肝硬化患者肌肉減少癥的臨床特點與發(fā)病機制研究進展*

侯 維 孟慶華

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心一科 (北京， 100069)

肌肉減少癥(肌少癥，Sarcopenia)是肝硬化患者普遍存在的合并癥之一，與慢性肝病患者的生活質(zhì)量和預后十分相關。近年來，對肝病患者預后的評估中，骨骼肌質(zhì)量評估已經(jīng)逐漸成為被重視的因素。肌減少癥的發(fā)病機制是多因素的最主要因素則是蛋白質(zhì)合成和分解失衡。近年來，CT圖像的二次分析用于評估身體成分已經(jīng)發(fā)展成為一個客觀、精確的方式和金標準，成為骨骼肌異常的診斷方法。第三腰椎(L3)水平的骨骼肌指數(shù)(SMI)是反映全身肌肉質(zhì)量的可靠指標[1]，可以在單層CT上對骨骼肌進行量化。但是，腰大肌指數(shù)對于伴有肌少癥的肝硬化患者死亡風險的鑒別敏感性不佳，需要進一步研究以確定肝硬化肌少癥患者與病死率相關的切點[2]。目前北美肝移植中心研究認為，L3水平SMI與等待肝移植患者病死率相關，男性患者<50 cm2/m2，女性患者<39 cm2/m2死亡風險增加[3]。

文獻報道肝硬化患者肌少癥的發(fā)病率為40%～70%不等[4]，這種差異可能與肌肉的定量測量方法不同以及定義肌少癥的切點不同相關。既往使用體重指數(shù)(BMI)作為營養(yǎng)不良的判斷指標，但判斷營養(yǎng)不良的切點得出是通過癌癥人群數(shù)據(jù)得出的，肝硬化患者由于存在液體潴留，并不適合這一標準。

盡管廣泛的數(shù)據(jù)支持肝硬化患者肌少癥與預后相關[5]，但該人群肌少癥的發(fā)病機制方面的研究有限。本文目的是總結(jié)肝硬化患者肌少癥的臨床特點，對臨床結(jié)果的影響，潛在的分子機制，以及針對這些具體機制的干預措施，目的在于為肝病臨床醫(yī)師提供參考，為降低肌少癥發(fā)病率、改善患者結(jié)局提供幫助。

1 肝硬化肌少癥的臨床意義

肝硬化肌少癥是一個預測肝移植患者移植前、移植后病死率的重要指標[6-8]，在這個人群中發(fā)現(xiàn)患者感染率高，住院時間長，肝性腦病的發(fā)生率高，生活質(zhì)量差[9-12]，且醫(yī)療費用增加[13]。同樣，肌少癥與肝細胞癌患者生存率低也存在相關性[14]。

目前研究表明性別是肌少癥發(fā)生的危險因素。在肝硬化患者中，男性患者更容易發(fā)生肌少癥，在這些患者中，更容易觀察到死亡風險升高[15]。在女性患者中，肌少癥和皮下脂肪組織減少與病死率相關[16]。脂肪分布、代謝和骨骼肌物質(zhì)代謝不同及性激素特點可能部分解釋這種男女差異[17]。鑒于肌肉質(zhì)量和肝功能之間的相關性較差，肌肉減少被認為是對終末期肝病評分模型(MELD)的補充。肌少癥患者MELD評分應增加10分[18]。與MELD評分相比，增加了肌少癥的MELD評分在預測病死率方面更為準確，但主要是針對MELD評分較低的患者。由于肌減少癥在預測肝硬化患者預后方面有重要臨床意義，發(fā)現(xiàn)肌少癥的生物學異常及潛在機制是評價臨床試驗干預效果的先決條件。

在準備肝移植的肝硬化患者中，肥胖伴有肌少癥是很常見的，且與肝病病因無關。和營養(yǎng)正常的肝硬化患者相比，肥胖的肝硬化患者更容易患有肌少癥，腹水和肝性腦病的發(fā)生率也更高[19]。肥胖伴有肌少癥與乏力、工作學習能力和生活質(zhì)量下降均有相關性，對慢性疾病相關的病死率和發(fā)病率并無積極作用[20]。對肥胖伴肌少癥早期的認識和管理很重要，有可能改善疾病的結(jié)果[21]。

2 骨骼肌的特征與代謝

骨骼肌占體重的40%，主要參與需要肌肉纖維收縮的機械活動。作為對肌肉收縮的反應，肌細胞合成并釋放肌動蛋白。肌動蛋白不僅維持肌肉的質(zhì)量、功能和強度，而且還調(diào)節(jié)肌肉和其他組織和器官(包括肝臟和脂肪組織)的代謝活動[22]。肌肉抑制素是在萎縮的骨骼肌中高表達一種肌動蛋白。激活肌肉抑制素介導的信號通路可以刺激蛋白質(zhì)分解，阻止蛋白質(zhì)合成、抑制肌肉生長。它還通過抑制衛(wèi)星細胞的活化來阻止肌肉生成，這些是殘存肌肉的肌源性干細胞。此外，各種細胞因子和生長因子如胰島素樣生長因子1(IGF)、成纖維細胞生長因子、白細胞介素4(IL-4)和白細胞介素6(IL-6)均可調(diào)節(jié)骨骼肌的生長和萎縮。

蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)及蛋白質(zhì)合成、分解之間的平衡調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量。一些因素如細胞能量狀態(tài)、代謝底物的可用性(如支鏈氨基酸)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變(胰島素抵抗，胰島素水平，IGF-1，皮質(zhì)醇，睪酮)、細胞因子、肌肉抑制素和運動均參與肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)[23]。叉形頭蛋白O(FoxO)是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，調(diào)控肌肉中廣泛的萎縮相關基因[24]。骨骼肌中主要的FoxO家族成員是FoxO1、FoxO3和FoxO4。在分解代謝條件下，F(xiàn)oxO1和FoxO3的表達上調(diào)，如癌癥惡病質(zhì)、膿毒癥和禁食，這些情況需要核定位來刺激泛素/蛋白酶體和自噬/溶酶體途徑[25]。自噬在肌肉蛋白質(zhì)降解中起著重要作用。自噬也可以由細胞應激反應所導致，如能量耗竭或營養(yǎng)素缺乏，其目的是為細胞提供營養(yǎng)供應。在能量不足期間，活化的AMP蛋白激酶(AMPK)通路被激活以減少ATP消耗。在受損的肌肉中，AMPK的激活不僅抑制了雷帕霉素靶蛋白(mTOR)復合物1，而且對肌肉抑制素信號有刺激作用[26]。

氨基酸(AA)在維持機體代謝和信號蛋白合成中起著關鍵作用。AA通過與tRNA結(jié)合被帶到核糖體上，核糖體按照mRNA所確定的順序?qū)A連接在一起，形成相應的蛋白質(zhì)。進一步的延伸需要延伸因子蛋白和帶有附加AA(稱為氨基酰tRNA)的tRNA的幫助，這些AA通過延伸因子(EF)被帶到核糖體上。氨基酸通過調(diào)控eEF2的活性來調(diào)節(jié)翻譯伸長機制。AA缺失可導致eEF2磷酸化增加。亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸及其相互作用影響組織中eEF2活性，使eEF2磷酸化下降[27]。此外，mTORC1可以控制eEF2的磷酸化，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成。

3 肝硬化患者肌少癥的營養(yǎng)和代謝變化

慢性分解代謝狀態(tài)(如癌癥惡病質(zhì))使機體能量消耗增加，食欲下降、飽腹感、治療副作用或胃腸動力受損導致食物攝入量減少，血中胰島素、兒茶酚胺等激素水平改變，這些均是導致肌肉萎縮的因素[28]。肝硬化患者與其他慢性消耗性疾病患者一樣，由于能量消耗增加，身體活動減少，受腹水和腹脹的影響能量攝入減少，是導致肝硬化患者體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)儲存減少的主要原因[29]。所有肝硬化患者應通過營養(yǎng)篩查和評定來判斷是否存在營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良。盡管主觀全面評價法(SGA)是營養(yǎng)不良判斷的金標準，但與SGA相比，CT對肝硬化患者的肌肉減少癥的評估在預測不良臨床結(jié)果方面更具優(yōu)勢[30]。

對饑餓的代謝適應是通過分解脂肪組織來保持肌肉質(zhì)量；然而，在長時間饑餓之后，骨骼肌蛋白質(zhì)也將分解提供糖異生底物。肝硬化是一種加速饑餓的疾病狀態(tài)，由于肝功能受損，對饑餓的適應能力降低。肝硬化患者禁食10 h相當于健康受試者饑餓3 d，可以看到脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原降解[31]。肝功能衰竭以及與之相關的營養(yǎng)、代謝和生化改變是引起全身蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改變的原因。因此，肝硬化患者的肌肉丟失和饑餓加速可能是為肝臟提供葡萄糖的代償機制。肝硬化患者由于肝糖原減少糖異生和脂肪酸氧化在增加，肌肉糖原和蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的乳酸和丙氨酸以及脂肪組織釋放的甘油被輸送到肝臟為糖異生提供底物。肝臟有效的血液灌注是糖異生底物攝取的主要決定因素。脂肪組織中甘油三酯的脂肪分解產(chǎn)生非酯化脂肪酸和甘油，脂肪酸β氧化產(chǎn)生糖異生所需的ATP。盡管肝硬化患者脂肪組織的脂解增加，但疾病狀態(tài)的肝臟對甘油的攝取減少且甘油對糖異生的貢獻輕微，這使得甘油的糖異生受到限制。值得注意的是，單純用營養(yǎng)和代謝改變是不能解釋肝硬化患者肌肉丟失的全部原因的，除營養(yǎng)素攝入減少和高代謝外，其他因素也可能導致肝硬化患者肌肉丟失。

4 肝硬化患者肌少癥的病理生理學研究

了解肌肉生物學異常和潛在的機制是必要的，將有助于進一步研究可行的干預措施來改善肝硬化患者的肌肉減少。導致肝硬化肌少癥的確切機制尚未明確。高氨血癥、肌肉自噬、睪酮、生長激素及支鏈氨基酸水平降低都可能是肌肉減少的潛在因素。然而，大多數(shù)的研究都是在動物模型上進行的，對肝硬化肌少癥機制的臨床研究很少。

肝硬化患者肌少癥的發(fā)病率因肝硬化病因不同而不同。酒精性肝硬化患者肌減少發(fā)生率最高[6]。肌肉自噬增加是導致酒精性肝硬化患者肌少癥的主要原因[32]，由于乙醇對泛素蛋白酶有抑制作用，蛋白酶激活并不是酒精性肝硬化肌少癥的主要原因。在實驗研究中，酒精還通過激活肌生長抑制素或直接抑制mTOR抑制骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，而無需炎性細胞浸潤。此外，酒精性肝硬化患者進行性肌肉減少可能與酒精和高氨血癥的協(xié)同作用有關。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是門靜脈高壓癥患者控制肝硬化難治性腹水和靜脈曲張出血的常用方法，在接受TIPS的患者中，存在肌少癥的患者肝性腦病(HE)發(fā)生率較高，也就是說在TIPS之前保持一定肌肉質(zhì)量有助于降低術(shù)后肝性腦病發(fā)生率[33]。TIPS術(shù)后提高肌肉量將有助于降低血氨、減少肝性腦病風險，降低病死率[34]。泛素-蛋白酶降解可能與肝硬化患者的肌肉丟失有關。與營養(yǎng)良好的肝硬化患者相比，營養(yǎng)不良(SGA B/C)患者腹直肌肌肉特異性環(huán)指蛋白1的mRNA表達顯著高于營養(yǎng)良好患者[35]，雖然這些患者根據(jù)上臂肌圍測量來判斷存在肌少癥，但上臂肌圍作為判斷預后的人體測量指標其準確性仍存在爭議。肝硬化Child-Pugh B和C級患者的骨骼肌線粒體數(shù)量減少或線粒體功能受損[36]，骨骼肌線粒體ATP合成速率的降低可能與能量需求過程(如蛋白質(zhì)合成)的減少有關。肌動蛋白在調(diào)節(jié)肌肉和其他組織的代謝中起著重要作用，但在肌減少癥和肝硬化患者中，肌動蛋白的產(chǎn)生是否發(fā)生改變尚不清楚。

其他機制也可能參與肝硬化患者肌少癥的發(fā)病。如細菌或細菌釋放的產(chǎn)物入血可以促進肌肉減少相關細胞因子的釋放[37]。過量的脂質(zhì)流入骨骼肌，并在骨骼肌中積聚脂肪衍生的中間產(chǎn)物，如二酰甘油和神經(jīng)酰胺，可導致線粒體功能障礙和胰島素抵抗[38]。目前，細菌移位和脂源性介質(zhì)在肝硬化肌少癥發(fā)生中的作用尚缺少研究。某些藥物也被認為是肝硬化患者肌肉減少癥的危險因素[39]，袢利尿劑常用于治療肝硬化患者的水腫或腹水，有研究認為袢利尿劑的使用加速肝硬化患者的肌肉丟失、降低生存率[40]，袢利尿劑參與肝硬化肌肉丟失的確切機制尚不清楚。然而，有研究發(fā)現(xiàn)呋塞米等常用的利尿劑在離體小鼠骨骼肌細胞中抑制骨骼肌成肌細胞分化[41]。此外，長期服用皮質(zhì)類固醇和他汀類藥物治療肝硬化并發(fā)癥，也可能在促進肌肉丟失[42,43]。

總之，高氨血癥、自噬增加、蛋白酶體活性增加、蛋白質(zhì)合成降低和線粒體功能受損在肝硬化肌少癥中起著重要作用。全面闡明蛋白表達和相關的途徑，可能會有助于改善肝硬化患者肌少癥狀態(tài)，但仍需進一步的研究。

5 肝硬化肌少癥的干預

肝硬化患者的肌肉減少是多因素的，營養(yǎng)、生理和藥物的綜合干預可能有助于改善肌少癥。雖然食物攝取量的減少并不能完全解釋肝硬化患者的肌肉流失，但高能量和高蛋白飲食可能有助于保持氮平衡[44]。目前，歐洲肝臟病協(xié)會和我國的關于慢性肝病患者營養(yǎng)的臨床指南均推薦蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/kg/天，非肥胖患者的能量攝入量至少為35 kcal/kg(BMI<30 kg/m2)[45,46]。此外，應避免禁食時間超過6 h，以少食多餐的方式進食，尤其是含有50 g復合碳水化合物[47]或支鏈氨基酸(BCAA)的睡前加餐，以減少脂肪氧化，改善氮平衡[48]。

與肉類蛋白質(zhì)相比，植物蛋白的硫酸化氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸含量較低。改變氮源可能有利于慢性肝性腦病患者改善神志狀態(tài)，而不進一步丟失瘦體重。根據(jù)食物來源的不同，植物蛋白可能含有與動物蛋白相同的營養(yǎng)價值。例如，豆類富含能刺激蛋白質(zhì)合成的亮氨酸[49]。

血清BCAA水平降低在肝硬化患者中很常見。高氨血癥可導致血漿和肌肉中BCAA水平降低[50]。其他因素如饑餓、高胰島素血癥和肝硬化患者肌肉對BCAA的攝取增加[51]均可能是血漿BCAA水平降低的原因。BCAAs有助于肌肉的能量代謝和蛋白質(zhì)合成，作為能量底物為三羧酸循環(huán)提供碳骨架。BCAAs的完全氧化導致肌肉中氨和谷氨酰胺的產(chǎn)生。BCAA的補充在增加肌肉對BCAAs攝取的同時，也促進谷氨酰胺產(chǎn)生和氨代謝，導致血氨水平升高。但這也許是一種即刻效應，有研究認為長期補充BCAA(12 g/d，2年)[52]，可降低血氨水平；補充BCAA(952 mg L-異亮氨酸，1 904 mg L-亮氨酸和1 144 mg L-纈氨酸)，3次/d，持續(xù)48周，能夠改善肝硬化患者的肌肉對葡萄糖的攝取，改善肌肉質(zhì)量和升高血清白蛋白水平，改善患者生存[53]。此外，在肝硬化患者營養(yǎng)干預中，除了補充攝入外，飲食對特定營養(yǎng)素的影響也需要考慮。

6 小結(jié)

許多因素，如營養(yǎng)不良、肝糖原合成減少、肌肉蛋白降解增加、線粒體功能受損和門靜脈高壓并發(fā)癥，都會導致肝硬化患者的肌肉減少。多種細胞內(nèi)信號途徑相互作用并調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和蛋白質(zhì)代謝，這些途徑在肝硬化患者中均受到破壞。肌肉蛋白質(zhì)分解增加在肌肉丟失的初期起重要作用，但在晚期蛋白質(zhì)合成降低占主要因素。雖然食物攝取量的減少并不能完全解釋肝硬化患者的肌肉流失，但高能量和高蛋白飲食可能有助于保持氮平衡。少食多餐、睡前加餐以及BCAA的補充有助于改善氮平衡。在未來的臨床研究中，可以從這些機制入手，使用肌肉質(zhì)量的敏感評價指標來研究藥物和非藥物干預對逆轉(zhuǎn)肌減少癥的效果。