兒童抽動障礙研究進(jìn)展

王詩妍， 馬丙祥， 李瑞星， 徐萍萍

抽動障礙起病年齡為2～21歲，5～10歲為高發(fā)期，10～12歲最嚴(yán)重。盡管患病率數(shù)據(jù)顯示出廣泛的變異性，但兒科人群抽動障礙的患病極為常見，多為慢性進(jìn)展性疾病，病程較長[1]。據(jù)國外研究統(tǒng)計(jì)5～18歲未成年人的患病率在0.4%～3.8%[2]，總體患病率為1%[3]。綜合報(bào)道約3%的學(xué)齡兒童曾有短暫性抽動病率接近5%，男女患病率之比為(3～5)∶1。抽動障礙按病情嚴(yán)重程度分輕、中、重三度，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《國際疾病分類》第10版(ICD-10)、《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-5)和《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)，目前多傾向于采用DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床特點(diǎn)和病程長短，分為短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙和Tourette綜合征。

1 兒童抽動障礙的危害性

抽動障礙最大的危害性在于它的并發(fā)癥。超過50%的患兒合并一種或多種行為障礙，其中共患注意力缺陷多動障礙比率高達(dá)66%，強(qiáng)迫障礙患病率35%[4]，此類患兒更容易出現(xiàn)特質(zhì)焦慮和抑郁。此外，偏頭痛和睡眠障礙在抽動患兒中出現(xiàn)的比例也要高于普通人群，研究發(fā)現(xiàn)抽動癥患兒可能因夜間睡眠不足或睡眠障礙，導(dǎo)致抽動癥狀加重，又常因抽動癥狀加重而增加心理負(fù)擔(dān)和焦慮等不適癥狀而引發(fā)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[5]。有研究表明抽動障礙有合并抽搐發(fā)作或癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，極少部分患兒有癲癇發(fā)作，部分伴有腦電圖異常放電，盡管已有臨床研究證實(shí)抽動障礙癇性放電與抽動癥狀無直接的因果關(guān)系，但臨床下放電可能會不同程度損壞患兒的認(rèn)知功能[6]。抽動障礙的繼發(fā)性損害也時(shí)有發(fā)生，Miyashita等[7]通過對1例患有抽動障礙伴嚴(yán)重運(yùn)動抽動的患者進(jìn)行多次頸椎的手術(shù)治療,通過徹底的術(shù)后外固定，患者的脊柱得以成功融合，該項(xiàng)研究表明：嚴(yán)重的運(yùn)動性抽動導(dǎo)致不自主的頸部運(yùn)動會增強(qiáng)頸椎的退行性改變，引起脊髓病。這種疾病的極端形式是自殘，自傷引起的眼外傷，包括晶狀體移位、視網(wǎng)膜脫離和眼眶出血。在臨床研究中，有文獻(xiàn)報(bào)道了抽動引起的醫(yī)源性結(jié)膜裂傷和角膜擦傷等意外傷害[8]。抽動障礙的共患病多在首次抽動發(fā)作數(shù)年后出現(xiàn)，這大大增加了疾病的復(fù)雜性和嚴(yán)重性。

2 兒童抽動障礙易感性及發(fā)病機(jī)制

2.1 基因易感性 抽動障礙具有高度遺傳性，但其潛在遺傳基礎(chǔ)及分子和神經(jīng)元機(jī)制仍是個未解之謎。個體間基因的核苷酸序列存在著差異性，稱為DNA多態(tài)性。如果某一致病基因與特異性的多態(tài)性片段緊密連鎖，就可利用這一多態(tài)性片段作為一種遺傳標(biāo)記來判斷患者基因組中是否攜帶致病基因[9]。有學(xué)者對抽動障礙患兒及其父母進(jìn)行全外顯子測序，確定了一個風(fēng)險(xiǎn)基因，該基因中的點(diǎn)突變引起其酶活性的缺陷。通過建立小鼠模型，進(jìn)行一系列的解剖、行為和功能分析，以研究組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的功能，結(jié)果顯示，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶+/-小鼠表現(xiàn)出抽動樣行為和強(qiáng)迫行為，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶破壞導(dǎo)致背側(cè)紋狀體中的多巴胺過度釋放，這解釋了小鼠行為異常的神經(jīng)機(jī)制[10]。Abelson等[11]在患者的小亞群中發(fā)現(xiàn)罕見的突變,將Slit和Trk樣1(SLITRK1)作為染色體13q31.1上的候選基因，該基因接近抽動障礙兒童的新染色體倒置，研究發(fā)現(xiàn)，野生型SLITRK1可以增強(qiáng)初級神經(jīng)元培養(yǎng)物中的樹突生長，SLITRK1中的序列變異與抽動障礙相關(guān)。Yu等[12]從基因組學(xué)角度探討抽動障礙的遺傳決定因素，表明非編碼變體(尤其是皮層紋狀體內(nèi)的基因表達(dá)調(diào)控)是抽動障礙發(fā)病的基本機(jī)制之一，進(jìn)一步闡明在基因水平上，抽動障礙代表了連續(xù)的疾病譜，支持抽動障礙綜合征和其他抽動障礙在未來診斷模式中的統(tǒng)一。

2.2 神經(jīng)生物學(xué)因素 本病與神經(jīng)生物學(xué)因素有密切關(guān)聯(lián)，患兒可能存在以下神經(jīng)遞質(zhì)的異常[13]，(1)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦皮質(zhì)通路異常，(2)多巴胺過度敏感、突觸前異常和調(diào)控失衡，(3)紋狀體γ氨基丁酸功能的中斷，(4)谷氨酸信號增強(qiáng)，(5)神經(jīng)化學(xué)干擾(包括功能失調(diào)的去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能、組胺和大麻素系統(tǒng))影響皮質(zhì)-皮質(zhì)下相互作用。多巴胺和5-羥色胺均通過環(huán)狀神經(jīng)通路調(diào)節(jié)基底核的運(yùn)動,當(dāng)體內(nèi)這兩種物質(zhì)發(fā)生紊亂時(shí),將會引起多處肌肉不自主的運(yùn)動。有研究表明，如果紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元過度活躍，則尾狀核的活動受到抑制[14]。當(dāng)頻繁被抑制的蒼白球和皮質(zhì)下中樞解除抑制時(shí)，機(jī)體就會產(chǎn)生過多的不自主運(yùn)動和發(fā)聲。白曉紅等[15]通過觀察文靜湯對亞氨二丙腈誘導(dǎo)的抽動障礙模型小鼠行為學(xué)的影響，表明該方抗抽動效應(yīng)可能與抑制紋狀體谷氨酸、天冬氨酸含量水平及激發(fā)γ氨基丁酸的興奮作用以及降低興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.3 免疫易感性 近年來，對抽動障礙與感染免疫學(xué)的研究主要集中于各種病原體(如肺炎支原體、沙眼衣原體等)和鏈球菌感染上。有學(xué)者認(rèn)為，部分抽動障礙是由于A族β溶血性鏈球菌感染后引發(fā)的自身免疫疾病[16]。目前認(rèn)為，具有遺傳易感性的個體受到鏈球菌感染后，機(jī)體通過免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗基底節(jié)神經(jīng)元抗體，抗體通過受損的血腦屏障進(jìn)入大腦，與基底節(jié)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，抗體與抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，進(jìn)而引起細(xì)胞因子的活化，誘導(dǎo)疾病的發(fā)生。部分學(xué)者通過對抽動障礙與微生物感染的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，鏈球菌感染可誘發(fā)或加重抽動障礙[17]。感染者體內(nèi)的鏈球菌能分離出DNA酶B，這是一種非常強(qiáng)的抗原物質(zhì)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生高滴度的抗DNA酶B抗體，抗DNA酶抗體通過分子交叉反應(yīng)與宿主基地神經(jīng)節(jié)抗原表位發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的異常傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致一個或多個部位出現(xiàn)一系列類似的無意識、重復(fù)和快速、無目的的肌肉運(yùn)動或發(fā)聲。

2.4 圍產(chǎn)期因素 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，患兒神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生，與圍產(chǎn)期高危因素密切相關(guān)。母親孕期精神受刺激、焦慮緊張、極度悲傷、情緒不穩(wěn)定及患兒出生時(shí)出現(xiàn)窒息、缺氧、腦損傷、羊水吸入、難產(chǎn)等情況，均可能導(dǎo)致兒童腦神經(jīng)功能發(fā)育異常[18]。盡管圍產(chǎn)期不良因素與抽動障礙相關(guān)的機(jī)制仍有待確定，但可以確定的是，以下圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素必然會增加罹患抽動障礙的風(fēng)險(xiǎn)[19]，包括早產(chǎn)(胎齡<37周)，低體質(zhì)量(體質(zhì)量<2.5 kg),Apgar評分異常(<7分)，孕期胎兒頭圍不達(dá)標(biāo)，分娩方式(剖宮產(chǎn)、臀位分娩、助產(chǎn))，父親年齡大，母親孕期吸煙史等。

2.5 家庭環(huán)境因素 抽動障礙是一種神經(jīng)精神障礙。兒童的家庭環(huán)境影響疾病的變化，不良的育兒方式會長期損害兒童的心理健康，引起疾病復(fù)發(fā)或加重，影響預(yù)后。抽動障礙兒童家庭教育問題的嚴(yán)重程度與共患兒童行為障礙的可能性之間存在正相關(guān)[20]。在臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)壓抑的家庭環(huán)境也是引發(fā)兒童抽動障礙的一個危險(xiǎn)因素。比如過度溺愛、放縱、虐待、不民主等不良的育兒方式，必然會對孩子的身心健康產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，父母的生活方式也會影響兒童疾病的發(fā)展。父親酗酒、抽煙、打牌等不良習(xí)慣無疑會對抽動障礙患兒產(chǎn)生負(fù)面影響。由于父親的吸煙刺激了孩子的呼吸道，引起發(fā)聲性抽動，孩子們可能會受到父親打牌的影響，引發(fā)焦慮、緊張等不良情緒[21]。

2.6 其他因素 抽動障礙的發(fā)生與患兒體內(nèi)的微量元素(鐵、鋅等)水平有關(guān)。不適當(dāng)食用食物，特別是含有添加劑的小食品，可能損害中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，導(dǎo)致抽動障礙的發(fā)生或惡化。陳文等[22]認(rèn)為相當(dāng)一部分抽動障礙兒童血液鐵含量較低，這可能是抽動障礙的因素之一，其機(jī)制可能是由于缺鐵引起單胺類氧化酶活性降低和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常。一些研究表明，抽動癥兒童的遺傳缺陷會導(dǎo)致體內(nèi)某些蛋白質(zhì)合成障礙[23]。當(dāng)機(jī)體攝入某些食物后會形成免疫復(fù)合物，不能被人體有效分解吸收，沉淀在特定位置導(dǎo)致食物不耐受，嚴(yán)重時(shí)會引起顱內(nèi)多巴胺系統(tǒng)受損，產(chǎn)生不自主的抽動障礙。除此以外，過敏因素也是誘導(dǎo)抽動障礙的重要因素，以抽動障礙的早期起病和變應(yīng)性疾病多見，如過敏性結(jié)膜炎和過敏性鼻咽炎等，初步認(rèn)為可能與某些物質(zhì)接觸引起的結(jié)膜或鼻咽黏膜過敏反應(yīng)有關(guān)。研究人員通過檢測抽動障礙患兒血清總IgE抗體和特異性變應(yīng)原，發(fā)現(xiàn)他們可能是抽動障礙的重要致病源。康碧等[24]采用健脾止動湯配合耳穴治療小兒抽動障礙，臨床觀察表明，抽動障礙的發(fā)病與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)有關(guān)，降低下丘腦-垂體-腎上腺軸水平和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡可控制抽動障礙的惡化。此外，患兒有無器質(zhì)性病變，如腦萎縮、腦積水等，是否服用其他精神類藥物，或創(chuàng)傷等因素均會不同程度影響抽動障礙的病情演變和預(yù)后。

3 兒童抽動障礙診療進(jìn)展

抽動障礙是否需要治療取決于抽動癥狀的嚴(yán)重程度，有些患兒癥狀輕微，病程短，不需要特殊治療，注意早期干預(yù)即可。兒童抽動障礙的治療，首先應(yīng)確定對兒童日常生活、學(xué)習(xí)或社會活動影響最大的靶癥狀，治療的原則是藥物治療和心理治療并重。

3.1 藥物治療 常用的一線藥物有硫必利、阿立哌唑、可樂定等。緩慢增加劑量(每1～2周1次)，從最低起始劑量增加到治療劑量。病情基本控制后，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化治療，連續(xù)治療劑量至少1～3個月。為鞏固治療效果，減少復(fù)發(fā)，仍需在強(qiáng)化治療后期維持治療6～12個月，用藥劑量一般為治療劑量的1/2～2/3。如果在維持治療后病情得到完全控制，則可逐漸減少并停止用藥，減量期至少1～3個月。整個療程為1～2年。如果癥狀復(fù)發(fā)，應(yīng)重新恢復(fù)用藥或增加劑量。值得注意的是，對于難治性抽動障礙，還需要聯(lián)合用藥。如果共患有多動癥、強(qiáng)迫障礙或其他行為障礙，可轉(zhuǎn)診至兒童精神心理科進(jìn)行綜合治療。

3.1.1 多巴胺受體阻滯劑 (1)氟哌啶醇：是一種高性能的多巴胺受體阻滯劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇可有效改善抽動障礙患兒腦電圖的異常放電[25]。(2)硫必利：鹽酸硫必利為苯酰胺類抗精神病藥，給藥后可抑制中腦外周系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能亢進(jìn)，對抗紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能紊亂，改善抽動癥狀。但在治療過程中，由于用藥周期長，容易產(chǎn)生負(fù)性心理。目前，心理支持聯(lián)合鹽酸噻必利治療兒童慢性抽動障礙療效顯著[26]，能有效改善抽動癥狀和心理，提高患兒的自信心。

3.1.2 多巴胺受體激動劑 阿立哌唑是第三代抗精神病藥物，是一種多巴胺穩(wěn)定劑，它對多巴胺-2受體和5-羥色胺2a受體有阻斷作用，對5-羥色胺1a受體有部分激動作用。阿立哌唑?qū)Χ喟桶?2、多巴胺-3和5-羥色胺1a、5-羥色胺2a受體有很高的親和力，可用于兒童抽動障礙的治療。阿立哌唑在過去十年中被廣泛用于治療兒童抽動障礙，通過早期的實(shí)踐已證實(shí)[27]，阿立哌唑在治療初期會存在輕微不適，長期使用能顯著降低抽動的頻率，藥物依從性好，且錐體外系反應(yīng)少，惡心、嗜睡、體質(zhì)量增加等副作用小，在治療抽動障礙共患病方面亦有優(yōu)勢。

3.1.3 中樞α-受體激動劑 可樂定：常用劑型有透皮貼劑和口服制劑兩種，臨床上多用貼劑?？蓸范ㄙN劑是一種連續(xù)7 d以恒定速率釋放藥物的透皮治療系統(tǒng)。與傳統(tǒng)口服制劑相比，經(jīng)皮可樂定貼劑無峰谷血藥濃度，具有明顯的愈合作用，減少了不良反應(yīng)[28]。每周只使用一個貼片，可以顯著提高兒童的依從性。一些研究表明，可樂定貼劑的透皮作用較為緩慢，但其療效與氟哌啶醇相似，副作用低于氟哌啶醇[29]。目前，需要更多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來監(jiān)測其有效性和安全性。

3.1.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑受體類抗抑郁劑，抽動障礙患兒病程較長，病情易復(fù)發(fā)，為其家庭和社會帶來了嚴(yán)重的負(fù)面影響。部分兒童可能伴有抑郁、焦慮等心理問題。傳統(tǒng)的抗抑郁藥由于其抗膽堿能和鎮(zhèn)靜作用，可導(dǎo)致認(rèn)知障礙癥狀惡化。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑受體選擇性強(qiáng)，副作用少，能不同程度地提高患兒的認(rèn)知能力[30]。

3.1.5 選擇性單胺能拮抗劑 利司培酮具有有效的多巴胺-2和5-羥色胺2a受體阻斷特性，利司培酮的主要抗抽動作用可能是由于多巴胺能神經(jīng)傳遞的阻斷。利司培酮的副作用主要是過度鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加，但其血藥濃度相對穩(wěn)定，研究發(fā)現(xiàn)，利司培酮主要代謝物的延伸釋放形式可以不同程度地避免嗜睡的發(fā)生，產(chǎn)生較少的錐體外系癥狀[31]。

3.1.6 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物具有γ氨基丁酸能效應(yīng)[32]，通過增強(qiáng)γ氨基丁酸A受體介導(dǎo)的Cl離子流，改善γ氨基丁酸介導(dǎo)的突觸抑制，通過提高γ氨基丁酸水平，影響丘腦連接，降低其在皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路中的興奮性，起到控制抽動的作用。目前，除托吡酯、左乙拉西坦和丙戊酸外，其他γ氨基丁酸藥物也可能有控制抽動的作用，如普瑞巴林和加巴噴丁，它們最初用作抗癲癇藥物，目前主要用于治療焦慮和神經(jīng)性疼痛。今后，無論是個體治療還是聯(lián)合治療，都必須進(jìn)一步證實(shí)抗癲癇藥物是否能有效地控制抽動，進(jìn)一步揭示抗癲癇藥物對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)元離子通透性等靶點(diǎn)的影響，以闡明其作用機(jī)制。

3.2 心理行為治療 心理教育與支持治療旨在為抽動障礙患兒及其父母提供疾病遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)等疾病的相關(guān)信息。行為干預(yù)在抽動障礙的治療中也發(fā)揮著重要作用，積極的行為干預(yù)可以降低抽動的頻率和強(qiáng)度，提高兒童的生活質(zhì)量，但很難完全控制抽動。目前，逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練和綜合性行為干預(yù)是抽動障礙循證醫(yī)學(xué)較為充分的行為干預(yù)方法。其他行為干預(yù)方法包括強(qiáng)化回歸訓(xùn)練、自我監(jiān)督[33]、自信訓(xùn)練、生物反饋訓(xùn)練、功能或情境管理[34]。強(qiáng)化回歸訓(xùn)練是一種使兒童反復(fù)重復(fù)靶抽動癥狀，從而導(dǎo)致反應(yīng)抑制或疲勞，最終結(jié)束癥狀的方法。早期合理的心理教育、行為干預(yù)和藥物干預(yù)可以降低疾病的嚴(yán)重程度，提高日常生活質(zhì)量。

3.3 手術(shù)治療 目前手術(shù)僅限于藥物治療效果欠佳、病情長期反復(fù)以至于嚴(yán)重影響日常生活的兒童。手術(shù)方式主要為單側(cè)蒼白球腹后部毀損術(shù)、丘腦切開聯(lián)合扣帶回前部毀損術(shù)、立體定向技術(shù)和腦內(nèi)核團(tuán)毀損術(shù)、雙側(cè)前扣帶回前部切開術(shù)等。

4 兒童抽動障礙病情分析及預(yù)后

兒童抽動障礙的預(yù)后與共患病、抽動嚴(yán)重程度等危險(xiǎn)因素有關(guān)。大多數(shù)兒童預(yù)后良好。隨著年齡的增長和大腦發(fā)育的逐漸改善，抽動障礙癥狀可能減輕或緩解。約半數(shù)的兒童在成年期癥狀可自行消失，32%兒童預(yù)后不良[35]。抽動障礙病程長，病情纏綿，部分共患病嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，因此，早期識別與治療具有重要意義。今后可將藥物與心理治療相結(jié)合，中西醫(yī)結(jié)合，開展大樣本、多中心的臨床病例的觀察研究作為臨床研究的方向，以達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。