白細(xì)胞介素抑制劑治療非感染性葡萄膜炎的研究進(jìn)展

張雪蕾 王曉琴

(長(zhǎng)江大學(xué) 附屬荊州醫(yī)院 眼科， 湖北 荊州 434020)

葡萄膜炎是包括葡萄膜、視網(wǎng)膜及玻璃體在內(nèi)的一系列眼內(nèi)炎癥性疾病。據(jù)調(diào)查表明[1]，全球每年葡萄膜炎的發(fā)病率約為17～52/10萬(wàn)，患病率約為38～714/10萬(wàn)。非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis, NIU)是眼部免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，故也可稱(chēng)之為自身免疫性葡萄膜炎，它可以是孤立的，也可以是全身性疾病的一部分，如HLA-b27基因相關(guān)的脊柱關(guān)節(jié)病、白塞氏病、結(jié)節(jié)病或青少年相關(guān)關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)等均可合并NIU。

皮質(zhì)類(lèi)固醇是NIU的一線(xiàn)治療藥物，其次是常規(guī)免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫唑嘌呤等)。糖皮質(zhì)激素大劑量或長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，如青光眼、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、消化道出血和穿孔等[2]。而免疫抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致肝腎毒性、粒細(xì)胞減少、感染和致畸風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。鑒于這些情況，靶向藥物治療可能對(duì)防治NIU及其并發(fā)癥有著重要意義。大量研究表明，抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞與NIU的炎癥反應(yīng)相關(guān)[4]。目前已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)投入使用的NIU治療藥物是來(lái)源于TNF-α的阿達(dá)木單抗(adalimumab)[5]。由于NIU的病因復(fù)雜多樣，我們需要進(jìn)一步研究炎癥反應(yīng)中的其它關(guān)鍵介質(zhì)，如IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等的靶點(diǎn)[6]，以期開(kāi)發(fā)出新的治療方法，更有針對(duì)性地治療NIU患者。

1 常見(jiàn)不同類(lèi)型非感染性葡萄膜炎與白細(xì)胞介素的相關(guān)性

特發(fā)性葡萄膜炎多見(jiàn)于兒童及青少年，研究發(fā)現(xiàn)，IL-12、IL-6、IL-17等促炎細(xì)胞因子在特發(fā)性葡萄膜炎患者眼內(nèi)表達(dá)增加[7]。HLA-B27相關(guān)性葡萄膜炎多為單側(cè)、交替性和非肉芽腫性。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-1可能與HLA-B27相關(guān)性葡萄膜炎的炎癥程度及活動(dòng)性相關(guān)[8-9]。白塞氏病是一種與HLA-B51表型相關(guān)的慢性全身性血管炎癥性疾病。反復(fù)發(fā)作的眼部葡萄膜炎是其特征之一。該病活動(dòng)性與IL-23、IL-12、IL-6、IL-17的水平相關(guān)[10]。

NIU患者需要個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)治療，以避免因治療過(guò)度或治療不足而引起的藥物相關(guān)副作用。IL可作為特異炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，與疾病活動(dòng)性、疾病對(duì)特定藥物的易感性相關(guān)。通過(guò)檢測(cè)不同種類(lèi)IL或能幫助葡萄膜炎患者的診療，制備相應(yīng)的生物制劑從而阻斷特定的細(xì)胞因子(或其受體)，為精確的靶向治療提供新的方向。

2 白細(xì)胞介素抑制劑治療非感染性葡萄膜炎

2.1 IL-6抑制劑

Tocilizumab(TCZ)通過(guò)可溶性和膜結(jié)合形式競(jìng)爭(zhēng)人IL-6受體，降低IL-6的促炎活性。TCZ可有效治療中重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等[11]。TCZ對(duì)于累及不同部位及程度的Behcet病葡萄膜炎患者均有迅速且持久的療效[12]。Vegas-Revenga等[13]發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于NIU的黃斑囊樣水腫患者，單用或者與常規(guī)免疫抑制劑聯(lián)合使用TCZ，均可減少黃斑囊樣水腫的黃斑厚度。

Sirulumab是一種人IgG1單克隆抗體，可結(jié)合IL-6受體并抑制IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[14]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射Sirulumab聯(lián)合全身低劑量使用皮質(zhì)類(lèi)固醇(<10 mg/d)，能有效改善NIU患者的黃斑水腫和視力[15]。

除TCZ和Sirulumab外，靶向IL-6的Siltuximab、Olokizumab、Clazakizumab、 EBI-031和針對(duì)IL-6受體的Sarilumab和ALX-0061尚在研發(fā)階段[16]。

2.2 IL-1抑制劑

Anakinra是一種非糖基化重組IL-1抑制劑，能與IL-1R1結(jié)合并競(jìng)爭(zhēng)性地阻止IL-1α和IL-1β與IL-1R1結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，Anakinra可緩解慢性嬰幼兒神經(jīng)、皮膚和關(guān)節(jié)綜合征(chronic infantile neurological cutaneous articular, CINCA)患兒的雙眼全葡萄膜炎，且其在CINCA綜合征的治療中長(zhǎng)期有效[17]。

Canakinumab是一種針對(duì)IL-1β的人單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性JIA和某些周期性發(fā)熱綜合征。Canakinumab的使用可以降低NIU患者的發(fā)作次數(shù)，從治療前的每年200次/100例患者減少到第二年的每年48.87次/100例[18]。Canakinumab和Anakinra現(xiàn)已被證明可以減少與白塞病相關(guān)的葡萄膜炎患者的發(fā)病次數(shù)[19]。

Gevokizumab同樣是一種針對(duì)IL-1β的人單克隆抗體，目前正處在臨床試驗(yàn)階段中。研究發(fā)現(xiàn)，Gevokizumab可快速控制白塞病葡萄膜炎的急性眼部惡化、減少黃斑水腫的發(fā)生，并能減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用[20]。

2.3 IL-17抑制劑

Secukinumab是一種抗IL-17抗體，研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、斑塊型銀屑病繼發(fā)的葡萄膜炎和單純性NIU有效[21-22]。Miserocchi等[23]對(duì)4名復(fù)發(fā)性HLA-B27相關(guān)性葡萄膜炎患者使用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)聯(lián)合Secukinumab，并進(jìn)行了平均12.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示葡萄膜炎復(fù)發(fā)率從每年4.2次降至0.9次，且隨訪(fǎng)期間未發(fā)生全身性不良事件。相比于皮下注射，靜脈注射有更高的應(yīng)答率，且無(wú)明顯副作用，這說(shuō)明靜脈途徑的療效更好，皮下給藥Secukinumab并未達(dá)到治療濃度[21]。然而，靜脈制劑尚未廣泛用于常規(guī)臨床實(shí)踐。

Brodalumab是另一種抗IL-17治療藥物，可用于中重度斑塊型銀屑病[24]。而7%～20%的銀屑病患者可能合并有葡萄膜炎[25]，因此針對(duì)銀屑病的病因治療可能為部分葡萄膜炎患者提供幫助。但到目前為止還沒(méi)有關(guān)于使用該藥物治療葡萄膜炎的報(bào)道。一項(xiàng)針對(duì)克隆恩病(Crohn’s disease，CD)患者的Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)因Brodalumab組治療無(wú)效和病情惡化而提前終止[26]。

2.4 IL-22抑制劑

IL-22是一種重要的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子，主要由T輔助細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌[27]。目前已從白塞氏病相關(guān)NIU患者的房水中分離出IL-22[28]。這說(shuō)明IL-22可能在NIU的炎癥發(fā)生過(guò)程中起到了重要作用，若能抑制該類(lèi)炎癥因子，或可為該病提供新的治療藥物。Fezakinumab是一種抗IL-22的人類(lèi)單克隆抗體，目前正在進(jìn)行治療特應(yīng)性皮炎[29]和RA的Ⅱ期試驗(yàn)。但是到目前為止，該類(lèi)藥物治療葡萄膜炎的研究尚未開(kāi)展[7]。未來(lái)這類(lèi)藥物有望在復(fù)雜多樣的NIU治療過(guò)程中發(fā)揮作用。

2.5 IL-23抑制劑

Ustekinumab是一種針對(duì)IL-12和IL-23的p40亞基的單克隆抗體，可用于治療CD、斑塊型銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriaticarthritis，PsA)。Ustekinumab可治療與克羅恩病相關(guān)的葡萄膜炎[30]。

Guselkumab是一種單克隆抗體，與IL-23的p19亞基結(jié)合。目前FDA批準(zhǔn)它用于治療斑塊型銀屑病[31]。但是在NIU治療方面，其療效不確定?；加蟹腔顒?dòng)期結(jié)節(jié)病相關(guān)性葡萄膜炎的患者在接受Guselkumab治療時(shí)，葡萄膜炎進(jìn)入活動(dòng)期[32]。目前還沒(méi)有招募臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估Guselkumab治療葡萄膜炎的效果，但是Guselkumab與NIU的關(guān)系仍需進(jìn)一步證實(shí)。

IL-23抑制劑還包括Risankizumab、Tildrakizumab，目前這兩種藥物已被FDA批準(zhǔn)用于中度至重度銀屑病患者[16,33]，但還沒(méi)有針對(duì)NIU的相關(guān)研究報(bào)道。

3 其他類(lèi)型白細(xì)胞介素靶向因子

IL-35是IL-12家族的新成員，主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分泌的一種免疫抑制和抗炎細(xì)胞因子[34]。它能促進(jìn)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)的擴(kuò)增，同時(shí)拮抗致病性Th17反應(yīng)，誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖[35]。Kang等[36]采用IL-35的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(i35-Breg)誘導(dǎo)小鼠發(fā)生自身免疫性葡萄膜炎，i35-Bregs能釋放含有IL-35的外泌體(i35-Exosomes)，被i35-Exosomes處理過(guò)的小鼠中未發(fā)生嚴(yán)重的脈絡(luò)膜炎、大量視網(wǎng)膜皺襞和感光細(xì)胞損傷。該結(jié)果說(shuō)明IL-35能夠抑制Th17反應(yīng)，降低NIU的嚴(yán)重程度，這為研究IL-35治療NIU提供了新的思路。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，目前已有大量研究證明IL在NIU發(fā)病過(guò)程中起到了重要的促炎作用。在絕大部分NIU患者的房水中均可發(fā)現(xiàn)IL-6表達(dá)升高，但對(duì)不同類(lèi)型的NIU來(lái)說(shuō)，IL表達(dá)的種類(lèi)及數(shù)量有差異，這也間接解釋了不同類(lèi)型IL抑制劑針對(duì)不同的NIU療效有所區(qū)別。現(xiàn)已經(jīng)獲批使用的IL抑制劑主要用于治療關(guān)節(jié)炎及其它免疫系統(tǒng)疾病，其中IL-6抑制劑Tocilizumab、IL-1抑制劑Anakinra和Canakinumab治療NIU已取得一定療效，還有部分IL抑制劑尚在實(shí)驗(yàn)研究階段，如IL-23抑制劑Ustekinumab、IL-17抑制劑Secukinumab等。未來(lái)研究會(huì)有更多靶點(diǎn)用于治療NIU，這些新研發(fā)的生物制劑為NIU的治療提供了更多可能。