-6.87×ln白蛋白（g/dL）+4.80×ln（TBIL，mg/dL）］+18.57×ln（INR）+6.67（發(fā)育落后于同年組2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）。

LIU評(píng)估模型：LIU-PT評(píng)分公式：LIU-PT=［3.584×TBIL（mg/dL）］+［1.809×PT峰 值（s）］+［0.307×血氨峰值（μmol/L）］，LIU-INR評(píng)分公式：LIU-INR=［3.507×TBIL（mg/dL）］+［45.51×INR峰值］+［0.254×血氨峰值（μmol/L）］。

1.2.3 NBAL治療模式

NBAL治療模式包括連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)透析、連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)、連續(xù)性靜-靜脈血液透析、血液灌流、血漿置換。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2013軟件建立資料數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)依標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示。計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布或方差不齊，組間比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究樣本特征

入選113例患兒，其中，男71例，占62.83%；年齡42 d～13歲8月，平均（34.00依22.17）個(gè)月；體重3.5～74.0 kg，平均（15.11依9.85）kg。共進(jìn)行了465次血液凈化治療，每例平均4.12次。

2.2 NBAL治療PALF預(yù)后及預(yù)后因素分析

113例中存活74例（65.49%），男46例（62.16%）；死亡39例（34.51%），男25例（64.10%）。留置PICU時(shí)間為（17.77依14.52）d，平均住院費(fèi)用為（85 937.85依69 080.26）元。中毒導(dǎo)致PALF經(jīng)NBAL治療存活組與死亡組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029，表1）。

表1 不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組患兒比較 ［n（%）］

2.3 PALF各評(píng)估模型分析

MELD、PELD、LIU-PT、LIU-INR評(píng)估模型，在NBAL治療PALF存活組、死亡組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表2）。

表2 各評(píng)估模型在PALF存活組與死亡組間比較 （分，±s）

表2 各評(píng)估模型在PALF存活組與死亡組間比較 （分，±s）

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2.4 各評(píng)估模型在不同病因?qū)е碌腜ALF中分析

除MELD評(píng)估模型在代謝病和休克或心肺復(fù)蘇術(shù)后、LIU-PT評(píng)估模型在膽汁淤積性肝病、LIU-INR評(píng)估模型在膽汁淤積性肝病和代謝病等病因?qū)е碌腜ALF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余MELD、PELD、LIU-PT、LIU-INR等評(píng)估模型在PALF存活組、死亡組相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表3～6）。

表3 MELD評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

表3 MELD評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

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3 討論

PALF屬兒科危急重癥，是一組癥候群，病因復(fù)雜，約一半以上病因不清，常規(guī)內(nèi)科治療病死率高達(dá)50%～80%，本研究為所有NBAL治療患兒，死亡39例（34.51%），一些導(dǎo)致PALF的原發(fā)病目前仍無(wú)法通過(guò)藥物治療，常需要肝移植根治。

人工肝是介于內(nèi)科藥物治療和肝移植間的一種生物替代治療方法，根據(jù)其組成和性質(zhì)主要分為NBAL、生物型人工肝和組合生物型人工肝。治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過(guò)一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。

NBAL操作過(guò)程成熟，并發(fā)癥少，療效可靠，根據(jù)患者情況有不同組合治療方法，前期研究已經(jīng)證實(shí)其可穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，是緩解內(nèi)科保守治療壓力和延長(zhǎng)肝移植等待時(shí)機(jī)的有效方法，是目前治療PALF的最優(yōu)選擇［1］，故本研究所納入樣本全來(lái)源于NBAL治療患兒。但介入時(shí)機(jī)把握不好，易發(fā)生過(guò)度治療或延誤，肝衰竭評(píng)估模型的提出是為PALF提供量化評(píng)估指標(biāo)，便于臨床操作。

表4 PELD評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

表4 PELD評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

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表5 LIU-PT評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

表5 LIU-PT評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

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表6 LIU-INR評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

表6 LIU-INR評(píng)估模型在不同病因?qū)е翽ALF存活組與死亡組中比較 （分，±s）

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由于PALF病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速，要求臨床用快速、可靠的指標(biāo)來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)肝臟功能及狀態(tài)。從眾多參數(shù)中優(yōu)選出適合臨床操控的指標(biāo)是評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、治療肝功能衰竭，以及人工肝和肝移植介入時(shí)機(jī)的重要手段。理想的預(yù)測(cè)方法應(yīng)該具備臨床指標(biāo)穩(wěn)定、易得、有較高的靈敏度和特異度，包括一些靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的檢驗(yàn)參數(shù)，以及由這些單一參數(shù)組合構(gòu)成的評(píng)價(jià)模型。

1973年P(guān)ugh等［2］總結(jié)食管橫斷術(shù)治療食道靜脈曲張出血的38例樣本，并完善Child和Turcotte的研究成果，提出Child Pugh-Turcotte（CTP）肝衰竭評(píng)分模型以來(lái)，目前共有70余種評(píng)估肝衰竭相關(guān)的模型，而這些評(píng)估模型中選取了肝性腦病、肝硬化、酒精性肝炎等兒童并不常用或難以獲取的參數(shù)。兒童不是成人縮影，與成人相比無(wú)論在病理生理還是病因?qū)W方面都存在較大差異，不能機(jī)械地套用成人預(yù)測(cè)模型。

查閱文獻(xiàn)［3］，發(fā)現(xiàn)MELD［4］、PELD、LIU-PT、LIUINR等4個(gè)評(píng)估模型在PALF中包含參數(shù)易得、穩(wěn)定等特征。研究發(fā)現(xiàn)這些評(píng)估模型對(duì)NBAL治療PALF的存活組與死亡組間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均可作為預(yù)測(cè)PALF的工具。但PALF包括廣泛的病因?qū)W［5］，一項(xiàng)總結(jié)1 911例兒童肝移植受助者，膽道閉鎖（38.5%）、代謝性疾?。?9.1%）、腫瘤（11.7%）和暴發(fā)性肝衰竭（11.5%）。研究中根據(jù)導(dǎo)致PALF病因進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)估模型在代謝病和休克或心肺復(fù)蘇術(shù)后導(dǎo)致的PALF存活組與死亡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LIU-PT評(píng)估模型在膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的PALF存活組與死亡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LIU-INR評(píng)估模型在膽汁淤積性肝病和代謝病導(dǎo)致的PALF存活組與死亡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PALF見(jiàn)于基因異常［6］，也因年齡差異導(dǎo)致預(yù)后不同，3月齡內(nèi)嬰幼兒以嗜血細(xì)胞綜合征、淋巴組織細(xì)胞增多癥、單純皰疹病毒、新生兒血色素沉著癥及代謝病為主；3個(gè)月至5歲以代謝病為主；5歲以上以自身免疫性肝炎為主。83%的肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)生在10歲以?xún)?nèi)，且年齡與病情呈正相關(guān)［7］。

MELD是美國(guó)梅奧肝病中心比較完善的評(píng)分模型，用于12歲以上肝衰竭患者嚴(yán)重程度和肝移植時(shí)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)［8］。

本研究MELD評(píng)分存活組12.81分，死亡組17.23分，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MELD評(píng)分包括TBIL、INR、血清肌酐和病因等4個(gè)參數(shù)，MELD評(píng)分應(yīng)用廣泛，而且有諸多衍生模型［9］，但MELD中所涉及的血清肌酐參數(shù)在后來(lái)的研究中認(rèn)為不是兒童預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立因素。而且在病因病原中，國(guó)內(nèi)酒精性和膽汁淤積性導(dǎo)致肝衰竭的流行病與西方國(guó)家存在差異，尤其在我國(guó)兒童中酒精性肝衰竭患兒更為罕見(jiàn)，故不推薦MELD模型預(yù)測(cè)我國(guó)兒童肝衰竭嚴(yán)重程度和肝移植時(shí)機(jī)。

PELD評(píng)分模型是MELD的衍生模型，最初是肝衰竭患兒等待肝移植時(shí)機(jī)提出的，之后也常被用作評(píng)估肝衰竭患兒預(yù)后及人工肝支持系統(tǒng)介入時(shí)機(jī)［10］。PELD評(píng)分是評(píng)價(jià)12周歲以?xún)?nèi)肝衰竭兒童疾病嚴(yán)重程度最常用的參數(shù)。一般認(rèn)為PELD≤25分者，預(yù)后相對(duì)較好。一項(xiàng)單中心研究［11］發(fā)現(xiàn)治愈患兒的平均PELD評(píng)分為15.31（5.3～27.6）分，而肝移植患兒的平均PELD評(píng)分為29.50（17.2～39.4）分，死亡患兒的平均PELD評(píng)分為31.55（15.8～52.4）分。本研究中存活組14.04分，死亡組19.67分，且各病因亞組分析兩組間分值區(qū)分度良好，易于臨床把握。

PELD模型共納入5個(gè)客觀(guān)指標(biāo)，可操作性強(qiáng)。我國(guó)研究者將PELD評(píng)估模型常用于兒童人工肝支持系統(tǒng)早期介入時(shí)機(jī)［12］。2016《中國(guó)兒童肝移植臨床治療指南》［13］推薦使用PELD評(píng)分來(lái)評(píng)定兒童終末期肝病的嚴(yán)重程度，尸體器官應(yīng)優(yōu)先分配給PELD評(píng)分較高的患兒。

LIU用于評(píng)估PALF創(chuàng)傷后嚴(yán)重程度［14］的模型之一，近年來(lái)也用于兒童暴發(fā)性肝衰竭肝移植時(shí)機(jī)的預(yù)測(cè)。LIU基于24個(gè)臨床中心，共計(jì)461例樣本的研究，涉及3個(gè)定量指標(biāo)，臨床容易獲得，操作簡(jiǎn)便?！吨袊?guó)兒童肝移植臨床治療指南》［13］推薦本表適用于兒童爆發(fā)性肝衰竭患者，LIU評(píng)分（PT）與LIU評(píng)分（INR）二者可任選其一。

評(píng)估肝臟功能、預(yù)后及人工肝和肝移植介入時(shí)機(jī)，除了上述描述的一些評(píng)估模型之外，還有Child Pugh-Turcotte（CTP）、KCH、Japanese、ALFED、LTS、ALFSG、Clichy等預(yù)測(cè)模型，以及一些針對(duì)某些特殊病因和疾病的評(píng)估模型［15］，如乙酰氨基酚相關(guān)性肝衰竭預(yù)后評(píng)估模型、病毒性肝炎及其他藥物相關(guān)性肝衰竭預(yù)后評(píng)估模型等。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)兒童肝功能衰竭的評(píng)估模型較少，急迫需要從眾多參數(shù)中優(yōu)選出適合我國(guó)臨床應(yīng)用評(píng)估的模型，幫助臨床醫(yī)生迅速作出決策。

綜上所述，任何參數(shù)、量表和模型不可能面面俱到，無(wú)論是單一的檢驗(yàn)參數(shù)還是評(píng)估模型，目的是能更便捷、全面地了解肝臟狀態(tài)，從而指導(dǎo)臨床治療、評(píng)估預(yù)后，把握人工肝和肝移植的介入時(shí)機(jī)。雖然目前有眾多指標(biāo)供臨床參考，但將來(lái)仍需進(jìn)一步研究預(yù)測(cè)疾病惡化和進(jìn)展的生物標(biāo)志物，優(yōu)選出最佳評(píng)估方案以利于臨床管理。