超聲引導(dǎo)熱消融術(shù)、硬化療法在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用進展

薄?，?，胡薇

超聲引導(dǎo)熱消融術(shù)、硬化療法在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用進展

薄?，?，胡薇2

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200433；2 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院甲乳外科

良性甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床上常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)僅定期隨訪即可，當(dāng)結(jié)節(jié)出現(xiàn)持續(xù)增大、與結(jié)節(jié)相關(guān)的局部壓力癥狀或影響外觀時，需進行治療。良性甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)治療并發(fā)癥較嚴(yán)重，單純抽吸治療復(fù)發(fā)率較高。超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)，包括超聲引導(dǎo)下射頻消融（RFA）和超聲引導(dǎo)下微波消融（MWA），可有效縮小病灶、改善癥狀，能控制出血、疼痛、喉上或喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，是治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的良好選擇。超聲引導(dǎo)下硬化療法是一種較為安全、能夠有效減小良性甲狀腺結(jié)節(jié)體積且效果穩(wěn)定的非手術(shù)治療方法，常用硬化劑為無水乙醇、聚桂醇。超聲引導(dǎo)下消融聯(lián)合硬化治療將熱消融術(shù)與硬化療法相結(jié)合，提供了更好的療效和更高的安全性，其中超聲引導(dǎo)下MWA聯(lián)合聚桂醇硬化療法潛力更大。

良性甲狀腺結(jié)節(jié)；熱消融術(shù)；射頻消融術(shù)；微波消融術(shù)；硬化療法

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，流行病學(xué)研究［1］表明，碘充足地區(qū)男性及女性有可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率高達1%和5%。良性甲狀腺結(jié)節(jié)約占甲狀腺結(jié)節(jié)的80%，包括單純性囊腫、實性或囊性結(jié)節(jié)和混合性結(jié)節(jié)，惡性風(fēng)險較低，僅為5%［2］。目前，臨床上對于無癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者僅進行定期隨訪，當(dāng)良性甲狀腺結(jié)節(jié)出現(xiàn)持續(xù)增大、與結(jié)節(jié)相關(guān)的局部壓力癥狀、影響外觀等問題時，考慮進行治療。手術(shù)治療是最常規(guī)的治療方法，對于多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可采用近全甲狀腺切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)治療［3］，一旦發(fā)生術(shù)后出血、喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)外支損傷、甲狀旁腺損傷和淋巴漏等并發(fā)癥，會加重患者的精神及經(jīng)濟負擔(dān)［4］。對于囊性及囊性為主的良性甲狀腺結(jié)節(jié)，可通過單純抽吸進行治療，但復(fù)發(fā)率高達80%［5］。近年來，超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)、硬化療法等非手術(shù)療法憑借微創(chuàng)、相對安全等優(yōu)勢在良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療中備受青睞，屬于療效較好且并發(fā)癥相對較小的治療方法，兩者有各自的優(yōu)勢，并伴隨不同的并發(fā)癥。目前，超聲引導(dǎo)下消融聯(lián)合硬化治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)是一種較新的方案，國內(nèi)外報道較少?，F(xiàn)對超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)、硬化療法在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用進展綜述如下。

1 超聲引導(dǎo)熱消融術(shù)在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用

熱消融是腫瘤的治療方法之一，已在多個實體臟器（肝臟、腎臟等）腫瘤領(lǐng)域取得令人滿意的療效。近些年其應(yīng)用也逐漸擴展至甲狀腺結(jié)節(jié)，主要方式包括超聲引導(dǎo)下射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）和超聲引導(dǎo)下微波消融（microwave ablation， MWA）［6］，可有效縮小病灶、改善癥狀，能控制出血、疼痛、喉上或喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥［7］。

1.1超聲引導(dǎo)下RFA在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用2006年，KIM等［8］首次將RFA應(yīng)用于患有良性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，該研究納入35例良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，臨床及超聲隨訪結(jié)果提示RFA更適用于混合性或囊性為主的結(jié)節(jié)，在減少體積和并發(fā)癥發(fā)生率方面與乙醇硬化治療一樣有效，且通常只需要一次治療就能達到與乙醇治療一樣好的效果，使得這種方式更加具有成本效益和時間效益。然而CESAREO等［9］研究發(fā)現(xiàn)，雖然RFA的并發(fā)癥發(fā)生率較低，但還是可能會有各種并發(fā)癥，這與術(shù)者的經(jīng)驗密切相關(guān)。聲音的改變是RFA最常見的重大并發(fā)癥，除此之外還包括永久性聲帶麻痹、不伴發(fā)音困難的吸氣性嘶鳴和持續(xù)數(shù)月的嚴(yán)重自身免疫性甲狀腺毒癥。輕微的并發(fā)癥中，疼痛、咳嗽和血管迷走神經(jīng)反應(yīng)最常見，此外還可能發(fā)生結(jié)節(jié)破裂、甲狀腺功能減退，偶有臂叢神經(jīng)損傷和皮膚燒傷報道。但總的來說，RFA仍然是一種安全、耐受性良好的非切除性手術(shù)治療方式，通?？蓽p少良性甲狀腺結(jié)節(jié)體積的50%～85%，相較于傳統(tǒng)甲狀腺切除術(shù)，RFA有著更快的恢復(fù)時間、更低的疼痛水平，有利于恢復(fù)社會活動和心理健康［10］。

1.2超聲引導(dǎo)下MWA在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用MWA是臨床又一常用的熱消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的方式。超聲引導(dǎo)下MWA是指將消融電極植入靶組織內(nèi)，以發(fā)射電磁波的形式產(chǎn)生微波能量，并將其轉(zhuǎn)化成熱能進入靶組織內(nèi)，溫度迅速升高時（局部最高達100～150 ℃），蛋白質(zhì)變性、組織細胞凝固、脫水、壞死，以達到治療目的，是一種安全有效的治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的方法。相較于其他熱消融方法，WMA可在短時間內(nèi)產(chǎn)生更高的溫度、更大的消融區(qū)域，療效更穩(wěn)定［11-12］。北京友誼醫(yī)院超聲科ZHAO等［13］2015年1月—2017年12月為53例甲狀腺良性實性結(jié)節(jié)患者行超聲引導(dǎo)下MWA治療，術(shù)前結(jié)節(jié)直徑超過2 cm，術(shù)后1、2、3年進行隨訪，消融后各時間點甲狀腺結(jié)節(jié)體積均明顯小于消融前，外觀及癥狀評分均有明顯改善，患者嚴(yán)重并發(fā)癥少，主要并發(fā)癥為嗓音嘶啞，發(fā)生率為1.89%，表明超聲引導(dǎo)下MWA對患者是有效、安全的。HUYNH等［14］對40名行超聲引導(dǎo)下MWA治療的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者（結(jié)節(jié)最大直徑和體積的中位數(shù)分別為40 mm和22 mL）進行回顧性研究，以評估MWA對體積較大的甲狀腺結(jié)節(jié)的療效，包括并發(fā)癥、體積減小率、癥狀和外觀評分，觀察到術(shù)后12個月的平均體積減小率達96.4%，癥狀和外觀評分在12個月時分別從治療前的8.0分和3.8分下降到2.8分和2.3分，其中有4例（10%）輕微并發(fā)癥和13個結(jié)節(jié)（31%）需要2次MWA治療，表明MWA安全、有效，是治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的良好選擇。此外，還有研究［15］表明，結(jié)節(jié)體積大小、結(jié)節(jié)邊緣是否清晰、單位結(jié)節(jié)體積輸送的能量和外周血流有無堵塞是MWA結(jié)節(jié)吸收率相關(guān)的因素，綜合考慮這些因素也有利于醫(yī)生為患者選擇更適合的治療方案并提高療效。以上研究表明，超聲引導(dǎo)下MWA治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)尤其是實性或混合性、體積較大的結(jié)節(jié)是安全有效的。

2 超聲引導(dǎo)硬化療法在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用

超聲引導(dǎo)下硬化療法是一種較為安全、能夠有效減小良性甲狀腺結(jié)節(jié)體積且效果穩(wěn)定的非手術(shù)治療方法。無水乙醇是應(yīng)用最為廣泛的泡沫硬化劑，經(jīng)皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection， PEI）療效可靠［16］，但部分會伴有較明顯的疼痛。隨著科研人員對不同藥品的探索，聚桂醇作為一種更為安全的硬化劑得到越來越多的應(yīng)用［17］。

2.1超聲引導(dǎo)下PEI在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用目前，超聲引導(dǎo)下PEI是控制囊性甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)的一線治療方法［3］。其主要機制是凝固性壞死和缺血性壞死，前者是指在高濃度乙醇的毒性作用下，細胞發(fā)生脫水和蛋白質(zhì)變性，后者則是由于乙醇對小血管的毒性作用，導(dǎo)致血栓形成，引起區(qū)域缺血壞死［18］。隨著時間的推移，病變可逐漸縮小，甚至消失。1990年，PEI首次應(yīng)用于自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療，此后，越來越多的研究人員使用無水乙醇治療囊性或?qū)嵭粤夹约谞钕俳Y(jié)節(jié)［19］。且研究［20］表明，PEI對囊性甲狀腺結(jié)節(jié)有更大優(yōu)勢，對實性結(jié)節(jié)的長期療效有待進一步研究。一項包含1 514名參與者的Meta分析結(jié)果顯示，PEI的累計結(jié)節(jié)體積減小率高達83.908%，高于其他非手術(shù)治療方法，而在治療成功率上無顯著差異，但PEI具有并發(fā)癥少且較輕的優(yōu)勢，除自限性的疼痛和醉酒癥狀外，僅有6例發(fā)生自限性發(fā)音障礙，發(fā)生率為0.53%，且在現(xiàn)有報道中尚未發(fā)現(xiàn)PEI后喉返神經(jīng)損傷導(dǎo)致的永久性發(fā)聲困難，其安全性及有效性值得肯定［21］。超聲引導(dǎo)下PEI憑借其較高的安全性，有望成為特殊情況下實性結(jié)節(jié)的替代治療方法，如復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)、碘源性甲亢、特殊的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、姑息延長生存時間的大結(jié)節(jié)等［22］。

2.2超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用研究表明，首次PEI的治愈率為64%，其余患者需進行多次治療。為進一步提高療效，越來越多種類的硬化劑被納入研究范圍。聚桂醇是一種新型泡沫硬化劑，目前主要應(yīng)用于痔瘡、血管瘤、肝囊腫、胃靜脈曲張和指趾端黏液囊腫等疾病。OGUZ等［23］通過建立動物模型探究聚桂醇對甲狀腺組織的影響，實驗表明聚桂醇可破壞囊壁上的甲狀腺內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致無菌性炎癥，引起甲狀腺組織纖維化，而甲狀腺周圍無明顯黏連形成、不引起功能差異。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺診療中心的一項前瞻性研究評估了超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化治療甲狀腺囊性和混合性結(jié)節(jié)的有效性和安全性，該研究納入175例良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者（114例為囊性結(jié)節(jié)，61例為混合性結(jié)節(jié)），分別在治療前和治療后第1、3、6、12個月隨訪，在治療12個月后，甲狀腺囊性結(jié)節(jié)組隨訪結(jié)節(jié)體積縮小到0.2 cm的有效率達100%，混合性結(jié)節(jié)組體積縮小到0.2 cm的有效率為93.4%，癥狀評分和美觀評分均得到明顯改善，且不良反應(yīng)輕微，29例（16.6%）出現(xiàn)局部輕微疼痛，10例（5.7%）出現(xiàn)一過性低熱［24］。以上研究表明，超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化治療甲狀腺囊性或混合性結(jié)節(jié)臨床效果佳，不良反應(yīng)少，可作為良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療方法之一。

3 超聲引導(dǎo)消融聯(lián)合硬化在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用

超聲引導(dǎo)下消融聯(lián)合硬化治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)將熱消融的療效優(yōu)勢與硬化療法的安全優(yōu)勢相結(jié)合，目前在國內(nèi)外尚未得到廣泛應(yīng)用，相關(guān)報道較少且多為國內(nèi)開展的研究。在已發(fā)表的文獻中，熱消融的方式多選擇RFA和MWA，僅LANG等使用了高強度聚焦超聲（high intensity frequency ultrasound， HIFU），無水乙醇和聚桂醇為常用的硬化劑［25-29］。

甲狀腺結(jié)節(jié)的最佳治療方式取決于病變的實性成分，聯(lián)合治療是甲狀腺混合性結(jié)節(jié)的一種較好的治療方案。王兵等［26］報道了一個112例甲狀腺混合性結(jié)節(jié)患者的研究，分別按結(jié)節(jié)體積、囊性成分比分組，患者均在無水乙醇硬化處置囊性組織后對實性部分行RFA治療，并于治療后3、6、9、12個月常規(guī)超聲隨訪，結(jié)果表明，在結(jié)節(jié)體積減小率達到較理想效果、除可緩解的疼痛外未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，結(jié)節(jié)體積<15 mL時，體積縮小程度更為顯著；囊性比例>80%時，術(shù)后12個月隨訪體積縮小率達96.70%，療效優(yōu)于其他三個組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。李靜等［27］在2020年報道了另一項研究，該研究將80例甲狀腺混合性結(jié)節(jié)患者隨機分為兩組，觀察組行RFA結(jié)合PEI，對照組行單純PEI，比較兩組臨床療效，經(jīng)過術(shù)后3、6、9、12個月隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后12個月不同體積結(jié)節(jié)縮小率、不同時間段結(jié)節(jié)縮小率、不同囊實性比例結(jié)節(jié)體積縮小率均顯著優(yōu)于對照組，對照組中治療無效的病例，二次手術(shù)行RFA結(jié)合PEI后可達到治療效果。該研究進一步得出結(jié)論，雖然單純PEI對設(shè)備及操作人員要求較低，但針對混合性結(jié)節(jié)體積>30 mL或囊實比<50%的病例，建議首選RFA結(jié)合PEI聯(lián)合治療。

此外，為了提高療效，部分研究在對囊性部分進行硬化治療后，先向?qū)嵭越Y(jié)節(jié)內(nèi)注入硬化劑再行消融治療。楊明等［25］對單純RFA及PEI聯(lián)合RFA術(shù)中出血情況、使用射頻能量及術(shù)后病灶縮小率進行了探索，該研究將71例病理證實為良性甲狀腺混合性結(jié)節(jié)患者隨機分為行單純RFA的射頻組和行PEI聯(lián)合RFA的聯(lián)合組，聯(lián)合組對囊性區(qū)進行抽吸、硬化處理后，對實性區(qū)進行乙醇注射，使乙醇在實性區(qū)內(nèi)擴散，隨后行RFA；結(jié)果表明兩組分別根據(jù)結(jié)節(jié)最大徑在1～3 cm和>3 cm進行分組的亞組間，聯(lián)合組射頻消融時間及使用能量小于射頻組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；且聯(lián)合組26名患者在術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)出血、聲音嘶啞等并發(fā)癥；射頻組的42名患者中，有3例在術(shù)中出現(xiàn)局部出血，經(jīng)RFA局部止血，均達到止血目的。劉芳芳等［28］同樣比較聚桂醇聯(lián)合MWA治療與單純MWA治療甲狀腺混合性結(jié)節(jié)的治療效果，并在聯(lián)合治療時向?qū)嵭粤鲶w內(nèi)注射聚桂醇，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組消融時間為（31.51 ± 2.29）min，少于消融組的（50.54 ± 5.32）min；聯(lián)合組術(shù)中超聲造影后補充消融例數(shù)少于消融組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療對實性區(qū)注入硬化劑可有效減少消融時間、降低消融的使用能量，從而提高療效、減小并發(fā)癥，推測是由于硬化劑進一步破壞結(jié)節(jié)血管內(nèi)皮細胞，并通過增強實性組織中的熱傳導(dǎo)，使實性組織有更大的凝固壞死區(qū)域，從而增強消融的療效。雖然諸多研究表明超聲引導(dǎo)下消融聯(lián)合硬化治療可為良性甲狀腺混合性結(jié)節(jié)提供更好的療效和更高的安全性，但仍需更長時間檢驗。

綜上所述，無論是熱消融治療還是硬化治療，單獨應(yīng)用于良性甲狀腺結(jié)節(jié)都有一定弊端，其中RFA和MWA可能為患者帶來嚴(yán)重并發(fā)癥，無水乙醇或聚桂醇硬化治療更適用于囊性結(jié)節(jié)且有一定復(fù)發(fā)率。綜合考慮術(shù)者技術(shù)經(jīng)驗及長期獲益等因素，兩者聯(lián)合應(yīng)用于良性甲狀腺混合性結(jié)節(jié)作為一種潛在的治療方法，其安全性及有效性均已在多個臨床試驗中得到證實。根據(jù)以往對各種單純療法及其作用機制的研究，聚桂醇聯(lián)合MWA具有更大的潛力成為聯(lián)合治療的最佳組合，雖然治療費用相對較高，但隨著時間推移，其經(jīng)濟成本效益會逐漸體現(xiàn)出來。目前仍需進一步、更大數(shù)據(jù)的試驗來對超聲引導(dǎo)下消融聯(lián)合硬化治療的安全性和有效性進行評估。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.026

R581

A

1002-266X（2022）33-0107-04

胡薇（E-mail： huweicj@163.com）

（2022-06-28）