硫酸鈣骨水泥(CSC)在骨植入物材料運(yùn)用中的研究進(jìn)展

葉小龍 宋先東(通訊作者)(黑龍江省牡丹江市愛民區(qū)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院骨科 , 黑龍江 牡丹江 157000)

傳統(tǒng)骨水泥的主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，是一種廣泛運(yùn)用于骨科手術(shù)中的骨粘固劑。生物骨水泥在發(fā)展過程中主要分為兩大體系：生物相容性較差的PMMA骨水泥和生物相容性良好的磷酸鈣骨水泥。但其臨床運(yùn)用中的利弊仍然是一個(gè)在持續(xù)討論中的話題。理想的骨水泥應(yīng)該具有生物相容性好，固化過程放熱少，組成、結(jié)構(gòu)、性能與人體骨組織相近等相關(guān)的生物活性特點(diǎn)。硫酸鈣骨水泥(CSC)作為一種新型骨植入物材料的運(yùn)用已經(jīng)有相當(dāng)長的一段歷史，它本身不僅具備優(yōu)良的骨傳導(dǎo)及可吸收的特點(diǎn)，而且還具有較為理想的力學(xué)性能，包括較好的初始力學(xué)強(qiáng)度、耐壓及耐疲勞性。現(xiàn)已較為廣泛的運(yùn)用于臨床對于其在作為骨缺損的填充以及骨科用藥的負(fù)載材料的相關(guān)研究中，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。同時(shí)近年來也有文獻(xiàn)提及以硫酸鈣作為基礎(chǔ)的復(fù)合骨水泥效能的諸多優(yōu)勢，但單純性注射型或復(fù)合型琉酸鈣骨移植替代材料的質(zhì)地較脆、機(jī)械強(qiáng)度依然有限。硫酸鈣骨水泥(CSC)的出現(xiàn)與運(yùn)用，在力學(xué)強(qiáng)度、生物相容性、孔隙率等方面相于前兩類骨水泥，均有較為全面的彌補(bǔ)與突破。由于硫酸鈣骨水泥(CSC)擁有上述優(yōu)良的接近于理想骨水泥的特性，故其作為某些骨科用藥的負(fù)載材料以及復(fù)合骨水泥在臨床中運(yùn)用就顯得愈加迫切與重要?，F(xiàn)就此研究綜述如下。

1 硫酸鈣骨水泥降解成骨性能的實(shí)驗(yàn)比較研究：姜星杰等于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過對16只成年白兔的成骨性能實(shí)驗(yàn)比較，探究硫酸鈣骨水泥(CSC)、磷酸鈣骨水泥(CPC)及同種異體骨3種常用骨替代材料在兔松質(zhì)骨內(nèi)降解成骨的效能的高低。他們將16只成年白兔隨機(jī)均分為A、B2組，在A組兔的左、右側(cè)髂骨內(nèi)分別植入CSC、CPC，在B組兔的左、右側(cè)髂骨內(nèi)分別植入CSC、同種異體骨；然后采用影像學(xué)、組織學(xué)及掃描電鏡等方法在2、6、10、16周等不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行截點(diǎn)觀察研究，評價(jià)上述移植物在松質(zhì)骨內(nèi)的吸收降解和成骨狀況。結(jié)果硫酸鈣骨水泥(CSC)置入6周被部分吸收，10周時(shí)完全吸收，新骨成功生成；磷酸鈣骨水泥(CPC)吸收速度較硫酸鈣骨水泥(CSC)緩慢，至植入體內(nèi)16周時(shí)僅小部分被吸收；部分同種異體骨植骨區(qū)域出現(xiàn)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。得出結(jié)論即CSC生物相容性較好，植入兔松質(zhì)骨后的吸收速度快于CPC，且生物降解與新骨生成同步進(jìn)行，證明硫酸鈣骨水泥(CSC)是一種目前較為良好的骨移植替代材料。

2 使用可降解硫酸鈣作為骨水泥間隔物的改良Masquelet技術(shù)進(jìn)行1期手術(shù)重建骨缺損的相關(guān)研究：目前已知除自體骨移植，血管化腓骨自體移植和Ilizarov骨轉(zhuǎn)移外，Masquelet技術(shù)是另一種重建骨缺損的有效方法。該技術(shù)最初于1986年提出，包括兩個(gè)階段。在第1階段，需要進(jìn)行根治性清創(chuàng)術(shù)，然后將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥間隔物植入骨缺損部位。在第2階段，當(dāng)6-8周后形成PMMA誘導(dǎo)的膜時(shí)，小心地移除水泥間隔物以不干擾誘導(dǎo)的膜，并且進(jìn)行骨移植以填充骨缺陷。盡管該技術(shù)在骨缺損的重建中產(chǎn)生了令人滿意的結(jié)果，但用于誘導(dǎo)膜的PMMA間隔物不可降解并且需要手術(shù)切除。NAN JIANG等提出并總結(jié)了由于硫酸鈣優(yōu)于PMMA，特別是其擁有完全可降解的性質(zhì)，因此已被用作局部抗生素遞送載體和骨替代物。本研究發(fā)現(xiàn)硫酸鈣還可以誘導(dǎo)膜的形成。此外，硫酸鈣的可降解性可以允許第1階段重建骨缺損。以上實(shí)驗(yàn)研究證明了硫酸鈣骨水泥(csc)在降解性能上優(yōu)于聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)，但我們不禁提出疑問：同樣是作為抗生素的負(fù)載材料，比較兩者的抗生素釋放洗脫速率以及影響二者抗生素的負(fù)載釋藥作用效能因素又能得出怎樣的比較結(jié)果呢？

3 抗生素的負(fù)荷濃度，以及血液和骨滑液對骨水泥珠抗生素釋放以及抗生物膜活性影響的研究：抗生素負(fù)載的骨水泥珠通常用于治療生物膜相關(guān)的整形外科假體周圍感染，用于治療肌肉骨骼感染的局部抗生素的遞送已變得越來越流行。以往有實(shí)驗(yàn)研究證明：載有熒光素的CaSO4具有比PMMA更高的短期洗脫速率。其較高的洗脫速率可能是由于兩者微孔結(jié)構(gòu)的差異。當(dāng)抗生素?fù)饺攵嗫纵d體材料(CaSO4)中時(shí)，與PMMA相比，抗生素的短期釋放和功效顯著增強(qiáng)。研究表明CaSO4珠粒的初始釋放速度比PMMA快。這表明從抗生素浸漬的CaSO4珠粒中殺菌的效果更高。另一方面，CaSO4比PMMA更具多孔性和可吸收性，因此導(dǎo)致更高的抗生素洗脫速率。然而，抗生素負(fù)荷和骨水泥珠暴露于體液對釋放動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚。Devendra H.Dusane等通過實(shí)驗(yàn)探究并確定(i)抗生素負(fù)荷密度(ii)負(fù)荷量(iii)材料類型和(iv)暴露于體液(血液或滑液)對抗生素釋放動(dòng)力學(xué)和功效的影響。使用摻入載體材料硫酸鈣(CaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中的熒光示蹤劑(熒光素)評估短期釋放到瓊脂凝膠中。評估CaSO4珠中不同的熒光素濃度。分析了摻入熒光素的骨水泥珠的機(jī)械性質(zhì)。針對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的生物發(fā)光菌株的生物膜評價(jià)單獨(dú)和組合的抗生素萬古霉素(VAN)或妥布霉素(TOB)的功效。目測并使用體內(nèi)成像系統(tǒng)(IVIS)測量培養(yǎng)物抑制區(qū)(ZOI)。使用含有熒光素或抗生素的CaSO4珠粒評估體液對釋放的影響，并預(yù)先涂覆人血液或滑液。已知在所有情況下，骨水泥珠的擴(kuò)散遵循時(shí)間關(guān)系的平方根。加載濃度對短期熒光素釋放沒有影響，并且用體液預(yù)先涂覆骨水泥珠不會(huì)影響短期釋放或抗菌活性。本研究證明：與PMMA相比，CaSO4具有更快的短期洗脫速率和對浮游生物生物膜滲入更快的活性。也從另一個(gè)角度證實(shí)了骨水泥用于感染管理的臨床應(yīng)用的同時(shí)考慮抗生素負(fù)荷和密度的重要性。以上實(shí)驗(yàn)證明并比較了硫酸鈣(CaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的負(fù)載性能，闡述了導(dǎo)致相關(guān)結(jié)果的機(jī)制，但在骨科某些疾病的治療中，二者的疊加使用，是會(huì)產(chǎn)生拮抗作用從而抵消降低治療效果，還是產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)從而聯(lián)合增加治療效果呢？

4 萬古霉素負(fù)載硫酸鈣和萬古霉素負(fù)載PMMA聯(lián)合治療慢性骨髓炎的相關(guān)研究：已知慢性創(chuàng)傷后和術(shù)后骨髓炎是一種難治性疾病，導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。但載有萬古霉素的硫酸鈣和載有萬古霉素的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聯(lián)合治療效果尚不清楚。ShanchaoLuo 等通過納入51例患有下肢慢性創(chuàng)傷后或術(shù)后骨髓炎的患者進(jìn)行了回顧性研究?；颊弑环峙涞铰?lián)合治療的觀察組，其中抗生素負(fù)載的硫酸鈣和抗生素負(fù)載的PMMA聯(lián)合觀察組以及單純用抗生素負(fù)載的PMMA的對照組。并在隨訪期間評估血液學(xué)參數(shù)，根除感染，感染復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)率。在第1階段外科手術(shù)后，病例平均隨訪時(shí)間為24個(gè)月(范圍15-48個(gè)月)。在觀察組中，所有患者均顯示平均6周(范圍30-60天)完全硫酸鈣吸收。在觀察組中，感染主要是在92.31%(24/26)的患者中根除，并且在第1階段手術(shù)后再次手術(shù)率為7.69%(2/26)。2名患者在觀察組中接受了進(jìn)一步的外科手術(shù)。其中1例在復(fù)發(fā)的兩例病例中實(shí)現(xiàn)了根除感染，其次要感染根除率為96.15%(25/26)。觀察組沒有持續(xù)感染。在對照組中，在第1階段手術(shù)后，64.00%(16/25)的患者根除感染，再次手術(shù)率為36.00%(9/25)。對照組的9名患者接受了進(jìn)一步的外科手術(shù)。兩例病例在感染持續(xù)或復(fù)發(fā)的病例中實(shí)現(xiàn)根除感染，繼發(fā)感染根除率為72.00%(18/25)。對照組有更多的再手術(shù)率(PMMA組，9對聯(lián)合觀察組，2; P = 0.034)。得出了結(jié)論：載有萬古霉素的硫酸鈣和載有萬古霉素的PMMA的聯(lián)合治療可能通過協(xié)同作用在骨髓炎的治療中實(shí)現(xiàn)更有效的感染控制。通過將可生物降解和不可生物降解的裝置組合用于治療慢性創(chuàng)傷后和術(shù)后骨髓炎，可以在局部感染部位實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和更高濃度的抗生素。

同時(shí)近年來為了進(jìn)一步展現(xiàn)和凸顯硫酸鈣骨水泥(CSC)的這種優(yōu)良的抗生素的負(fù)載特性以及釋藥特點(diǎn)，有相關(guān)文獻(xiàn)提及以硫酸鈣為基礎(chǔ)摻入其他物質(zhì)組合成復(fù)合骨水泥，將硫酸鈣骨水泥(CSC)的應(yīng)用效果做了進(jìn)一步的提升！

5 促進(jìn)含有納米多孔鋰摻雜硅酸鎂的硫酸鈣骨水泥的在體內(nèi)降解性，血管化和成骨作用的相關(guān)研究：現(xiàn)已知在骨修復(fù)和再生中硫酸鈣骨水泥(CSC)已被廣泛用作骨傳導(dǎo)性生物材料。在進(jìn)一步的研究中，Liehu Cao等將納米多孔鋰摻雜的硅酸鎂(nl-MS)引入硫酸鈣半水合物中以制備硫酸鈣復(fù)合物(nl-MSC)骨水泥。nl-MS的引入改善了nl-MSC水泥的體外降解性，其可以中和硫酸鈣的酸性可降解產(chǎn)物并防止pH下降。將水泥植入兔股骨骨缺損處，組織學(xué)和免疫組化分析結(jié)果顯示，在水泥可降解的同時(shí)，缺損處形成大量新骨組織，表明nl-MSC水泥的成骨和降解性優(yōu)于對照硫酸鈣二水合物(CSD)水泥。此外，血管內(nèi)皮生長因子和I型膠原對nl-MSC水泥的陽性表達(dá)高于CSD，表明向水泥中加入nl-MS增強(qiáng)了血管形成和成骨分化。結(jié)果表明，nl-MSC水泥具有良好的生物相容性和降解性，可促進(jìn)血管化和成骨，具有治療骨缺損的巨大潛力。盡管如此，近些年來也有文獻(xiàn)反映單純性注射型琉酸鈣骨移植替代材料的質(zhì)地較脆、機(jī)械強(qiáng)度依然有限，即使是復(fù)合型硫酸鈣骨水泥也并不適合所有骨缺損的修復(fù)，更不能用它代替內(nèi)固定或外固定。

6 使用復(fù)合硫酸鈣骨水泥治療第2跖骨應(yīng)力性骨折的相關(guān)研究：足部應(yīng)力性骨折最常影響第2和第3跖骨。第2跖骨占所有跖骨骨折的52%。治療的目標(biāo)是骨折穩(wěn)定，以減輕疼痛和促進(jìn)愈合。對于大多數(shù)第2跖骨應(yīng)力性骨折的首選治療是非手術(shù)，方法包括活動(dòng)限制，硬底鞋，休息，冰，壓縮，抬高，并在某些情況下固定。左第2跖骨的應(yīng)力性骨折，此前已用可注射丙烯酸骨水泥治療。硫酸鈣羥基磷灰石水泥在整形外科手術(shù)中有很多應(yīng)用，但沒有研究證明其用于治療跖骨應(yīng)力性骨折。Haley M,Mckissack等通過對1名34歲的左側(cè)第2跖骨應(yīng)力性骨折的女性患者采用注射硫酸鈣羥基磷灰石水泥后的隨訪調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，該處骨折后非手術(shù)的物理恢復(fù)效果最優(yōu)，研究結(jié)果表明：這種不尋常的病例表明可注射復(fù)合硫酸鈣-羥基磷灰石骨架酮不是治療第2跖骨應(yīng)力性骨折的有效方法，即注射用硫酸鈣羥基磷灰石水泥不適合在第2跖骨骨折中進(jìn)行單獨(dú)治療。然而，由于其成功應(yīng)用于廣泛的其他病理學(xué)，進(jìn)一步研究利用生物水泥增強(qiáng)傳統(tǒng)跖骨骨折固定的可能性可能是有益的。

7 結(jié)語：硫酸鈣骨水泥(CSC)在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及臨床運(yùn)用效果中已經(jīng)證實(shí)具有優(yōu)良的生物相容性好，固化過程放熱少，組成、結(jié)構(gòu)、性能與人體骨組織相近，抗生素負(fù)載釋藥性能高等接近于理想骨水泥的生物特性。在臨床上已經(jīng)很好的運(yùn)用到修復(fù)骨缺損的治療中，在大量的研究中，硫酸鈣骨水泥(CSC)以及復(fù)合硫酸鈣骨水泥的分類運(yùn)用及作用機(jī)制與靶點(diǎn)還需要進(jìn)一步的闡釋，以便進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上更為安全、高效的運(yùn)用。骨折及骨缺損的修復(fù)是一個(gè)多過程、多復(fù)雜的生理過程，如何正確將硫酸鈣骨水泥(CSC)與傳統(tǒng)骨水泥的聯(lián)合使用以增強(qiáng)臨床運(yùn)用效果，技術(shù)上、方法上還需進(jìn)一步研究和改進(jìn)，從而開辟一條安全有效的途徑去獲得理想的臨床治療效果。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及對該研究的進(jìn)一步的深入和完善，堅(jiān)信硫酸鈣骨水泥(CSC)在臨床上的運(yùn)用必然有一個(gè)光明的前景！