伴有生長遲緩的47，XXX綜合征3例報道

楊 利，馮亞琴，楊 玉，謝理玲，王荻蘭，黃 慧

南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/江西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，南昌 330006

47，XXX綜合征又稱為超雌綜合征，最早于1959年由Jacobs等［1］報道，是一種性染色體非整倍體疾病。與正常女性核型46，XX相比，47，XXX綜合征患者多了1條X性染色體。丹麥細(xì)胞遺傳登記中心統(tǒng)計的數(shù)據(jù)［2］顯示，該病發(fā)生率在女性新生兒中約為11/10 000，只有接近13%的患者被確診。47，XXX綜合征的臨床特征多不典型，最常見的特征包括身材高大、皮下皺褶、低眼壓和斜指、癲癇發(fā)作、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)異常等，卵巢早衰也可能是相關(guān)的表現(xiàn)。目前，已報道的47，XXX綜合征病例多表現(xiàn)為身材高大，身材矮小的患兒僅有1例報道［3］，且國內(nèi)外均無使用重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療的報道。本文回顧性分析了3例伴有生長遲緩表現(xiàn)的47，XXX綜合征患兒的臨床特征，以期為該病的臨床診斷提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例1

患兒，女，10歲4個月，因發(fā)現(xiàn)生長速度緩慢數(shù)年伴乳房增大3個月于2016年5月29日就診?；純荷L速度緩慢數(shù)年，年生長速率＜4 cm/年；入院前3 個月出現(xiàn)乳房增大，無觸痛；無慢性頭痛、惡心、嘔吐，無視物模糊，無嗅覺改變；運動和智力發(fā)育無明顯落后?；純簽镚2P2（第2 胎，第2 產(chǎn)），足月剖宮產(chǎn)，無產(chǎn)時缺氧窒息史，出生體質(zhì)量2 800 g。父親身高169 cm，母親身高159 cm，父母均體健。入院查體：身高128.5 cm［＜-2 標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）］，體質(zhì)量30 kg（P25～P50），體質(zhì)量指數(shù) （body mass index， BMI） 18.17 kg/m2（P50～P85）；身材矮小，體型勻稱，無特殊面容；心臟、肺、腹部查體無特殊；Tanner 分期為雙側(cè)乳房B2 期、陰毛PH1 期、腋毛A1 期。輔助檢查：黃體生成素（luteinizing hormone， LH） 1.56 U/L； 卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH） 2.56 U/L；雌二醇（estradiol， E2） 39 pg/mL； 促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗（戈那瑞林）示LH 峰值14.65 U/L，F(xiàn)SH 峰值15.41 U/L，LH/FSH比值為0.95，提示性腺軸已啟動；生長激素激發(fā)試驗（精氨酸、可樂定）示生長激素（growth hormone，GH）峰值8.94 μg/L，胰島素樣生長因子-1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平正常，其余均為陰性。子宮和卵巢B 超：子宮大小在正常范圍內(nèi)；左側(cè)卵巢大小約為26 mm×15 mm×12 mm（根據(jù)卵巢容積計算公式［4］，左側(cè)卵巢容積2.040 mL），未見明顯增大的卵泡回聲；右側(cè)卵巢顯示不清。左手X 線正位片評估骨齡8 歲（Greulich-Pyle 圖譜法）。肝、脾、胰、雙腎、腎上腺B超未見明顯異常。垂體磁共振成像未見明顯異常。外周血淋巴細(xì)胞G 顯帶法染色體核型分析示47，XXX（圖1）。建議家屬完善患兒熒光原位雜交技術(shù)（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH） 檢測，家屬拒絕，且之后失訪。

圖1 3例患兒染色體核型Fig 1 Chromosomal karyotypes of 3 children

1.2 病例2

患兒，女，7 歲7 個月，因發(fā)現(xiàn)生長速度緩慢3 年，于2016 年8 月24 日就診?；純河? 年前發(fā)現(xiàn)生長速度緩慢，年生長速率不詳；無慢性頭痛、惡心、嘔吐，無視物模糊，無嗅覺改變；運動和智力發(fā)育較同齡兒無明顯落后?；純簽镚2P2，足月剖宮產(chǎn)，無產(chǎn)時缺氧窒息史，出生體質(zhì)量3 050 g。父親身高155 cm，母親身高150 cm，父母均體健。入院查體：身高118.5 cm（＜-2 SD），體質(zhì)量30.5 kg（P50～P75），BMI 18.52 kg/m2（P85～P90）；身材矮小，體型勻稱，無特殊面容；心臟、肺、腹部查體無特殊；Tanner分期為雙側(cè)乳房B1期、陰毛PH1期、腋毛A1期。輔助檢查：LH 1.56 U/L；FSH 0.82 U/L；E2＜11.80 pg/mL；生長激素激發(fā)試驗示GH 峰值14 μg/L，IGF-1 水平正常，其余均為陰性。子宮和卵巢B 超：子宮大小在正常范圍內(nèi)；左側(cè)卵巢大小約為15 mm×14 mm×13 mm（容積1.429 mL）；右側(cè)卵巢大小約為16 mm×15 mm×12 mm（容積1.507 mL）；雙側(cè)卵巢可見2 枚直徑＞4 mm的卵泡回聲；骨齡5歲；肝、脾、胰、雙腎、腎上腺B超以及垂體磁共振成像未見明顯異常。染色體核型分析示47，XXX（圖1），未予干預(yù)及治療?；純?1歲3個月時出現(xiàn)月經(jīng)初潮（經(jīng)期規(guī)律，量適中，無痛經(jīng)）?；純含F(xiàn)12歲7個月，身高156 cm（P50～P75）。

1.3 病例3

患兒，女，8 歲，因發(fā)現(xiàn)生長速度緩慢2 年，于2020年9 月4 日就診?；純河? 年前發(fā)現(xiàn)生長速度緩慢，年生長速率＜4 cm/年；無慢性頭痛、惡心、嘔吐，無視物模糊，無嗅覺改變，無聽力異常；第一個單詞的發(fā)音和開始時間為17 個月，獨立行走年齡為24 個月；語言表達(dá)能力稍差，理解能力欠佳；精神好，食欲欠佳，大小便如常。患兒為G2P2，足月順產(chǎn)，無產(chǎn)時缺氧窒息史，出生體質(zhì)量2 900 g；運動和智力發(fā)育較同齡兒落后。父親身高168 cm，母親身高152 cm，父母、姐姐均體健，母親、姐姐染色體檢查正常。入院查體：身高113.3 cm（＜-2 SD），體質(zhì)量18 kg（P50～P85），BMI 14.1 kg/m2（P15～P30）；身材矮小，體型勻稱，面容無特殊；心臟、肺、腹部查體無特殊；無脊柱側(cè)彎，雙側(cè)肢體對稱，有肘外翻，雙下肢無異常，無通貫掌；Tanner 分期為雙側(cè)乳房B1 期、陰毛PH1 期、腋毛A1 期。輔助檢查：LH 0.23 U/L；FSH 0.96 U/L；E2＜11.80 pg/mL；抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH） 2.3 ng/mL；生長激素激發(fā)試驗GH 峰值10.7 μg/L，IGF-1水平正常，其余均為陰性。子宮和卵巢B 超：子宮大小在正常范圍內(nèi)；左側(cè)卵巢大小約為12 mm×9 mm×12 mm（容積0.678 mL）；右側(cè)卵巢大小約為12 mm×11 mm×11 mm（容積1.452 mL）；雙側(cè)卵巢未見直徑＞4 mm的卵泡回聲。肝、脾、胰、雙腎、腎上腺B超未見明顯異常。骨齡6 歲6 個月。垂體磁共振成像未見明顯異常。染色體核型分析示47，XXX（圖1）。FISH 檢測示XXX 染色體比例為91%，XXXX 染色體比例為1%，XX 染色體比例為8%。予rhGH 治療，初始治療時間是8歲1 個月，治療劑量0.150～0.165（IU·kg-1·d-1），持續(xù)治療8 月余，目前仍在治療中。患兒身高增長5.7 cm，年生長速率8.55 cm/年。患兒治療期間隨訪身高曲線見圖2。

圖2 病例3患兒治療期間身高曲線Fig 2 Height curve of case 3 during treatment

2 討論

超雌綜合征是女性中最常見的性染色體非整倍體疾病，表型多樣且癥狀較輕，缺乏明顯的生理、心理異常特點。47，XXX綜合征雖然有較高的發(fā)病率，但確診率只有13%左右，診斷時的平均年齡為18.2歲［6］。在不同年齡段，超雌綜合征的臨床表現(xiàn)存在差異。青春期前（12歲前）的主要臨床表現(xiàn)為不典型的面部畸形（唇薄、眼距過長）、低BMI、低智商、認(rèn)知障礙、情緒障礙和脊柱側(cè)凸；青春期（12～16歲）和青春期后（16歲以上）患者多表現(xiàn)出性腺發(fā)育不良的特征性體征（月經(jīng)紊亂或生殖障礙）。超雌綜合征最常見的核型是非嵌合體47，XXX；但10%的病例中可見嵌合體核型的出現(xiàn)，如46，XX/47，XXX等。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，染色體核型中包含X染色體條數(shù)越多，精神發(fā)育遲滯、智力受損、不孕與性別分化障礙、畸形等表現(xiàn)越明顯。超雌綜合征也可合并其他疾病，包括癲癇、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)異常、先天性心臟病、小腦發(fā)育不良和枕腦膨出、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、原發(fā)性不育等［8-9］。

在典型的46，XX 女性患者中，每個細(xì)胞中只有一條X 染色體是遺傳活躍的，另一條染色體是通過DNA 甲基化和整個染色體中組蛋白變體的積累而失活的。研究［10］發(fā)現(xiàn)X 染色體富含與智力障礙和情感障礙相關(guān)的基因。47，XXX 患者3 條X 染色體中，有2 條的特定片段即假常染色體區(qū)域（PAR1 和PAR2），具有Y 染色體同源物，不會被滅活，并保持遺傳活性，且5%～10%的X 染色體上PAR區(qū)域以外的額外基因也逃脫了X失活。47，XXX患兒智商較低和精神疾病等表型可能與X 染色體過多有關(guān)。Nielsen 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，47，XXX 綜合征患者的X 染色體表達(dá)譜總體上與正常女性相似，但外顯子上HTR2C、ZNF673等基因的甲基化減少。HTR2C在食欲和飲食行為的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，可能與47，XXX 綜合征患者BMI 低有關(guān)；ZNF673在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育和分化中起主要作用，可能與低智商、認(rèn)知障礙有關(guān)。

本研究分析了3例伴有生長遲緩的47，XXX女童臨床表現(xiàn)。3例患兒均因發(fā)現(xiàn)生長遲緩就診，無明顯特殊面容，就診時身高均位于-2 SD以下，出生體質(zhì)量及身長均在正常范圍。通過生長激素激發(fā)試驗，病例1診斷為生長激素部分缺乏癥，病例2、病例3診斷為特發(fā)性矮小。目前，有關(guān)超雌綜合征患兒有身材矮小表現(xiàn)的僅見1例報道［3］。47，XXX核型的女性出生時的身高和體質(zhì)量相對于同胎齡新生兒通常是正常的。到了青春期，大多數(shù)47，XXX的女性身高達(dá)到或超過正常同年齡者身高的P75，其最終身高介于正常人群的-1 SD～3 SD。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析了超雌綜合征患兒出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩的可能原因。病例1患兒生長激素激發(fā)試驗示生長激素部分缺乏，IGF-1水平正常，需考慮生長激素激發(fā)試驗存在假陽性可能，并未復(fù)測。但Aksglaede等［12］研究發(fā)現(xiàn)47，XXX綜合征患兒的IGF-1水平不能反映其生長情況。病例2、病例3患兒生長激素激發(fā)試驗示生長激素峰值＞10 μg/L，患兒出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩的原因可能與SHOX基因單倍體不足、雌激素水平過高、骨礦物質(zhì)狀態(tài)和骨代謝受損、染色體核型為包含X單體和X三體的嵌合體核型的特納綜合征（Turnet syndrome，TS）有關(guān)。SHOX基因位于性染色體假常染色體區(qū)域1的遠(yuǎn)端，在骨骼發(fā)育和生長過程中起重要作用。大量研究表明SHOX基因單倍功能不足、異常突變可能導(dǎo)致身材矮?。?3］。E2對男性和女性的骨骺成熟、正常骨骼比例和骨礦化都起著重要作用，對骨骺生長有雙向作用，高濃度時使骨骺板閉合，停止線形生長。本研究中的3例患兒E2水平均在正常范圍內(nèi)，暫不考慮患兒早期生長發(fā)育遲緩是雌激素水平過高所致。Stagi等［14］研究發(fā)現(xiàn)，超雌綜合征患者可能存在骨礦物質(zhì)狀態(tài)和骨代謝受損；Frederiksen等［15］同樣發(fā)現(xiàn)SHOX基因的突變可能對骨骼微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。因此，并不能排除骨代謝異常是3例患兒生長發(fā)育遲緩的原因。Butnariu等［16］對36例超雌綜合征患兒資料進(jìn)行回顧性研究，對外周血淋巴細(xì)胞G顯帶法染色體核型分析結(jié)果為47，XXX的患兒，完善其口腔黏膜涂片X染色質(zhì)（Barr小體）分析，發(fā)現(xiàn)55.55%的患兒為包含X單體和X三體的嵌合體核型的TS，如45，X/47，XXX等；并且發(fā)現(xiàn)包含TS 細(xì)胞系的嵌合體表型與細(xì)胞系的類型相關(guān)，表現(xiàn)多以TS 體征為主，即出現(xiàn)身材矮小、特殊面容等，精神障礙、智力低下等表現(xiàn)少見，且較普通TS 體征輕微，如心血管異常、腎臟異常、先天畸形（＜5%）以及骨骼異常（＜4%）的發(fā)生率偏低。Wallerstein等［17］對身材矮小和TS表型的女性進(jìn)行核型檢測，同樣發(fā)現(xiàn)47，XXX細(xì)胞系存在于5%～15%的TS患者中。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患有47，XXX并伴有TS 表型的個體，應(yīng)完善細(xì)胞遺傳學(xué)、口腔黏膜涂片X染色質(zhì)（Barr小體）檢測或FISH檢測。本研究中，病例3患兒完善FISH檢測后仍考慮為47，XXX綜合征；但病例1、病例2患兒未完善FISH檢測，故不能排除其生長發(fā)育遲緩原因為染色體核型包含TS 細(xì)胞系在內(nèi)的嵌合體。

病例3予rhGH治療后，年生長速率達(dá)8.55 cm/年，生長速度較前增加＞3 cm/年；與生長激素缺乏癥患兒使用rhGH后年生長速率（10～12 cm）/年相比，治療效果較好。目前，國內(nèi)外并無超雌綜合征患者使用rhGH的相關(guān)報道。病例3患兒仍在治療中，筆者會繼續(xù)觀察患兒后續(xù)情況。病例3患兒AMH值偏低。Davis等［18］對15例非嵌合體超雌綜合征患兒進(jìn)行AMH分析，發(fā)現(xiàn)2/3的超雌綜合征女童AMH水平低于正常值。AMH可反映卵巢儲備功能，47，XXX女童和青少年卵巢儲備減少，可能表明這些患者最終發(fā)生卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，POI）的風(fēng)險增加。POI的潛在病因，包括導(dǎo)致卵巢發(fā)育異?；蚓窒扌月殉沧陨砻庖叩南忍煨曰危琗染色體上POI候選基因（POF1B、STS、XNPEP2、FMR-1、USP9X）的調(diào)控中斷或突變、重復(fù)或缺失，X染色體上促凋亡基因（AIFM1）的過度表達(dá)或抗凋亡基因（BCORL1）的表達(dá)不足等。

目前，對于超雌綜合征尚無特效治療方法，應(yīng)多學(xué)科合作、共同管理，以對癥治療為主。對患兒應(yīng)詳細(xì)詢問其病史，早期進(jìn)行全面的發(fā)育評估，包括語言、運動和個人-社交能力方面。當(dāng)評估分?jǐn)?shù)低于參考值時，應(yīng)考慮完善染色體核型分析，早期干預(yù)，定期至兒童保健科、兒童心理行為科、內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科隨訪，進(jìn)行智力發(fā)育評估，并給予相應(yīng)治療。對嬰幼兒，應(yīng)定期復(fù)查腎臟彩色超聲、心臟超聲、腦電圖等。青少年女性出現(xiàn)月經(jīng)初潮延遲、月經(jīng)不調(diào)或生育問題時，應(yīng)完善性發(fā)育水平相關(guān)檢查，進(jìn)行卵巢早衰評估。研究［19］發(fā)現(xiàn)超雌綜合征的預(yù)后取決于表現(xiàn)的嚴(yán)重程度以及治療的質(zhì)量和時機(jī)；與出生后診斷的女性患兒相比，產(chǎn)前診斷的女性患兒精神障礙發(fā)生率更低。

綜上所述，對于不伴有特殊面容的生長發(fā)育遲緩女童，在完善生長軸相關(guān)檢查的同時，應(yīng)完善染色體核型分析及檢測，排除染色體疾病，考慮TS 的同時應(yīng)排除有無超雌綜合征可能，避免漏診與誤診，為進(jìn)一步治療提供支持。