通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的療效及對患者心功能和炎癥因子的影響

張磊，丁輝

西北大學(xué)附屬醫(yī)院（西安市第三醫(yī)院）心內(nèi)科，陜西 西安 710018

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是在高血壓、冠心病等原有慢性心臟疾病的基礎(chǔ)上受多種因素影響而出現(xiàn)心臟泵血功能降低的復(fù)雜臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)和主要死亡原因[1]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種近年來廣泛用于CHF治療同時對腦啡肽酶（neprilysin，NEP）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）進行抑制而有效延緩并逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）[2]。通心絡(luò)膠囊為由同類通絡(luò)藥和益氣藥組成的具備通絡(luò)、益氣、活血、止痛、增加心肌收縮力和心排血量等效果而用于冠心病心絞痛治療的新一類中成藥[3]。本研究旨在探討通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療CHF者的臨床療效及其對患者心功能和炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年8月至2020年8月西安市第三醫(yī)院收治的92例CHF患者的臨床資料，根據(jù)治療方式的不同分組，其中44例接受沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療者納入對照組，48例接受通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療者納入觀察組。納入標準：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年）》CHF診斷標準[4]；（2）均伴有不同程度的乏力、胸腹腔積液、呼吸困難、運動耐量低等CHF癥狀；（3）無自身免疫性疾??；（4）耐受本研究使用藥物者；（5）臨床資料完整者；（6）LVEF≤40%；（7）紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）腫瘤疾病者；（2）病原體感染者；（3）精神類疾病者；（4）肝、腎等重要器官功能嚴重衰竭者；（5）生存期＜6個月者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法兩組患者在治療上均給予常規(guī)治療：地高辛片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字號：H31020678，規(guī)格：0.25 mg/片），0.125 mg/次/d，口服；倍他樂克（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字號：H32025391，規(guī)格：25 mg/片），12.5～25 mg/次，2次/d；呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字號H31021074，規(guī)格：20 mg/片），1片/次，1～2次/d，口服；螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字號：H32020077，規(guī)格：20 mg/片），1片/次，1～2次/d，口服。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字號：J20190001，規(guī)格：0.1 g/片））治療，初始劑量50 mg/次，2次/d，口服，再根據(jù)其血壓和耐受情況，每2周增加1倍，直至100 mg/次，2次/d，口服。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上予以通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號：Z19980015，規(guī)格：0.26 g/粒）治療，2～4粒/次，3次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療6周，期間叮囑低鹽低脂飲食，注意休息。

1.3 觀察指標與評價方法（1）臨床療效：于治療6周后使用NYHA分級評價，NYHA分級由美國紐約心臟病學(xué)會于1928年提出[1]，分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級：存在心臟病，但一般活動無影響；Ⅱ級：輕度限制體力活動，一般活動可引起呼吸困難、心悸疲乏等表現(xiàn)；Ⅲ級：活動明顯受限，低于一般活動即可引起Ⅱ級癥狀；Ⅳ級：活動受限嚴重，不可進行任何體力活動，即便休息狀態(tài)也可出現(xiàn)HF癥狀。惡化：NYHA分級降低≥1級；無效：NYHA分級提升不足1級；有效：NYHA分級提升1級；顯效：心衰基本控制或NYHA分級提升≥2級。（2）心功能指標：于治療前后采用GEvividE95彩色超聲診斷儀（美國通用公司，探頭頻率：1.7～3.3 MHz）行超聲心動圖檢查，將探頭置于最強心尖搏動點，顯示心尖四腔切面圖，測定左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。抽取3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附分析法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）測定N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）（試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供）水平。（3）炎癥指標：于治療前后抽取患者3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，ELISA法測定hs-CRP和TNF-α（試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供）水平。（4）不良反應(yīng)：記錄患者治療期間高鉀血癥、血管性水腫、干咳、低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）隨訪情況：所有患者隨訪6個月，記錄再入院率和心源性死亡、心源性休克、惡性心律失常、再發(fā)心衰等不良心血管事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher's檢驗；計量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較使用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較兩組患者的性別、年齡、NYHA分級、疾病類型等資料比較差異圴無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[例（%），]

2.2 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的臨床治療總有效率為93.75%，明顯高于對照組的77.27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.137，P=0.023＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后的心功能指標比較治療前，兩組患者的LVEF、LVEDD和NT-proBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的LVEF明顯高于對照組，LVEDD和NT-proBNP明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值LVEF（%）40.54±4.89 56.94±3.50a 25.915 0.001 41.45±5.11 52.35±3.13 18.863 0.001 LVEDD（mm）63.87±6.52 55.61±6.58a 13.822 0.001 63.04±7.54 60.29±5.96 11.946 0.031 NT-proBNP（pg/mL）6 986.24±1 562.54 3 755.42±891.58a 95.332 0.001 7 052.38±1 545.65 4 392.57±1 030.57 58.591 0.001例數(shù)48 44

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較治療前，兩組患者的hs-CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清hs-CRP和TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)48 44時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值hs-CRP（mg/L）8.46±2.27 2.10±0.94a 23.157 0.001 8.51±2.48 3.38±1.43 17.552 0.001 TNF-α（ng/L）36.24±5.93 17.49±5.36a 13.788 0.001 35.83±6.28 23.44±5.80 8.994 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)和預(yù)后情況比較兩組患者的高鉀血癥、血管性水腫、干咳、低血壓發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6個月，觀察組患者的再入院和心源性死亡、心源性休克、惡性心律失常、再發(fā)心衰率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)和預(yù)后情況比較[例（%）]

3 討論

CHF是一種由多種疾病原因?qū)е滦呐K收縮功能障礙，引起心臟排血量無法滿足全身代謝需求，從而使心臟功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性改變的臨床癥候群[5]，具有難治性和預(yù)后差的特點。其主要病理生理機制為在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反復(fù)激活作用下，心肌重構(gòu)功能減弱，引起心肌表型、功能和結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變，進而導(dǎo)致心肌細胞肥大和纖維化而最終出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)性病變。沙庫巴曲纈沙坦鈉片由沙庫巴曲與纈沙坦通過鈉鹽復(fù)合物方式結(jié)合而成，具有高生物利用度的新型ARNI雙效抑制劑，可有效抑制RAAS和NEP，從而避免神經(jīng)內(nèi)分泌機制激活，以達到擴張血管、利尿、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用[6]。但因CHF涉及的發(fā)病機制較為復(fù)雜，僅從神經(jīng)內(nèi)分泌方向進行干預(yù)，效果常常不夠理想，故探索新的協(xié)同治療途徑具有重要意義。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無慢性心力衰竭病名，根據(jù)癥狀歸結(jié)為“瘀血”、“痰飲”、“喘證”、“水腫”、“心悸”等，常見病機為陽微陰玄和心氣不足，陽、陰、血、氣不足為本虛，水飲、瘀血、痰濁為標實，臨床表現(xiàn)多為虛實夾雜，故治療以溫陽利水、益氣活血為主。通心絡(luò)膠囊由冰片、赤芍、人參、蟬蛻、蜈蚣、全蝎、水蛭、土元等組成，人參具有絡(luò)脈自通、氣旺血行、補益心氣之效，為君藥；水蛭具有活血通路之效，全蝎具有解痙通絡(luò)之效，為臣藥；赤芍具有涼血散血之效，蜈蚣具有攻毒散結(jié)之效，蟬蛻具有熄風(fēng)止痙之效，土元具有逐瘀通絡(luò)之效，為佐藥；冰片具有益氣通絡(luò)之效，為使藥；諸藥合用，可共奏益心氣、活血暢脈、活血通絡(luò)之效。雖然傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CHF的病因闡釋不一，但兩者協(xié)同作用于臨床治療往往能取得更好的治療效果。

超聲心動圖因能精確測量各房室指標而普遍用于CHF心功能的診斷和評估，其中LVEF和LVEDD可反映左室射血和舒張情況。NT-proBNP是由B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）前體裂解而來，較BNP更能精確反映CHF患者心功能情況[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床治療總有效率明顯高于對照組，治療后觀察組患者LVEF水平明顯高于對照組，LVEDD和NT-proBNP明顯低于對照組的，這與前人的研究結(jié)果基本一致[8-10]，說明聯(lián)合通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片的臨床治療效果優(yōu)于單獨使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片，有效改善CHF患者心功能，原因可能是通心絡(luò)膠囊中醫(yī)通過辨證施治，能有效益氣活血，提高心臟泵血功能，協(xié)同沙庫巴曲纈沙坦鈉片一起發(fā)揮作用，降低心肌耗氧量和內(nèi)皮素釋放，促進一氧化氮合成和釋放，改善血管內(nèi)皮功能，增加心肌血流灌注，從而有效改善心肌重構(gòu)，起到協(xié)同增效作用。

越來越多研究顯示，多種炎性細胞因異常合成和分泌可參與心肌重構(gòu)進程，促進CHF的發(fā)生發(fā)展[11-12]。TNF-α為機體代謝、炎癥反應(yīng)、免疫功能過程中重要的細胞因子，可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，對判斷CHF預(yù)后具有重要意義[13]。hs-CRP為急性時相蛋白，在炎性系統(tǒng)激活CHF發(fā)生及發(fā)展中扮演重要角色，其水平高低與CHF嚴重程度及預(yù)后情況有密切關(guān)系[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組hs-CRP和TNF-α水平均明顯低于對照組，提示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過抑制機體炎癥水平，來改善心肌重構(gòu)和調(diào)節(jié)心臟供血功能，從而提高CHF患者的治療效果。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明聯(lián)合用藥安全性較好。但隨訪6個月后結(jié)果顯示，觀察組患者的再入院率、心源性死亡率、惡性心律失常率、再發(fā)CHF率明顯低于對照組，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效改善CHF患者的預(yù)后情況，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效改善CHF患者心功能，降低炎癥因子水平，遠期預(yù)后較好，值得臨床應(yīng)用。