奧卡西平對(duì)病毒性腦炎繼發(fā)癲癇患兒腦電圖特征及炎性因子水平的影響

張彩蝶 劉素靜 張振華

（鶴壁煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院兒科，河南 鶴壁 458000）

病毒性腦炎是小兒常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，可引起癲癇發(fā)作，甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)，造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，若不及時(shí)予以有效的治療將嚴(yán)重影響患兒生長發(fā)育[1]。左乙拉西坦因具有結(jié)合中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A，調(diào)控突觸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻礙神經(jīng)元異常放電等作用，目前已成為臨床應(yīng)用較廣的藥物。但由于癲癇發(fā)作會(huì)使腦組織處于炎癥狀態(tài)，單純使用左乙拉西坦治療對(duì)腦組織炎性水平改善效果不理想[2]。奧卡西平是卡馬西平的酮類衍生物，可選擇性阻斷鈉離子抑制大腦皮層活動(dòng)[3]?；诖耍狙芯繑M探討奧卡西平對(duì)病毒性腦炎繼發(fā)癲癇患兒腦電圖特征及炎性因子水平的影響，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)患兒家屬同意且醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將我院2017年1月至2019年10月85例病毒性腦炎繼發(fā)癲癇患兒作為研究對(duì)象，按照簡單隨機(jī)化法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患兒（n=42）男27例，女15例；年齡4～10歲，平均年齡6.85±1.25歲；病程1～4 y，平均病程2.69±0.41 y；癲癇類型：頂葉癲癇9例，額葉癲癇11例，顳葉癲癇22例；癲癇發(fā)作形式：單純性部分發(fā)作12例，復(fù)雜性部分發(fā)作20例，其他10例。觀察組患兒（n=43）男 30例，女 13例；年齡 4～11歲，平均年齡6.59±1.30歲；病程 1～5 y，平均病程 2.75±0.49 y；癲癇類型：頂葉癲癇9例，額葉癲癇10例，顳葉癲癇24例；癲癇發(fā)作形式：單純性部分發(fā)作11例，復(fù)雜性部分發(fā)作23例，其他9例。兩組患兒上述資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]且經(jīng)腦電圖檢查確診；入組前未接受過相關(guān)治療者；年齡4～12歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并全身感染者；進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。凰幬镞^敏者；其他原因所致的癲癇；脫落病例。

1.2 方法

對(duì)照組患兒口服左乙拉西坦（優(yōu)時(shí)比制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20160087；規(guī)格：0.25 g），起始劑量：每天20 mg·kg-1，連續(xù)7 d后每天增加10 mg·kg-1，維持量 30～40 mg·(kg·d)-1，Bid，連續(xù)治療 6 m。觀察組患兒口服奧卡西平（北京四環(huán)制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字 H20051518；規(guī)格：0.15 g）起始劑量：每天5～10 mg·kg-1，連續(xù)7 d后每天增加 5～10 mg·kg-1，維持量 20～400 mg·(kg·d)-1，Bid，連續(xù)治療6 m。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 癲癇控制率及總有效率[5]

以治療前3 m癲癇發(fā)作頻次為基線，以發(fā)作減少百分率為標(biāo)準(zhǔn)，分別評(píng)價(jià)治療1、3及6 m后癲癇控制率及總有效率，其中發(fā)作減少100%為完全控制；發(fā)作減少50%以上為有效，發(fā)作減少＜50%為無效；發(fā)作頻率增加25%以上為加重，癲癇控制率=完全控制例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（完全控制例數(shù)+有效例數(shù)）總例數(shù)×100%

1.3.2 腦電圖特征

治療前、治療6 m后采用長程視頻腦電圖儀（型號(hào)：NT9200）測量腦電圖信號(hào)，計(jì)算α（頻域：8.0～12.8 Hz）、β（頻域：13.0～30.0 Hz）、δ（頻域：0.5～3.8 Hz）、θ（頻域：4.0～7.8 Hz）4個(gè)波段的腦電相對(duì)功率。

1.3.3 炎性因子測定

治療前、治療6 m后抽取靜脈血2 mL采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄用藥期間皮疹、胃腸道反應(yīng)、頭暈疲乏。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS22.1軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用X2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癲癇控制率及總有效率對(duì)比

觀察組治療1、3、6 m后，癲癇控制率及總有效率均明顯高于對(duì)照組 (P＜0.05)，見表1。

表1 患兒癲癇控制率及總有效率對(duì)比（例（%））

2.2 腦電圖特征對(duì)比

兩組患兒治療前、后α波、β波、δ波及θ波功率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 患兒腦電圖特征對(duì)比（±SD）

表2 患兒腦電圖特征對(duì)比（±SD）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 例 α波（W） β波（W） δ波（W） θ波（W）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組43 25.36±4.27 26.31±4.18 11.23±0.96 12.36±1.05*13.26±0.89 14.24±1.06△* 22.63±2.62 23.46±2.75△*對(duì)照組42 25.32±4.31 26.08±3.97△ 11.26±0.89 12.41±1.01△ 13.28±0.91 14.21±1.08△ 22.71±2.68 23.41±2.81△△△*

2.3 炎性因子水平對(duì)比

治療后，觀察組血清IL-6及TNF-α水平明顯低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見表3。

表3 患兒炎性因子水平對(duì)比（±SD）

表3 患兒炎性因子水平對(duì)比（±SD）

注：與治療前比較， △P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 例 IL-6（pg mL-1） TNF-α（pg mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 43 10.36±1.06 3.69±0.85△* 62.35±3.54 32.01±2.52△*對(duì)照組 42 10.41±1.10 6.32±1.02△ 61.95±3.58 34.62±3.05△

2.4 不良反應(yīng)對(duì)比

觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.30%和 14.29%（X2=0.242，P＞0.05）。

3 討論

以往臨床針對(duì)病毒性腦炎主要采用左乙拉西坦治療，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷神經(jīng)細(xì)胞異常放電。但由于其發(fā)病原因較為復(fù)雜，左乙拉西坦無法從形成神經(jīng)、免疫炎癥雙向調(diào)節(jié)，機(jī)體長期處于大量炎性因子浸潤狀態(tài)，易加重疾病，導(dǎo)致疾病控制率及治療效果不能達(dá)到理想狀態(tài)，為此，探討合理藥物治療是當(dāng)前亟待解決的問題。

奧卡西平屬于卡馬西平的10-酮基衍生物，代謝形成的單羥基衍生物可通過血腦屏障阻斷腦細(xì)胞電壓依賴性鈉通道，抑制腦部異常放電的散布，減少突觸興奮傳導(dǎo)沖動(dòng)；同時(shí)可增加γ-氨基丁酸濃度，增加突觸傳遞功能，抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)肽等過度表達(dá)，避免神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步損傷，保護(hù)大腦屏障，降低自由基水平，改善炎性因子；另外，其能阻斷相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，間接抑制神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的Toll樣受體4（TLR4）活性，抑制細(xì)胞的炎性化，進(jìn)一步降低炎癥因子水平。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療1、3、6 m后癲癇控制率及總有效率明顯增高，說明奧卡西平可提高疾病控制率和總有效率。同時(shí)兩組患兒不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異義，說明奧卡西平不不良反應(yīng)少，其結(jié)果與夏順剛等[6]相符。

α波、β波、δ波及θ波4個(gè)波段的相對(duì)功率是反應(yīng)腦電背景活動(dòng)的重要指標(biāo)[7]，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患兒治療前、后α波、β波、δ波及θ波功率未見差異，說明奧卡西平對(duì)患兒腦電背景影響不大，這可能與奧卡西平選擇性阻斷鈉離子通道，在膜電壓調(diào)節(jié)作用下使鈉離子釋放，同時(shí)能阻斷鈣離子通道，對(duì)鈣和氯離子通道活性產(chǎn)生影響有關(guān)。

病毒性腦炎繼發(fā)癲癇與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥因子水平在一定程度上決定癲癇的發(fā)展，故有效阻斷炎癥反應(yīng)，對(duì)改善神經(jīng)元興奮性，控制癲癇發(fā)作具有重要意義[8]。本研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平治療后患兒血清IL-6及TNF-α水平明顯降低，說明奧卡西平通過降解為單羥基衍生物，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜以減少突觸興奮沖動(dòng)的傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制TLR4活性，使其與巨噬細(xì)胞分泌的 HMGB1結(jié)合減少，從而下調(diào)IL-6及TNF-α水平。

綜上所述，奧卡西平可通過改善病毒性腦炎繼發(fā)癲癇患兒的炎性水平，提高癲癇控制率及總有效率，且對(duì)腦電圖影響小、不良反應(yīng)較少。