基于黏膜免疫的中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)制研究進(jìn)展

劉靜 韋美岐 李平 屠慶祝

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種以結(jié)腸炎癥和黏膜損傷為特征的非特異性炎癥性疾病，并具有多系統(tǒng)的腸外表現(xiàn)。UC在世界范圍內(nèi)的患病率呈上升趨勢(shì)，在中國(guó)10萬(wàn)人中就有11.6人患病，尤其是在生活方式西化的東南沿海地區(qū)患病率更高[1]。目前UC的確切發(fā)病機(jī)制仍不明晰，使得新療法的開(kāi)發(fā)和治愈UC有一定困難。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，其發(fā)病機(jī)制是多因素的，涉及遺傳易感性、環(huán)境因素、微生物失調(diào)和黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)多個(gè)方面[2]。本綜述主要介紹了腸黏膜免疫調(diào)節(jié)的功能缺陷在UC發(fā)病中的推動(dòng)作用，以及中藥復(fù)方及相關(guān)化合物對(duì)腸黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)，其中主要涉及炎癥與抗炎因子平衡，核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)轉(zhuǎn)錄因子家族及其相關(guān)通路，黏膜上皮屏障的功能等。腸黏膜免疫極有可能是解釋中藥治療UC作用機(jī)制的重要一環(huán)，或可成為中藥治療UC的作用靶點(diǎn)，值得深入研究。

1 UC黏膜免疫失衡機(jī)制概述

黏膜免疫涵蓋了整個(gè)機(jī)體內(nèi)表面，是防御感染的第一道防線。腸腔內(nèi)微生物平衡和分子封閉能力的腸黏膜屏障功能是黏膜免疫的基礎(chǔ)，黏液層的黏蛋白/黏液素、分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)和抗菌肽的分泌會(huì)增強(qiáng)上皮外層的黏膜屏障功能，而各種免疫細(xì)胞有助于內(nèi)側(cè)的黏膜防御。正常腸道固有層存在大量活化的免疫效應(yīng)細(xì)胞，但在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)分泌的白介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的作用下處于不活躍狀態(tài)。當(dāng)腸黏膜屏障完整性遭到破壞，黏膜淋巴組織的樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、巨噬細(xì)胞(macrophage，Mφ)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(intraepithelial lymphocyte，IECs)受到細(xì)菌抗原刺激，便會(huì)引動(dòng)固有免疫和特異性免疫雙層次效應(yīng)。

腸道細(xì)菌表面病原體相關(guān)分子模式結(jié)合免疫細(xì)胞胞膜的Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)和胞質(zhì)溶膠中的NOD樣受體(NOD-like receptors，NLR)，活化NF-κB和轉(zhuǎn)錄因子AP-1(activator protein 1，AP-1)等引起炎癥基因轉(zhuǎn)錄、炎癥因子釋放、炎癥相關(guān)細(xì)胞的聚集活化是UC的起始[3]。炎癥引發(fā)活性氧分子過(guò)負(fù)載，造成隱窩膿腫和組織損傷形成了UC的典型潰瘍的病理標(biāo)志。DC通過(guò)抗原呈遞和分泌細(xì)胞因子，啟動(dòng)和參與適應(yīng)性免疫，活化誘導(dǎo)CD4+T效應(yīng)細(xì)胞。DC和活化的效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)而活化B細(xì)胞，產(chǎn)生有黏膜保護(hù)作用的SIgA，發(fā)揮抗炎和黏膜保護(hù)作用。最終促炎效應(yīng)的輔助性T細(xì)胞1(T helper cell 1，Th1)、輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)和抗炎效應(yīng)的Tregs細(xì)胞失衡，炎癥因子效應(yīng)大于抗炎因子，炎癥帶來(lái)的黏膜損傷引發(fā)了持續(xù)的結(jié)直腸炎癥和潰瘍發(fā)生。

UC黏膜免疫失衡機(jī)制目前已經(jīng)得到較為清晰的闡述，當(dāng)前中醫(yī)藥研究已經(jīng)證實(shí)了對(duì)黏膜免疫的復(fù)雜調(diào)控作用，可能與上述免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子、黏膜屏障功能相關(guān)，并找出了NF-κB等靶點(diǎn)及通路。但研究尚存一些問(wèn)題，例如黏膜免疫相關(guān)的分子靶點(diǎn)、黏膜免疫細(xì)胞活化的調(diào)控機(jī)制等基礎(chǔ)理論有待進(jìn)一步完善，這需要較長(zhǎng)的過(guò)程。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)促炎與抗炎因子平衡

UC的發(fā)病機(jī)制中黏膜炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和促炎因子的釋放引發(fā)了最初的疾病反應(yīng)，白介素-6(interleukin-1，IL-6)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)是實(shí)驗(yàn)研究中常見(jiàn)的促炎因子。IL-6的促炎機(jī)制將在NF-κB-IL-6炎癥通路部分?jǐn)⑹?，它也是Th17細(xì)胞必需的分化因子[4]。在慢性炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)中，Th17細(xì)胞可能是誘導(dǎo)腸上皮屏障破裂，驅(qū)動(dòng)免疫病理學(xué)和組織炎癥的關(guān)鍵[5]。Th17細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄因子RORγt調(diào)控下分泌多種炎癥細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，參與多種自身免疫性疾病的進(jìn)展。IL-8可引起外周血中性粒細(xì)胞增加，促使中性粒細(xì)胞脫顆粒并產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，誘發(fā)炎性損傷，還可以趨化淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)[6]。

黏膜免疫中發(fā)揮抗炎效應(yīng)的細(xì)胞因子主要有IL-2、IL-10。IL-2具有廣泛的生物學(xué)作用，它對(duì)Tregs細(xì)胞的調(diào)控在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中不可忽視，Tregs細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)阻止自身免疫反應(yīng)、限制炎性應(yīng)答以及維護(hù)免疫平衡的重要細(xì)胞亞群。Tregs細(xì)胞表面表達(dá)高親和力的IL-2R，其在胸腺中的發(fā)育、外周存活、數(shù)量穩(wěn)定、功能發(fā)揮等均受到IL-2調(diào)控[7]。IL-10在多項(xiàng)研究中表明對(duì)共生微生物的免疫耐受起重要作用，相應(yīng)IL-10Ra和IL-10Rb基因突變導(dǎo)致早發(fā)型炎性腸?。贿@是由于IL-10起免疫抑制作用，包括抑制CD4+T細(xì)胞增殖，抑制Th1樣細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，抑制各類免疫細(xì)胞的趨化作用和抗原呈遞能力等[8]。

巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)通常被認(rèn)為是一種促炎因子，但其實(shí)可能是雙向的，有一種假說(shuō)認(rèn)為在炎癥性疾病的早期階段，TNF-α在正常腸道穩(wěn)態(tài)和腸道上皮屏障完整性中發(fā)揮保護(hù)作用，并攻擊異常滲漏的腔內(nèi)抗原，作為先天性免疫保護(hù)的一部分，這在益生菌治療回腸炎模型小鼠中得到證實(shí)[9]。

銀杏葉提取物黃酮糖苷和萜內(nèi)酯等有效成分可以降低右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate ，DSS)造模小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α含量，提高IL-2、IL-10含量發(fā)揮抗炎作用以保護(hù)腸黏膜[10]。鹽酸小檗堿是黃連、黃柏等植物中的有效化合物之一，研究證實(shí)小檗堿可增加結(jié)腸組織勻漿中IL-10的水平，降低結(jié)腸IL-17水平，調(diào)節(jié)Th17/Tregs細(xì)胞平衡，抑制免疫反應(yīng)，這表明鹽酸小檗堿對(duì)UC有益，并可作為治療人類UC的一種有效藥物之一[11]。

彭珂毓[12]研究表明，丹參莖葉總酚酸及其主要效應(yīng)成分丹酚酸B和迷迭香酸單獨(dú)或混合均不同程度地改善DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠的病理表現(xiàn)，其機(jī)制可能與下調(diào)IL-6蛋白及信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)水平，抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX2)、IL-17A mRNA表達(dá)有關(guān)，從而直接或間接影響IL-17A的分泌和Th17細(xì)胞的分化，緩解UC的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，抑制COX2同樣可以起到抗炎作用，可能與COX2在發(fā)炎的組織中表達(dá)升高衍生前列腺素D2(prost aglandin D2，PGD2) 使炎癥帶來(lái)的黏膜損傷更長(zhǎng)久相關(guān)[13]。

張晶娜[14]等人通過(guò)高脂高糖、辛辣飲食聯(lián)合三硝基苯磺酸(trinitro-benzene-sulfonic acid，TNBS)建造大腸濕熱型UC小鼠，研究表明美洲大蠊提取物Ento-A可降低血清中IL-8、IL-17、丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平和結(jié)腸組織中前列腺素E2(prost aglandin E2，PGE2)、抗髓過(guò)氧化物酶抗體(antimyeloperoxidase antibody，MPO)水平，升高血清中IL-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。MPO、MDA均是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的標(biāo)志，SOD抗氧化酶則反映了組織抗氧化損傷的能力，這提示Ento-A可減少結(jié)腸局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)免疫平衡，減輕活性氧損傷，促進(jìn)隱窩組織和黏膜屏障修復(fù)。

白頭翁湯是治療急性期大腸濕熱型UC的基礎(chǔ)方劑，李盼盼等[15]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高劑量白頭翁湯(13 g/kg-1·d-1)對(duì)TNBS/乙醇建模的UC大鼠效果優(yōu)于柳氮磺嘧啶組(0.3 g/kg-1·d-1)(P<0.05)，具體表現(xiàn)在降低疾病活動(dòng)指數(shù)和血清炎癥因子IL-17A，升高抗炎因子IL-10水平，減少病理組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。

四逆湯中附子、干姜溫補(bǔ)中下焦可固攝止瀉，在臨床中被用來(lái)治療腎陽(yáng)衰憊、寒濕內(nèi)生的UC緩解期患者。張蓮珠等[16]研究證明，四逆湯對(duì)DSS誘導(dǎo)造模的小鼠可有一定的抗炎、免疫保護(hù)作用，與模型組相比，四逆湯組可以調(diào)節(jié)促炎因子IL-6、IL-17與抗炎因子IL-10的平衡，并能夠增加組織中TNF-α的表達(dá)，顯著降低結(jié)腸組織炎癥嚴(yán)重程度、炎癥浸潤(rùn)范圍、隱窩組織損傷情況。推測(cè)四逆湯抗炎功效是正向促進(jìn)并調(diào)控免疫反應(yīng)，而不是抑制免疫表達(dá)，這對(duì)于溫陽(yáng)藥物與清熱藥物對(duì)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)控的不同是一個(gè)啟發(fā)。

以上的實(shí)驗(yàn)研究均體現(xiàn)了中藥及其相關(guān)有效活性成分在治療UC上有著良好的抗炎效應(yīng)，通過(guò)降低促炎因子的水平，上調(diào)抗炎因子，從而對(duì)抗炎癥損傷和氧化應(yīng)激?？寡鬃饔檬侵委烾C的基礎(chǔ)，具體的機(jī)制與靶點(diǎn)有待繼續(xù)挖掘，但依然反映了中醫(yī)藥治療UC的巨大潛能。

3 中醫(yī)藥下調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族

黏膜局部的炎癥刺激可以激活并增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，NF-κB被認(rèn)為通過(guò)放大炎癥效應(yīng)，在UC慢性炎癥和散發(fā)性大腸癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中扮演必要角色[17]。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族的特征是存在一個(gè)REL同源結(jié)構(gòu)域(Rel homology domain，RHD)，它包含一個(gè)核定位序列，通過(guò)與核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)如IκBα、IκBβ、IκBε的相互作用，防止NF-κB的核易位，從而將NF-κB隔離在細(xì)胞質(zhì)中。脂多糖、TNF-α、IL-1、紫外線輻射、氧化應(yīng)激等信號(hào)激活I(lǐng)KK復(fù)合體(IκB激酶)觸發(fā)NF-κB與IκB抑制蛋白解離，NF-κB中的核定位信號(hào)暴露并與炎癥靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，引發(fā)了炎癥因子的釋放[18]。

3.1 IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路

通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可顯著降低UC大鼠結(jié)腸組織炎癥局部NF-κB p65和p-IκBα/IκBα的表達(dá)，下調(diào)NF-κB信號(hào)通路，從而改善結(jié)腸炎的炎癥癥狀[19]。川芎嗪治療后可以使模型組小鼠病變黏膜充血水腫降低，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少，逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)及免疫組化結(jié)果顯示了川芎嗪顯著降低了結(jié)腸黏膜NF-κB p65、COX-2的mRNA表達(dá)[20]。以益氣健脾法立方的益氣健脾散在高、中劑量組中均發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸組織NF-κB因子的表達(dá)降低，并且療效優(yōu)于西藥組[21]。活血祛濕的雙紅秦榆湯修復(fù)損傷結(jié)腸黏膜的機(jī)制也與降低NF-κB及促炎因子IL-1β相關(guān)[22]。黃連解毒湯的研究中也發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果[23]。以上功效不同的方劑對(duì)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子均有調(diào)控作用，反映了NF-κB通路在抗炎效應(yīng)中的重要作用。

3.2 NF-κB/IL-6炎癥通路

IL-6的啟動(dòng)子區(qū)有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，因此認(rèn)為NF-κB是IL-6表達(dá)所必需的，同時(shí)IL-6也是NF-κB的調(diào)節(jié)因子，兩者之間的正反饋關(guān)系在UC發(fā)病中發(fā)揮重要作用。IL-6結(jié)合可溶性或膜結(jié)合的IL-6受體多肽，該多肽通過(guò)與gp130亞基相互作用而發(fā)出信號(hào)，后者參與觸發(fā)Janus激酶以及下游效應(yīng)因子信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducer and Activatgor of Transcription 3，STAT3)[24]。IL-6對(duì)于T細(xì)胞存活和分化也很關(guān)鍵，因此在T細(xì)胞依賴性自身免疫疾病中具有重要作用。

據(jù)報(bào)道芍藥湯能明顯改善濕熱型UC大鼠的癥狀，降低Toll樣受體4(toll-like receptors 4，TLR4)、NF-κB p65和促炎因子IL-6的基因和蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，抑制TLR4/NF-κB/IL-6通路的過(guò)度激活，達(dá)到干預(yù)UC黏膜屏障的作用[25]。

實(shí)驗(yàn)研究證明復(fù)方苦參湯可以對(duì)抗?jié)冃越Y(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌，抑炎作用在抗癌機(jī)制中也發(fā)揮了作用，與偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉鹽模型組較高級(jí)別的上皮發(fā)育異常相比，使用了復(fù)方苦參湯組明顯改善，并伴隨NF-κB/IL-6/STAT3通路相關(guān)炎癥因子水平的降低[26]。

柚皮苷是枳實(shí)、枳殼、化橘紅等中藥的主要有效成分之一，已知可以通過(guò)下調(diào)髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞釋放粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6和TNF-α等促炎介質(zhì)，減輕NF-κB/ IL-6 / STAT3的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，緩解結(jié)腸炎和結(jié)腸直腸腺瘤，其療效優(yōu)于阿司匹林[26]。銀杏葉提取物黃酮糖苷和萜內(nèi)酯等有效成分也被證明通過(guò)下調(diào)TLR4-NF-κB-IL-6炎癥通路表達(dá)在UC小鼠中發(fā)揮抗炎作用[10]。

3.3 TLR/MyD88/NF-κB信號(hào)通路

MyD88是TLR和IL-1受體家族成員下游炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，連接到IL-1R相關(guān)激酶，激活NF-κB、絲裂原激酶等，是炎癥反應(yīng)的中心節(jié)點(diǎn)，也是先天免疫信號(hào)的核心參與者[27]。

在TNBS /乙醇UC大鼠模型中，采用蛋白質(zhì)印跡分析和RT-PCR檢測(cè)TLR4/MyD88途徑相關(guān)分子TLR4、Toll樣受體相關(guān)分子(toll-like receptor-related molecules，TRAM)、β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)、NF-κB和人γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TLR4/MyD88以獨(dú)立途徑參與調(diào)節(jié)炎癥。雷公藤多甙通過(guò)以劑量依賴的方式抑制TLR4/MyD88獨(dú)立途徑中每個(gè)節(jié)點(diǎn)的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用；并且相對(duì)于硫唑嘌呤，大劑量雷公藤多甙對(duì)TLR4/MyD88獨(dú)立途徑的上游分子(TLR4、TRAM、TRIF、NF-κB)抑制作用在mRNA或蛋白質(zhì)水平上均略優(yōu)，但對(duì)終末炎性細(xì)胞因子(IFN-γ)的抑制作用次于硫唑嘌呤[28]。

喬翠霞[29]研究了潰愈散治療UC小鼠的免疫機(jī)制，柳氮磺嘧啶組與潰愈散不同濃度組模型小鼠血清脂多糖、TNF-α、IL-1β明顯下降，結(jié)腸組織中TLR4、MyD88、NF-κB p65、IκB等表達(dá)下降，這證實(shí)了潰愈散可通過(guò)調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路在UC的治療上發(fā)揮作用。黃芩湯被實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)UC大鼠具有明確的抗炎作用，并推測(cè)可能與下調(diào)上游調(diào)節(jié)因子的TLR4、MyD88，減少NF-κB p65激活，減少COX2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)引發(fā)的炎癥因子一氧化氮、PGE2等釋放有關(guān)[30]。

NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族上游和下游因子眾多，是炎癥相關(guān)疾病中的關(guān)鍵因子，其在UC的發(fā)生與發(fā)展中扮演引發(fā)者與推動(dòng)者的角色，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要靶點(diǎn)之一。近年來(lái)對(duì)于NF-κB相關(guān)通路的研究層出不窮，中醫(yī)藥復(fù)方與單體的研究均體現(xiàn)了與NF-κB相關(guān)通路良好的相關(guān)性，針對(duì)NF-κB通路靶點(diǎn)的藥物比如Janus激酶抑制劑也能顯著提高UC的治療效果，這對(duì)于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥治療UC是很好的切入點(diǎn)。

4 中醫(yī)藥增強(qiáng)黏膜屏障功能

腸黏膜屏障功能的完整性缺陷是UC發(fā)生的重要內(nèi)在因素，IBD患者及其一級(jí)親屬腸通透性改變的發(fā)現(xiàn)支持了上皮屏障在IBD易感性中的重要性[31]。此外，葛君等[32]研究表明DSS誘導(dǎo)的慢性UC模型小鼠存在腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)及功能受損的現(xiàn)象。其中杯狀細(xì)胞、緊密細(xì)胞連接和SIgA的功能是近年的研究熱點(diǎn)，也是中藥作用的重要靶點(diǎn)。

4.1 杯狀細(xì)胞

腸黏液層杯狀細(xì)胞在黏膜免疫中占有重要地位，其分泌的黏蛋白形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可有效將大分子蛋白、細(xì)菌產(chǎn)物等排除在外，使其無(wú)法接近腸上皮細(xì)胞，而黏蛋白滲透性改變后伴隨的細(xì)菌定植和對(duì)口服抗原的免疫反應(yīng)也可能是結(jié)腸炎發(fā)展的早期步驟[33]。

酚酸類的綠原酸有一定的抗炎作用，但單獨(dú)使用僅對(duì)輕度UC小鼠有改善作用，而富含綠原酸和羥基肉桂酸的平臥菊三七乙醇提取物對(duì)TNBS-50%乙醇溶液復(fù)合法構(gòu)建UC模型小鼠在上調(diào)杯狀細(xì)胞數(shù)量和比例、減少黏膜充血和隱窩膿腫、恢復(fù)結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)和糖原分泌以及增強(qiáng)上皮黏膜屏障方面效果顯著，且高劑量組(25 mg·kg-1·d-1)效果比柳氮磺嘧啶給藥組(500 mg·kg-1·d-1)更明顯[34]。

4.2 細(xì)胞連接

上皮細(xì)胞通過(guò)粘附連接、緊密連接(tightjunc-tion，TJ)組成的頂端連接復(fù)合體和橋粒結(jié)合在一起。TJ是位于IECs側(cè)膜頂端的多蛋白復(fù)合物，允許水、離子穿過(guò)孔隙，有選擇通透性。TJ由跨膜蛋白Claudins、Occludins、結(jié)合黏附分子JAM等和胞漿支架蛋白ZO、AF-6和Cingulin等組成。TJ的蛋白表達(dá)受轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)，幾種炎性細(xì)胞因子包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-17通過(guò)改變TJ蛋白的表達(dá)引起腸道通透性增加，而IL-10缺陷小鼠顯示出Claudin-1、ZO-1和Occludin的表達(dá)減少和重新分布[35]。

黃連解毒湯可以有效改善腸道炎癥和氧化應(yīng)激的狀態(tài)，最近的研究表明它不僅可以降低炎癥因子TNF-α、IL-1β和氧化反應(yīng)標(biāo)志物谷胱甘肽(glutathione，GSH)、SOD，升高抗炎因子IL-10，還可以增加結(jié)腸黏膜中黏液素的分泌，上調(diào)ZO-1、Occludin表達(dá)，增強(qiáng)TJ連接復(fù)合體功能，加強(qiáng)腸道黏膜屏障[23]。

Claudin-2在滲漏的上皮細(xì)胞的緊密連接處高表達(dá)，在上皮形成了陽(yáng)離子選擇性的旁細(xì)胞通道[36]；而Claudin-5在炎癥性腸病中表達(dá)下調(diào)，并被證實(shí)在IEC模型中增強(qiáng)了屏障功能，Claudin-5的喪失可能增加抗原入侵[37]。

沈洪[38]教授的清腸化濕方(黃連、黃芩、煨木香、炒白芍、生地榆)經(jīng)證實(shí)可顯著降低高糖高脂飲食+高溫高濕環(huán)境+DSS誘導(dǎo)的濕熱型UC大鼠血清IL-18、IL-1β水平，并降低孔道封閉蛋白Claudin-2、上調(diào)緊密連接蛋白Claudin-5，從而恢復(fù)腸黏膜屏障功能。

4.3 分泌性免疫球蛋白A

分泌型免疫球蛋白A(SIgA)是腸黏膜免疫的主要抗體，可以阻斷微生物蛋白、毒素等附著在上皮，誘導(dǎo)細(xì)菌凝集形成可被清除的免疫復(fù)合物，還可以減弱對(duì)共生菌的先天免疫引導(dǎo)耐受和增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞2(Th2 cell)、Tregs的響應(yīng)發(fā)揮抗炎效應(yīng)；SIgA的游離成分促進(jìn)黏液層的封閉來(lái)保護(hù)上皮；SIgA的這些功能共同增強(qiáng)了腸屏障的完整性，抑制了促炎性免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[39]。

吳東升等[40]研究證實(shí)芍藥湯低、中、高劑量組(1.8、3.6、7.2 g/kg)灌胃7天后在降低TNBS建模的 UC大鼠腸黏膜損傷程度評(píng)分及病理學(xué)評(píng)分上效果均優(yōu)于美沙拉嗪組(0.067 g/kg)，其作用機(jī)制可能與通過(guò)增加CD4+T細(xì)胞數(shù)量、增加SIgA的分泌從而增強(qiáng)腸黏膜屏障有關(guān)。

長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)UC病理生理學(xué)的研究一直集中在免疫細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制上。然而，最近的證據(jù)表明，腸上皮可能在UC的發(fā)展和延續(xù)中起主要作用。腸上皮不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的物理屏障，相反，是一種高度動(dòng)態(tài)的組織，可以對(duì)包括腸道微生物群和免疫系統(tǒng)信號(hào)在內(nèi)的大量信號(hào)做出反應(yīng)。中醫(yī)藥可通過(guò)控制腸上皮細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)、更新和修復(fù)腸上皮細(xì)胞及內(nèi)在連接等使得腸上皮屏障功能完整。這種腸上皮細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)屏障功能、微生物群的組成和固有層內(nèi)的黏膜免疫穩(wěn)態(tài)，為探索UC的中醫(yī)藥治療提供了新思路。

5 討論與展望

鑒于UC的免疫學(xué)特征，目前UC的治療策略主要集中在抑制或調(diào)節(jié)過(guò)度的腸道免疫反應(yīng)和潛在的黏膜炎癥逆轉(zhuǎn)。西醫(yī)藥物治療目前主要集中在抑制炎癥因子，比如氨基水楊酸類、抗腫瘤壞死因子抑制劑以及各類免疫抑制劑，然而病情仍容易復(fù)發(fā)，并發(fā)癥難以控制，Janus激酶抑制劑類藥物的研發(fā)雖然取得了可喜的成績(jī)，但多數(shù)藥物仍處在臨床試驗(yàn)階段。近年來(lái)中醫(yī)藥治療UC的實(shí)驗(yàn)研究在細(xì)胞因子、炎癥通路、黏膜屏障等方面，證實(shí)了中醫(yī)藥治療的有效性，并且極有可能是通過(guò)多靶點(diǎn)、復(fù)合途徑發(fā)揮療效的。因此更多關(guān)于中醫(yī)藥治療UC的開(kāi)發(fā)與研究應(yīng)該得到進(jìn)一步的開(kāi)展與關(guān)注。