終末期心力衰竭合并可逆性肺動脈高壓患者心臟移植指征的探討

鄭珊珊 劉盛

肺動脈高壓作為終末期心力衰竭常見的并發(fā)癥，可能會增加心臟移植術(shù)后右心衰竭的發(fā)生率和受者術(shù)后早期病死率，被視為心臟移植的高危因素[1]?，F(xiàn)有的臨床研究對于終末期心力衰竭合并可逆性肺動脈高壓患者的心臟移植指征尚缺乏一致性的結(jié)論。本文對這一指征進行探討，旨在將珍貴的供心資源用于能夠獲益最大的個體，通過術(shù)前準確的評估指導圍手術(shù)期的干預治療，以提高心臟移植的成功率，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，改善受者生活質(zhì)量。

1 肺動脈高壓的定義

2015年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）將肺動脈高壓定義為一種以肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）進行性升高為主的臨床綜合征，其血流動力學為在靜息狀態(tài)下經(jīng)右心漂浮導管（Swan-Ganz導管）測量的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）[2]。國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）認為嚴重肺動脈高壓是心臟移植的相對禁忌證，并將其定義為PVR＞5 WU、肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞6 WU/m2或跨肺壓力梯度（transpulmonary pressure gradient，TPG）＞16～20 mmHg[3-4]。我國心臟移植受者術(shù)前評估中，不可逆性肺動脈高壓被視為心臟移植的絕對禁忌證，其中肺動脈高壓的標準為肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）＞60 mmHg、TPG＞15 mmHg或PVR＞6 WU，根據(jù)其對藥物治療的反應情況評估其可逆性[5]。

2 肺動脈高壓的病因及其對心臟移植的影響

終末期心力衰竭患者常伴有繼發(fā)性肺動脈高壓和肺血管損傷，其主要原因是左心室舒張末壓升高導致左心房充盈壓升高和肺靜脈回流受阻，引起肺靜脈壓升高進而繼發(fā)肺動脈高壓。2015年，ESC指南將肺動脈高壓分為五大類，與心臟移植相關(guān)的肺動脈高壓主要為第一大類中的先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓、第二大類中的左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓，少部分患者可為第三大類中的肺部疾病相關(guān)的肺動脈高壓[2]。左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓在心臟移植中最常見，包括左心室收縮、舒張功能不全性心臟病及心臟瓣膜病所致的肺動脈高壓[6]。

終末期心力衰竭合并肺動脈高壓主要表現(xiàn)為嚴重的心功能不全，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，其產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ引起肺血管強烈收縮，使PVR逐漸升高，最終導致肺動脈結(jié)構(gòu)重塑，包括彈力纖維異常、中膜增厚、內(nèi)膜纖維化，最終引起管壁僵硬，對血管擴張藥反應性下降[7-9]。肺循環(huán)阻力是右心室后負荷的主要決定因素，正常結(jié)構(gòu)的右心室可適應高容量及低壓力的肺循環(huán)系統(tǒng)，卻不能耐受高壓力的變化[10-11]。在心臟移植過程中，當左心“卸載”時，若肺動脈管壁彈性良好，則肺動脈壓會迅速下降；若肺動脈管壁結(jié)構(gòu)重塑使管壁僵硬，則肺動脈高壓不可逆轉(zhuǎn)。供心的右心室移植前面對的是正常的低壓力肺循環(huán)系統(tǒng)，移植至終末期心力衰竭合并肺動脈高壓的患者后，可能會因為不能迅速適應突然升高的肺循環(huán)壓力導致急性右心功能不全。且受者的肺血管床中尚保留一定彈性、長期適應低心排血量的肺小動脈，突然接受供心較高的心排血量時可能會發(fā)生痙攣，導致PVR進一步升高，從而加重右心功能不全[12]。

3 肺動脈高壓的診斷方法及其可逆性的判斷

多個心臟移植中心研究提示心臟移植術(shù)前PVR和TPG升高是移植術(shù)后受者早期死亡的高危因素[1,13-19]。術(shù)前準確評估PVR和肺動脈壓及其可逆性可為判斷心臟移植指征提供重要依據(jù)。右心漂浮導管檢查是心臟移植術(shù)前評估肺動脈壓的主要方法，可測得PASP、肺動脈舒張壓（pulmonary artery diastolic pressure，PADP）、mPAP和肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）等指標。2016年，ISHLT指南的更新強調(diào)了右心漂浮導管檢查對于篩選心臟移植候選者的重要性，指南提出應對所有成人候選者進行右心漂浮導管檢查，據(jù)此列出心臟移植等待者名單，并定期進行檢查直到移植結(jié)束，但不建議對兒童候選者進行定期右心漂浮導管檢查監(jiān)測[4]。對于存在右心漂浮導管檢查禁忌證的患者可以參考超聲心動圖估測的肺動脈壓。已進入移植等待名單的成人患者，尤其是存在可逆性肺動脈高壓或心力衰竭加重的患者應每3～6個月接受1次右心漂浮導管檢查[4]。此外，還可同時進行急性血管反應性試驗（acute vasoreactivity testing，AVT）以評估肺動脈高壓的可逆性。

不可逆性肺動脈高壓被視為心臟移植的絕對禁忌證，因此術(shù)前評估肺動脈高壓的可逆性是評價心臟移植指征的必要措施。根據(jù)肺血管病變的程度可將肺動脈高壓分為可逆性肺動脈高壓和不可逆性肺動脈高壓?？赡嫘詣用}高壓由血管平滑肌緊張度失調(diào)引起，但肺血管壁并未發(fā)生重構(gòu)，因此其對血管擴張藥反應良好。不可逆性肺動脈高壓由于其肺血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性重塑，對血管擴張藥反應差甚至無反應。AVT是以可逆性肺血管收縮為理論依據(jù)，利用右心漂浮導管技術(shù)檢測肺動脈高壓患者的血流動力學，同時進行急性藥物試驗，觀察藥物對肺循環(huán)和體循環(huán)血流動力學的影響，預測患者對血管擴張藥長期治療的有效性和安全性[20]。關(guān)于AVT藥物的選擇，2015年，ESC指南推薦首選吸入一氧化氮（nitric oxide，NO），靜脈注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素可作為替代方法[2]。對于原位心臟移植候選者，如果在AVT過程中使用上述藥物之一，實現(xiàn)PVR＜2.5～3.0 WU和TPG＜12 mmHg，且體循環(huán)系統(tǒng)收縮壓≥85 mmHg，則認為該患者的肺動脈高壓是可逆的[20]。

4 可逆性肺動脈高壓的診斷性治療

ISHLT指南提出，當PASP≥50 mmHg且TPG≥15 mmHg或PVR≥3 WU時，應當在保持PASP≥85 mmHg的同時給予血管擴張藥治療[3]。對于中重度肺動脈高壓的患者，術(shù)前使用血管擴張藥治療可有效降低PVR，且有利于心臟移植，但結(jié)果仍有爭議[3]。此外，對于左心功能不全的肺動脈高壓患者，術(shù)前使用血管擴張藥可降低PVR，但不能直接降低肺動脈壓，并且可能通過肺靜脈回流充盈左心室而加重左心衰竭，其安全性值得警惕[21]。目前應用于肺動脈高壓特異性治療的藥物主要包括NO、合成前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、3型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑等。當藥物治療不能有效地降低肺動脈壓時，可以考慮機械輔助治療，包括主動脈內(nèi)球囊反搏泵（intra-aortic balloon pumping，IABP）和（或）左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD），在改善肺循環(huán)血流動力學的同時可提示肺動脈高壓的可逆性。LVAD可通過持續(xù)降低左心室的負荷來降低肺動脈壓及提高心輸出量，以改善組織缺氧，減輕肺血管收縮。有研究表明，對于PVR固定的肺動脈高壓患者，LVAD治療通?？梢栽跀?shù)個月內(nèi)將肺動脈壓降至正常范圍，符合心臟移植指征，且不增加受者術(shù)后右心衰竭的發(fā)生率和病死率[22-24]。

若血管擴張藥治療效果不佳，應進行持續(xù)的血流動力學監(jiān)測。通常PVR在使用利尿藥、正性肌力藥和血管活性藥治療后的24～48 h會下降。如果藥物治療無法達到可接受的血液動力學標準，且左心室功能的維持不能撤離IABP和（或）LVAD，則認為肺動脈高壓是不可逆的[4]。需要注意的是，LVAD植入后，為確定肺動脈高壓是否可逆，再次血流動力學評估應間隔3～6個月。若已證明肺動脈高壓不可逆，當PVR＞5 WU、PVRI＞6 WU/m2或TPG＞16～20 mmHg時，肺動脈高壓和PVR升高應被視為心臟移植的相對禁忌證。如果使用血管擴張藥可使PVR＜2.5 WU，但體循環(huán)系統(tǒng)收縮壓＜85 mmHg，則心臟移植術(shù)后受者發(fā)生右心衰竭和死亡的風險仍較高[4]。因此，在使用血管擴張藥的同時，應注意保持體循環(huán)系統(tǒng)收縮壓＞85 mmHg。

5 終末期心力衰竭合并可逆性肺動脈高壓患者心臟移植指征

心臟移植是治療終末期心力衰竭患者的手段之一，但不是唯一的治療方法。隨著技術(shù)發(fā)展，終末期心力衰竭患者可選擇終生心臟機械輔助治療或心肺聯(lián)合移植。對于終末期心力衰竭合并肺動脈高壓的患者，心臟移植術(shù)后可能伴有排斥反應等并發(fā)癥以及右心衰竭和早期死亡的風險，評價其進行心臟移植的可行性，有利于將有限的供心資源用于能夠獲益最大的受者，以改善其生活質(zhì)量。

目前關(guān)于肺血流動力學參數(shù)增加心臟移植術(shù)后右心衰竭和早期死亡風險的閾值范圍尚無定論。用于反映肺動脈高壓嚴重程度的參數(shù)中，不同參數(shù)的預測結(jié)果及其對病死率的影響存在差異，且各移植中心應用不同的研究方法得出的結(jié)論各異，使對這類患者心臟移植指征的分析變得更加復雜。2006年，ISHLT指南提出根據(jù)肺動脈高壓的嚴重程度及其對結(jié)局的影響，建議將PASP≥60 mmHg，伴有PVR≥5 WU、PVRI≥6 WU/m2或TPG≥16～20 mmHg作為心臟移植的相對禁忌證[3]。但也有移植中心研究表明，可逆性肺動脈高壓的嚴重程度不是心臟移植的絕對禁忌證[14]，心臟移植受者合并可逆性肺動脈高壓的嚴重程度不同，其近、遠期病死率差異無統(tǒng)計學意義[13,18]。也有學者認為使用LVAD的終末期心力衰竭合并肺動脈高壓患者，其肺動脈高壓很有可能會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，嚴重的肺動脈高壓已不再是原位心臟移植的禁忌證[25]。

對于進入心臟移植等待名單的候選者，術(shù)前常規(guī)行右心漂浮導管檢查，以確定有無肺動脈高壓和PVR增高。目前研究普遍認為PVR≤2.5 WU，TPG≤12 mmHg對心臟移植受者預后無明顯影響，可作為分析手術(shù)可行性的指征。然而，臨床上很多受者術(shù)前難以達到這一標準。對于終末期心力衰竭合并肺動脈高壓的心臟移植受者，通過有效措施降低和防治圍手術(shù)期肺動脈高壓，有利于心臟移植術(shù)后早期心功能恢復，防止術(shù)后發(fā)生肺動脈高壓和右心衰竭，提高心臟移植的成功率。因此，對于術(shù)前有肺動脈高壓的患者給予利尿藥、血管擴張藥、正性肌力藥等藥物治療和（或）IABP、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、LVAD等機械輔助治療以降低肺動脈壓和PVR，改善患者血流動力學和術(shù)前狀態(tài)。經(jīng)治療后肺循環(huán)血流動力學改善者可進行手術(shù)，若治療后仍存在PASP＞60 mmHg、平均TPG＞15 mmHg或PVR＞6 WU，則該患者可能不適合心臟移植，可考慮選擇心肺聯(lián)合移植或選擇終生心臟機械輔助治療[26]。對于終末期心力衰竭合并肺動脈高壓的高齡患者，LVAD可有效提高患者生存率和改善患者生活質(zhì)量，終生心臟機械輔助治療遠期預后不劣于心臟移植[27]，對于此類患者心臟移植指征的評估需更加謹慎。

6 小 結(jié)

心臟移植被認為是難治性心力衰竭的“黃金標準”療法，但供心資源緊缺，只有少數(shù)患者可以接受移植，因此其受者的選擇和術(shù)后生存率令人關(guān)注。終末期心力衰竭患者常伴有繼發(fā)性肺動脈高壓、肺血管損害，對終末期心力衰竭合并可逆性肺動脈高壓的心臟移植指征進行評估，是影響心臟移植成功率的重要因素。由于樣本量小、隨訪時間短及研究均為回顧性研究，目前各移植中心關(guān)于術(shù)前肺動脈高壓對心臟移植術(shù)后的影響及手術(shù)指征評估仍缺乏有力的證據(jù)，尚無統(tǒng)一結(jié)論。終末期心力衰竭合并肺動脈高壓患者的預后較為復雜，與肺動脈高壓的可逆程度和嚴重程度及移植中心的處理經(jīng)驗有關(guān)。綜上所述，通過總結(jié)各移植中心的經(jīng)驗，分析相關(guān)危險因素，建立關(guān)于心臟移植術(shù)前肺動脈高壓的風險預測模型，歸納各種圍手術(shù)期并發(fā)癥的防治方法，探索機械輔助治療的使用原則和有效性，有利于提高受者生存率和改善受者生活質(zhì)量，值得我們進一步研究探索。