PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌的不良反應(yīng)與中醫(yī)藥干預(yù)的研究現(xiàn)狀

王 旭, 侯夢雪, 胡 越, 王曉玲

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院, 天津 301617)

肺癌是我國乃至全球致死率最高的惡性腫瘤，僅2020年新增肺癌死亡人數(shù)就達(dá)179.6萬，遠(yuǎn)高于位居第二位的胃結(jié)腸癌[1]。肺癌發(fā)病隱匿，易與其他呼吸道疾病相混淆，早期診斷率低。患者確診肺癌時(shí)大多已屬晚期，錯(cuò)失了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，多采用放化療、靶向治療、免疫療法等多模式治療方案，患者預(yù)后極差。近年來，以程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡因子配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)單克隆抗體(monoclonal antibodies，mABs)為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中療效顯著，患者長期生存獲益明顯。但隨著PD-1/PD-L1 mABs在臨床使用中逐步推進(jìn)，其免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event，irAEs)也凸顯出來，藥物臨床應(yīng)用受限。中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)瑰寶，不僅能增敏ICIs，提高臨床反應(yīng)率，而且還可有效減輕放、化療和免疫治療等相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，因其增效減毒作用確切，臨床愈加趨向中醫(yī)藥輔助治療。筆者擬對(duì)PD-1/PD-L1 mABs治療肺癌的irAEs和中醫(yī)藥干預(yù)的現(xiàn)狀進(jìn)行述評(píng)，以期為肺癌的臨床治療提供新的思路。

1 PD-1/PD-L1 mABs的藥理機(jī)制

機(jī)體免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞，需要抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cells，APCs)識(shí)別腫瘤細(xì)胞特異性抗原，然后啟動(dòng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答?？乖禺愋缘募?xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)完全活化，需要“雙信號(hào)”的共同參與，即T細(xì)胞表面受體(T cell antigen receptor，TCR)識(shí)別APCs(樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)表面的MHC-抗原復(fù)合物產(chǎn)生的TCR信號(hào)，APCs與T細(xì)胞表面相互結(jié)合的共刺激分子提供的協(xié)同刺激信號(hào)。隨著T細(xì)胞活化，T細(xì)胞通過表達(dá)“免疫剎車”PD-1/PD-L1等共抑制分子，與其配體結(jié)合發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)控作用，精確調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答的程度和持續(xù)時(shí)間，避免機(jī)體過度應(yīng)答引起的損傷，維持著免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

免疫檢查點(diǎn)PD-1分子表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、APCs表面，有PD-L1、PD-L2兩個(gè)配體，PD-L1是其參與腫瘤免疫環(huán)節(jié)的主要配體，它們均屬免疫球蛋白超家族B7成員。在正常情況下，PD-L1 mRNA人體組織幾乎都表達(dá)，PD-L1蛋白卻僅表達(dá)于APCs及某些上皮細(xì)胞。PD-1/PD-L1傳遞負(fù)向免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，通過抑制淋巴細(xì)胞功能、誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡來維持外周T細(xì)胞耐受和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)程度，避免發(fā)生自身免疫性疾病。但在腫瘤發(fā)生時(shí)，PD-L1可異常高達(dá)于非小細(xì)胞型肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌等癌細(xì)胞及APCs[2]，并與CTL表面的PD-1結(jié)合產(chǎn)生免疫抑制信號(hào)，阻斷CTL的增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低其細(xì)胞毒活性，導(dǎo)致CTL耗盡和凋亡，最終使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[3]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞和CTL間的PD-1/PD-L1通路被阻斷時(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)CTL的抑制狀態(tài)被解除，CTL則可恢復(fù)免疫監(jiān)視和殺傷功能。PD-1/PD-L1 mABs正是通過特異性地結(jié)合PD-1受體或PD-L1配體來阻斷這一過程，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化及增殖，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，從而恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力。

2 PD-1/PD-L1 mABs的臨床應(yīng)用

隨著診療技術(shù)水平的不斷提高，對(duì)晚期肺癌的治療已從傳統(tǒng)的放化療發(fā)展到分子靶向治療，繼而又進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。特別是PD-1/PD-L1 mABs的應(yīng)用使得晚期肺癌的治療取得重大突破，成為其臨床治療不可或缺的一部分。目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的PD-1 mABs有替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)和信迪利單抗(sintilimab)四種國產(chǎn)制劑，帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)兩種進(jìn)口制劑；批準(zhǔn)上市的PD-L1 mABs有度伐利尤一處異常單抗(durvalumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)。

2.1PD-1 mABs:在PD-1 mABs單藥使用中，Pembrolizumab能明顯改善PD-L1表達(dá)陽性的肺癌患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，尤以PD-L1陽性表達(dá)率超50%的患者最為適用，其被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及中國國家藥品監(jiān)督管理局(Nation Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者的一、二線治療。Nivolumab因療效高于化療、不良反應(yīng)低于化療，在臨床應(yīng)用有較大的價(jià)值，已被FDA和NMPA批準(zhǔn)用于晚期非鱗癌NSCLC患者的二線治療。在我國，針對(duì)NSCLC晚期患者的聯(lián)合療法中，pembrolizumab、camrelizumab、sintilimab和Tislelizumab聯(lián)合培美曲塞已被我國NMPA批準(zhǔn)用于一線治療；Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇、Sintilimab聯(lián)合吉西他濱被批準(zhǔn)用于NSCLC晚期鱗癌患者的一線治療[4]。

2.2PD-L1 mABs:在PD-L1 mABs單藥使用中，舒格利單抗對(duì)于NSCLC Ⅲ、Ⅳ期患者均具有良好療效。Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇已被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC晚期患者的一線治療。臨床還發(fā)現(xiàn)，舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞、Durvalumab可顯著延長放化療后患者的帶瘤生存時(shí)間，故FDA批準(zhǔn)它們用于NSCLC Ⅲ期患者放化療后的鞏固治療[4]。

3 PD-1/PD-L1 mABs的不良反應(yīng)

盡管與傳統(tǒng)腫瘤治療手段相比，PD-1/PD-L1 mABs引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)相對(duì)較少，但在一項(xiàng)涉及20128名患者的125項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中，所有級(jí)別irAEs的總發(fā)生率為66.0%，3級(jí)或更高級(jí)別的irAEs發(fā)生率為14.0%[5]，若經(jīng)ICIs聯(lián)合治療的患者這一比例將再次大大增加。同時(shí)PD-1/PD-L1 mABs引起的irAEs可涉及全身多個(gè)臟器，臨床發(fā)生具有一定的滯后性，有可能發(fā)生致死性病例，臨床應(yīng)提高監(jiān)測與預(yù)防。

3.1PD-1 mABs常見相關(guān)不良反應(yīng):Pembrolizumab是一種人源化的抗PD-1 mABs，在2014年由FDA批準(zhǔn)用于臨床治療黑色素瘤，隨后發(fā)現(xiàn)它也可與化療藥物聯(lián)合治療NSCLC晚期患者，療效確切，屬臨床一二線用藥。但在一項(xiàng)KEYNOTE-024研究中，接受Pembrolizumab治療的患者中有29.2%發(fā)生了irAEs，甲狀腺功能減退(9.1%)，甲狀腺功能亢進(jìn)(7.8%)，肺炎(5.8%)，輸液反應(yīng)(4.5%)發(fā)生率較高[6]，其中肺炎是最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者停藥的主要原因。Nivolumab因其客觀緩解率和安全性顯著，于2018年成為我國首個(gè)獲批用于晚期NSCLC治療的PD-1 mABs。在一項(xiàng)中國NSCLC臨床研究(CheckMate 078)中，與化療相比，Nivolumab可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(32%)，同時(shí)接受nivolumab治療的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)僅為10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化療組的47%。nivolumab引起的不良反應(yīng)多為皮疹、疲勞和食欲下降等，但仍存在6%的患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥。Tislelizumab是對(duì)PD-1受體具有高度親和力的IgG4 mABs，于2021年初被NMPA批準(zhǔn)用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療。Tislelizumab與化療藥物聯(lián)合使用可獲得較大臨床收益，但其副作用不可忽視。一項(xiàng)基于300人的臨床試驗(yàn)表明，Tislelizumab引起的最常見的不良反應(yīng)為貧血，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肺炎、腸梗阻、上消化道出血等，甚至8%的患者因此停藥[7]。

3.2PD-L1 mABs常見相關(guān)不良反應(yīng):Atezolizumab于2016年被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC晚期患者的二線治療。臨床試驗(yàn)表明，Atezolizumab安全性良好。在一項(xiàng)針對(duì)677例PD-L1陽性表達(dá)患者的研究中，以疲勞(18%)、惡心(10%)等不良反應(yīng)多見，11%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中6%的患者因不良反應(yīng)難以耐受而終止治療，沒有致死病例[8]。Durvalumab于2018年成為首個(gè)在國內(nèi)申請上市的PD-L1 mABs，在NSCLC晚期患者中耐受性良好。在一項(xiàng)涉及444人的ATLANTIC研究中，大多數(shù)不良反應(yīng)程度較輕，最常見的是肺炎、疲乏和輸液相關(guān)不良反應(yīng)，均在可控范圍之內(nèi)，且無肺炎致死病例。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)高于低表達(dá)患者，EGFR-/ALK-患者發(fā)生肺炎相關(guān)不良反應(yīng)高于EGFR+/ALK+患者[9]。

3.3PD-1/PD-L1 mABs不良反應(yīng)相關(guān)機(jī)制:目前，PD-1/PD-L1 mABs引起irAEs的機(jī)制尚不完全明確，這可能與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)改變有關(guān)，如機(jī)體免疫系統(tǒng)被過度激活、自身免疫耐受性被破壞，或者機(jī)體對(duì)抗原的識(shí)別更敏感進(jìn)而攻擊自身組織。如前所述，PD-1與PD-L1的結(jié)合可產(chǎn)生“免疫剎車”的效果，負(fù)性調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)。當(dāng)應(yīng)用PD-1/PD-L1 mABs時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞過度激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能降低、γ-干擾素和腫瘤壞死因子等炎性因子大量分泌、活化的B細(xì)胞產(chǎn)生抗體及T細(xì)胞對(duì)正常組織和腫瘤之間的共有抗原產(chǎn)生反應(yīng)，隨之引起irAEs[2]。

4 中醫(yī)藥對(duì)PD-1/PD-L1 mABs不良反應(yīng)的治療

irAEs可影響人體所有系統(tǒng)的器官，通常累及皮膚、胃腸道、肝、肺和內(nèi)分泌腺，而其他器官腦、心臟、腎臟、眼等較罕見。irAEs大多為1～2級(jí)，極少數(shù)情況下機(jī)體會(huì)發(fā)生比較嚴(yán)重的免疫性炎癥，如腸炎、肺炎、肝炎及心肌炎等[10]。目前，對(duì)于irAEs現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏有效的防治手段，大部分癥狀早期經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療可緩解，可仍有少數(shù)嚴(yán)重的irAEs能危及生命。在一項(xiàng)回顧性研究中數(shù)據(jù)顯示，使用>10mg潑尼松龍等糖皮質(zhì)激素會(huì)降低ICIs的反應(yīng)率、NSCLC晚期患者的PFS和OS，導(dǎo)致預(yù)后不良[11]。3～4級(jí)的irAEs需大量、長期使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，患者易出現(xiàn)類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松和股骨頭壞死、肌無力、電解質(zhì)紊亂、感染等各種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，亟需尋找更有效的方法來應(yīng)對(duì)irAEs，醫(yī)生應(yīng)早期監(jiān)測、識(shí)別，根據(jù)irAEs的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療以取得最佳治療效果。針對(duì)常見的輕重癥irAEs，如疲勞、皮膚瘙癢、紅斑、惡心、腹瀉、貧血和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等[12]，中醫(yī)認(rèn)為PD-1/PD-L1 mABs引起的“免疫藥毒”是發(fā)生irAEs的主因[13]，主張通過四診合參，在對(duì)患者癥狀體征進(jìn)行辨證論治的基礎(chǔ)上確定病位、病性，并結(jié)合機(jī)體整體情況立法選方、隨癥加減，通過“祛風(fēng)散寒，清熱利濕、補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)暢氣機(jī)”，從整體雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)維持機(jī)體免疫自穩(wěn)，對(duì)患者實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)治療。中醫(yī)因人而異的治法實(shí)際與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)推崇的精準(zhǔn)施治理念相契合。中醫(yī)倡導(dǎo)的以整體、開放的角度治療疾病，可使患者從聯(lián)合治療中獲益最大。

4.1免疫性肺炎:免疫性肺炎的發(fā)病率較低，NSCLC患者的發(fā)病率約為5%，一旦發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，其臨床以咳嗽、呼吸困難，憋悶等癥狀為主，中醫(yī)故將其歸屬為“咳嗽、喘證、肺脹、支飲”等范疇。該病病位在肺，與心、肝、腎關(guān)系密切。PD-1/PD-L1 mABs的中藥性能為四氣屬溫，五味屬甘、辛，歸肺、脾、腎三經(jīng)[13]，其可經(jīng)口侵襲肺臟，入里化熱，煉津?yàn)樘?，痰熱壅肺，肺臟出納失常而發(fā)為咳嗽，而晚期腫瘤患者多正氣虧虛，故該病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，正虛無力抗邪而致痰、熱、瘀結(jié)于體內(nèi)，治療應(yīng)在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加以清熱宣肺，化痰止咳之法，以野蕎麥、射干肅肺祛痰，黃芪、黨參、太子參、北沙參等益氣扶正，加以四君子湯益氣健脾，若久病累及肺腎，可加用熟地黃、巴戟天等益腎填精。

4.2免疫性結(jié)腸炎:免疫性結(jié)腸炎因有腹痛、腹瀉、血便等主要臨床癥狀而歸屬于“泄瀉、腸風(fēng)、痢疾”等范疇，病位在大腸，同時(shí)與肝、脾密切相關(guān)，脾失健運(yùn)是關(guān)鍵?！毒霸廊珪ば篂a》則曰“脾弱者，因虛所以易泄”，脾氣虛弱，運(yùn)化無力，致使水谷傳導(dǎo)失司，清濁不分，和污而下，故發(fā)為泄瀉；濕熱侵襲大腸，阻遏氣機(jī)，氣機(jī)不暢則腹痛；同時(shí)濕熱損傷血絡(luò)則便血。此病是以脾胃虛弱為本，濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血阻滯、痰濕停滯為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)病證，治療需辯虛實(shí)寒熱，應(yīng)以補(bǔ)虛瀉實(shí)為治療大法，以太子參、炙黃芪、炒白術(shù)、炒山藥、炒薏苡仁等補(bǔ)虛，仙鶴草、炒海螵蛸、石榴皮等止痢，浙貝母、馬齒莧、鴨跖草等瀉實(shí)。

4.3免疫性肝炎:免疫性肝炎較少見，發(fā)生率常<5%，3～4級(jí)極罕見，但當(dāng)與其他ICIs如CTL相關(guān)抗原-4 mABs聯(lián)用時(shí)，發(fā)生率增高，臨床以乏力、食欲減退、黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀多見，其歸屬于“脅痛、黃疸、積聚、鼓脹、水腫”等范疇，該病病位在肝、膽，涉及脾、胃、腎。肝主疏泄、脾主運(yùn)化，肝氣郁結(jié)致使氣滯血瘀，脾失健運(yùn)引起濕濁內(nèi)生，血瘀濕滯日久則脈絡(luò)失和，加之熱毒傷陰，導(dǎo)致肝腎陰虧，故此病病機(jī)為肝脾腎虛損引起濕熱瘀血相互膠結(jié)，本病虛實(shí)夾雜，以虛為本。治療上應(yīng)首辨虛實(shí)，補(bǔ)虛瀉實(shí)，補(bǔ)虛以補(bǔ)氣、健脾、滋陰、補(bǔ)腎為主，瀉實(shí)以清熱、利濕、解毒、疏肝、通絡(luò)為主。有醫(yī)者自擬桃紅金蘭茜丹湯，方中桃仁、茜草、紅花活血化瘀，郁金、澤蘭、地鱉蟲行氣通絡(luò)，丹參養(yǎng)血柔肝，柴胡行氣疏肝。諸藥合用疏肝通絡(luò)、祛瘀生新，臨床療效突出。

4.4免疫性心肌炎:凡在使用ICIs后出現(xiàn)心悸、胸悶、呼吸空難、肺水腫等癥狀的患者應(yīng)高度警惕免疫性心肌炎。中醫(yī)依據(jù)其癥狀可歸屬于“心悸、怔忡、胸痹”等范疇，病位在心,同時(shí)與肝、腎、脾密切相關(guān)。脾胃虛弱致使氣血生化乏源，心失所養(yǎng)則心悸怔忡；腎陰虧虛，陰虛火旺，致使虛火上擾心神，可發(fā)為心悸；肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，郁而化熱，上擾心神，同樣會(huì)出現(xiàn)心悸癥狀。治療應(yīng)辨別虛實(shí)，虛證應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為原則，常用藥物有五味子、黨參、黃芪、炒白芍、地黃、白術(shù)等；實(shí)證多以疏肝驅(qū)邪為主，常用藥物有柴胡、金銀花、連翹、苦參、黃連、生地黃等。

5 結(jié) 語

據(jù)報(bào)道，以PD-1/PD-L1 mABs為代表的ICIs使NSCLC晚期患者的5年生存率由化療的5%提高至16%～23%[14]，ICIs的單藥治療日益成為治療晚期肺癌的重要手段，但僅使用ICIs臨床有效率低，約20%左右，絕大多數(shù)患者無法從免疫單藥治療中獲益。與傳統(tǒng)治療方式相比，ICIs雖顯示出了更好的療效，減緩了腫瘤進(jìn)展，延長了患者的生存期，但I(xiàn)CIs獨(dú)特的irAEs已成為制約其臨床應(yīng)用的瓶頸。聯(lián)合療法可使各藥優(yōu)勢互補(bǔ)、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，進(jìn)一步提高臨床療效，擴(kuò)大受益人群，個(gè)性化的免疫聯(lián)合療法是未來腫瘤治療的主流方向。中醫(yī)藥講求辨證論治和整體審察，與腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)治療理念相合，且其具有減毒增效作用能與ICIs優(yōu)勢互補(bǔ)，在臨床上展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。但當(dāng)前中醫(yī)藥治療ICIs毒副作用仍屬于起步階段，面臨諸多問題：首先，如對(duì)于免疫性肺炎、肝炎、心肌炎、神經(jīng)毒性等急重癥irAEs，在短期內(nèi)可迅速危及患者生命，而中藥起效慢，是否適用于這些急重癥尚待研究；若適用，應(yīng)何時(shí)用藥，用量又是多少。其次，臨床缺乏具有明確緩解ICIs毒副作用的中藥。盡管研究已證明中醫(yī)藥控制臟器炎癥療效確切，如柴胡、金銀花、葛根、龍膽草、五味子、墨旱蓮等單味中藥，扶正化瘀方、茵陳蒿湯、梔子大黃湯、保肝解毒湯等復(fù)方，鱉甲軟肝片、黃櫨口服液、舒肝寧注射液等中成藥均具有明確的保肝作用[15]；丹參、五味子、麥冬等活血生津藥具有治療心肌炎的功效；黃芩、黃柏、梔子、石膏、知母等瀉火解毒藥可治療多種細(xì)菌、病毒性肺炎，但用于PD-1/PD-L1 mABs引起的炎癥治療的相關(guān)報(bào)道少見[16]。目前，中醫(yī)藥治療相關(guān)臨床病例的大樣本數(shù)據(jù)匱乏，也欠缺循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持相關(guān)理論。許多成果尚處在基礎(chǔ)研究階段，有待轉(zhuǎn)化及進(jìn)行更深入的臨床研究。但I(xiàn)CIs聯(lián)合中醫(yī)藥治療腫瘤具有理論上的可行性和現(xiàn)實(shí)的需求，已成為繼免疫聯(lián)合放化療、分子靶向治療及免疫雙藥聯(lián)合之后極具有發(fā)展?jié)摿Φ目拱┐胧?/p>