多囊腎囊內(nèi)感染與腎移植

黎雪琳 苗蕓

常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一種常見(jiàn)的單基因遺傳性腎病，發(fā)病率為1/400～1/1 000[1]，主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞來(lái)源的囊腫不斷地形成并分泌囊液使腎臟進(jìn)行性增大，腎實(shí)質(zhì)逐漸纖維化，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性減退。典型患者在中年時(shí)期會(huì)進(jìn)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD），腎移植是有效的根治方法。ADPKD在臨床中常伴有疼痛、血尿以及囊內(nèi)感染等并發(fā)癥，患者一生中可能經(jīng)歷數(shù)次囊內(nèi)感染，抗生素治療所產(chǎn)生的耐藥性問(wèn)題日益突出。因此，研究多囊腎囊液內(nèi)的細(xì)菌類型、抗生素水平與細(xì)菌耐藥性等問(wèn)題，對(duì)探尋有效的治療方案及提高腎移植療效具有重要作用。

1 腎囊腫起源

ADPKD患者只有1%～3%的腎單位出現(xiàn)病變，但囊腫可以起源于腎單位的任何管狀部分，包括近端小管、遠(yuǎn)端小管和集合管[2]?！岸未驌簟睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為，從親代遺傳的PKD1或PKD2雜合子突變（生殖突變）不足以發(fā)病，在后天環(huán)境因素的“二次打擊”下，雜合子正常等位基因也發(fā)生突變（體細(xì)胞突變）時(shí)才會(huì)引起囊腫發(fā)生[3]。未發(fā)病的PKD1+/-食蟹猴模型顯示，大多數(shù)囊腫首先在遠(yuǎn)端小管周圍形成，這可能反映了ADPKD患者在未發(fā)病的雜合子階段囊腫形成的初始病理學(xué)表現(xiàn)，代表疾病的最早表現(xiàn)[4]；而在ADPKD疾病快速進(jìn)展期PKD1-/-小鼠腎臟切片的免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色表明，最初出現(xiàn)擴(kuò)張的小管起源于近端小管，而后期大多數(shù)囊腫起源于遠(yuǎn)端小管或集合管[5]。且在疾病后期，起源于集合管的囊腫比其他節(jié)段形成的囊腫更嚴(yán)重，體積更大[6]。

囊腫的發(fā)育主要涉及兩個(gè)過(guò)程：細(xì)胞異常增殖和囊腔內(nèi)液體積聚。ADPKD中突變的PKD1或PKD2基因所編碼的異常多囊蛋白復(fù)合物降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平升高，從而激活B-Raf/MEK/ERK、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 以及Wnt/β-catenin 等信號(hào)通路，引起細(xì)胞異常增殖[7]。細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高還可導(dǎo)致上皮細(xì)胞向囊腔的分泌增多；同時(shí)，囊壁上皮細(xì)胞高表達(dá)囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因，分泌到囊腔內(nèi)的Cl-增多，使囊腔帶負(fù)電荷，將Na+和H+吸入囊內(nèi)，導(dǎo)致囊腔內(nèi)液體的積聚[8-9]。

2 腎囊腫的分類與囊液來(lái)源

2.1 囊腫的分類

以Na+以在囊液和血清中的比值將囊腫分為非梯度囊腫、梯度囊腫及不確定囊腫。其中，比值＞0.8的囊腫為非梯度囊腫，比值＜0.4的囊腫為梯度囊腫，比值為0.4～0.8或Na+測(cè)定量不足的囊腫為不確定囊腫。腎囊腫來(lái)源于腎單位的小管部分，其上皮層保持了起源部位的許多組織學(xué)特性和功能，其中具有低Na+水平的梯度囊腫可維持典型的遠(yuǎn)端小管跨上皮溶質(zhì)梯度，表明其來(lái)自遠(yuǎn)端小管，表現(xiàn)出高Na+水平的非梯度囊腫含有與近端小管液體成分相似的液體，表明其有可能來(lái)自近端小管[10]。非梯度囊腫囊液中的Na+、K+、Cl-、H+水平與血清水平基本相等，而梯度囊腫囊液中相關(guān)離子水平則遠(yuǎn)低于血清水平[11]。

2.2 囊液的來(lái)源

腎囊腫隨小管的囊狀擴(kuò)張而出現(xiàn)，隨著囊腫體積擴(kuò)大而獨(dú)立于小管[12]。未與小管分離時(shí)，囊液來(lái)自腎小球?yàn)V液；分離后，囊液來(lái)自跨上皮的液體分泌。因此，最初的囊液可以認(rèn)為是血漿超濾液，而后來(lái)的囊液則是囊壁上皮細(xì)胞自身分泌的水和溶質(zhì)[13]。囊腫可能來(lái)自腎單位的任何管狀部分，囊液成分在一定程度上可反映其管狀起源。正常情況下，腎小管可重吸收超過(guò)99%的腎小球?yàn)V液，囊腫中大量囊液的存在可反映囊壁上皮細(xì)胞的重吸收功能異常[14]。

腎囊腫中囊液來(lái)源的特點(diǎn)可能有助于解釋囊液中不同類型抗生素水平存在差異的現(xiàn)象。由于囊腫不與腎小管相通，囊壁異常增生包裹，囊液大部分來(lái)源于跨上皮的液體分泌，因此抗生素運(yùn)輸?shù)闹饕獧C(jī)制是擴(kuò)散，脂溶性藥物的擴(kuò)散效果明顯，水溶性抗生素則難以滲透進(jìn)入囊腫，水溶性抗生素和脂溶性抗生素在囊腫中的分布存在明顯差異，導(dǎo)致對(duì)ADPKD患者囊內(nèi)感染進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療的效果不佳，病情反復(fù)[15]。

Hamanoue等[16]對(duì)慶大霉素、妥布霉素、頭孢匹林和替卡西林這些常用于嚴(yán)重尿路感染的水溶性抗生素進(jìn)行研究，分析抗生素的囊液水平與血清水平的差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，常用的水溶性抗生素的囊液水平遠(yuǎn)低于血清水平，且非梯度囊腫中抗生素水平遠(yuǎn)低于梯度囊腫，甚至接近于0。Lantinga等[17]的研究表明，脂溶性抗生素的囊液水平與血清水平的比值均＞1，甚至可達(dá)到8，水溶性抗生素該比值均＜0.5。由此可見(jiàn)，水溶性抗生素的囊液水平遠(yuǎn)低于血清水平，但脂溶性抗生素的囊液水平則較血清水平高。

因此，在囊內(nèi)感染的治療中，應(yīng)優(yōu)先選擇脂溶性抗生素，其中頭孢菌素類、氨基苷類抗生素通常不能穿透囊腫，治療效果不佳；氟喹諾酮和復(fù)方磺胺甲唑?qū)Ω锾m陰性菌具有較好療效，但復(fù)方磺胺甲唑不適用于ESRD患者，因此臨床上經(jīng)常選擇氟喹諾酮類藥物（如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）、復(fù)方磺胺甲唑和氯霉素等作為囊內(nèi)感染的一線抗生素[18]。

3 囊液內(nèi)細(xì)菌類型及其耐藥性

3.1 囊液內(nèi)細(xì)菌類型及來(lái)源

對(duì)囊液內(nèi)細(xì)菌類型的研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最常見(jiàn)，約占75%，與泌尿系統(tǒng)感染情況十分類似。但囊液中也存在泌尿系統(tǒng)感染中較不常見(jiàn)的細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、腸球菌、乳酸桿菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌，這些細(xì)菌占所有囊內(nèi)感染致病微生物的15%。囊液內(nèi)的低氧環(huán)境可能導(dǎo)致厭氧菌感染。此外，反復(fù)多次的抗生素治療、引流和手術(shù)也可能導(dǎo)致院內(nèi)細(xì)菌感染[19]。

囊內(nèi)感染的致病微生物類型與泌尿系統(tǒng)感染相似，但同時(shí)又存在差異，符合目前對(duì)于囊內(nèi)感染來(lái)源的兩種理論——逆行感染和血行播散。逆行感染是指泌尿系統(tǒng)的細(xì)菌逆行感染囊腫，其理論支持主要是腎臟與泌尿道菌種的相似性及其解剖關(guān)系。且由于ADPKD患者多合并腎功能不全、免疫力低下、尿路梗阻、囊腫局部血流量減少和囊液引流不暢，因此腎臟囊內(nèi)感染的同時(shí)常常伴有尿路感染。但尿液培養(yǎng)微生物可能無(wú)法反映囊液中存在的細(xì)菌，一方面是因?yàn)槟夷[不與集合管系統(tǒng)連通，另一方面可能是因患者常年服用抗生素使尿細(xì)菌培養(yǎng)表現(xiàn)為陰性[20]。

血行播散是指大多數(shù)來(lái)自腸道的致病微生物，可能從門靜脈系統(tǒng)或膽道侵入血流，從而引起囊內(nèi)感染，其理論支持主要是囊腫不與集合管系統(tǒng)連通，所以尿液培養(yǎng)經(jīng)常是陰性，而血液培養(yǎng)可能為陽(yáng)性[21]。既往研究中的一項(xiàng)病例報(bào)告顯示，1例有靜脈注射毒品史的ADPKD患者存在金黃色葡萄球菌菌血癥且囊液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)了相同的細(xì)菌，但尿液培養(yǎng)結(jié)果為陰性。ADPKD患者肝臟囊內(nèi)感染發(fā)生率較腎臟囊內(nèi)感染發(fā)生率高，也在一定程度上表明感染的血行播散[22]。但囊液與血液的培養(yǎng)結(jié)果可能也存在差異，這是由于囊腫引流和囊液培養(yǎng)通常在抗生素給藥數(shù)周后進(jìn)行，而血液培養(yǎng)通常在囊內(nèi)感染發(fā)生后很快進(jìn)行，故囊液培養(yǎng)結(jié)果通常為陰性，與血液培養(yǎng)結(jié)果存在一定差異。通過(guò)血液培養(yǎng)檢測(cè)到的微生物可能反映了引起早期感染的微生物，而通過(guò)囊液培養(yǎng)檢測(cè)到的微生物可能是造成晚期感染的原因。腸道微生物的入侵可能反復(fù)發(fā)生，抗生素治療可能導(dǎo)致耐藥微生物侵襲[19]。

3.2 囊內(nèi)感染細(xì)菌耐藥性問(wèn)題

不同中心分別對(duì)囊液、血液以及中段尿液培養(yǎng)中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等囊內(nèi)感染常見(jiàn)細(xì)菌進(jìn)行耐藥性檢測(cè)，結(jié)果均提示囊內(nèi)感染常見(jiàn)細(xì)菌的耐藥性在囊液、尿液與血液中有高度相似性[22-23]。因此可以通過(guò)尿液、血液的分析結(jié)果選擇敏感的抗生素，減少囊液取樣及結(jié)果評(píng)價(jià)的難度。

一項(xiàng)對(duì)亞洲17個(gè)國(guó)家泌尿系統(tǒng)感染患者的病原體和藥物敏感性分析表明，環(huán)丙沙星的耐藥率為54.9%，左氧氟沙星的耐藥率為39.0%，頭孢菌素耐藥率為42%以上。在青霉素家族中，55.0%的病原體對(duì)氨芐西林加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥，37.3%對(duì)哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉耐藥。在氨基苷類抗生素中，41.4%的病原體對(duì)慶大霉素耐藥，24.9%對(duì)阿米卡星耐藥[24]。臨床上治療囊內(nèi)感染的一線抗生素氟喹諾酮類藥物的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果表明其細(xì)菌耐藥性問(wèn)題突出。引起囊內(nèi)感染的革蘭陰性菌中，大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對(duì)氟喹諾酮類藥物的敏感性極低，因此，醫(yī)師在臨床上進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，應(yīng)選擇敏感性高的藥物，如阿米卡星和哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉[25]。

4 ADPKD患者囊內(nèi)感染與腎移植治療

囊內(nèi)感染是ADPKD患者在ESRD階段常見(jiàn)并發(fā)癥。處于該階段的患者因雙側(cè)多囊腎體積異常增大、腹部膨隆、擠壓腸道，通常采用血液透析治療[26]。血液透析過(guò)程中肝素鈉或其他抗凝劑的作用，會(huì)導(dǎo)致血液透析后囊內(nèi)出血，且往往伴隨囊內(nèi)感染[27]。臨床上可見(jiàn)患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、腰腹局部疼痛，如破裂的囊腫與集合管系統(tǒng)相通，則患者出現(xiàn)肉眼血尿，同時(shí)血象升高呈感染狀態(tài)。部分患者還有尿量，中段尿液培養(yǎng)結(jié)果往往為陰性。此時(shí)通常按照經(jīng)驗(yàn)性用藥給予抗生素和止血藥物進(jìn)行保守治療，感染及出血控制之后，可考慮切除反復(fù)疼痛（感染或出血）、經(jīng)常發(fā)病一側(cè)的多囊腎。但患者已發(fā)生腎衰竭，凝血功能欠佳，開(kāi)放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)均較大，切除多囊腎后出現(xiàn)的巨大創(chuàng)面和創(chuàng)腔，在規(guī)律血液透析時(shí)會(huì)加重滲血[28]。進(jìn)入ESRD階段的ADPKD患者囊內(nèi)感染治療較為復(fù)雜，且病情平穩(wěn)后仍會(huì)反復(fù)發(fā)作，腎移植是較為理想的治療方案。此時(shí)原多囊腎有以下3種處理方式：移植前切除；先切除多囊腎，同期行腎移植；僅行腎移植，保留多囊腎。

若反復(fù)發(fā)生囊內(nèi)感染或感染情況較為嚴(yán)重，可考慮在移植前將多囊腎切除或在移植同期切除，以規(guī)避術(shù)后多囊腎感染灶潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，更好地控制血壓，降低泌尿系統(tǒng)感染率，避免短期內(nèi)再次手術(shù)，提高受者和移植腎的長(zhǎng)期存活率。但移植前切除多囊腎會(huì)導(dǎo)致患者移植前處于無(wú)尿且血紅蛋白水平較低的狀態(tài)，可能導(dǎo)致病死率較高，因此不推薦常規(guī)實(shí)施，僅適用于嚴(yán)重囊內(nèi)感染或反復(fù)出血、胃腸道壓力大或疑似惡性腫瘤、原多囊腎過(guò)大導(dǎo)致移植腎缺乏植入空間等情況[29]。相較于移植前切除多囊腎，同期切除可使患者在等待移植期間保留較理想的腎功能和殘留尿量，且不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[29]。

若多囊腎囊內(nèi)感染控制較為理想，可以僅行腎移植，保留多囊腎。隨著移植腎功能逐漸恢復(fù)和穩(wěn)定，多囊腎的體積會(huì)逐漸縮小，高血壓、血尿、尿路感染及消化道癥狀等均會(huì)好轉(zhuǎn)[30]。但這種術(shù)式不能規(guī)避多囊腎感染灶潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且由于腎移植術(shù)后受者長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)，容易發(fā)生囊內(nèi)感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力，局部疼痛等[31]；因腎功能逐漸恢復(fù)，凝血功能明顯改善，故囊內(nèi)感染不常伴有出血；血象升高呈感染狀態(tài)時(shí)，尿中白細(xì)胞陽(yáng)性，中段尿液培養(yǎng)可能仍陰性，未能反映囊內(nèi)細(xì)菌感染的情況；囊內(nèi)感染嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)膿毒血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身癥狀[32]。因此，對(duì)移植時(shí)保留多囊腎的受者，術(shù)后需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其移植腎的體積和功能，合理選擇免疫抑制方案，防治多囊腎的并發(fā)癥。對(duì)反復(fù)感染、并發(fā)癥嚴(yán)重的受者，除了抗生素治療之外，可考慮在病情平穩(wěn)后再次手術(shù)切除多囊腎[33]。

5 小 結(jié)

綜上所述，囊液、血液與尿液所含的細(xì)菌類型高度相似但又存在一定的區(qū)別，未來(lái)的研究可以挖掘三者之間更精確的關(guān)系，以提高血液、尿液培養(yǎng)結(jié)果對(duì)囊內(nèi)感染診治的指導(dǎo)意義。目前對(duì)囊液的研究多將所有囊腫視為整體進(jìn)行分析，未來(lái)可以考慮將單個(gè)囊腫作為研究對(duì)象，發(fā)掘各個(gè)囊腫之間的異質(zhì)性，利用囊腫的性質(zhì)對(duì)囊內(nèi)感染進(jìn)行針對(duì)性的治療。當(dāng)ADPKD進(jìn)展至ESRD需行腎移植時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的感染情況選擇合適的術(shù)式，以提高腎移植的療效。