炎性因子與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

郁秀娟，熊凌杰，唐世發(fā)，趙艷秋，何迎冬，李玉寶，李遠(yuǎn)遠(yuǎn)，洪玉娥

(合肥市第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230011)

輕度認(rèn)知障礙為一種認(rèn)知障礙癥候群，以認(rèn)知功能減退作為核心癥狀，患者的日常能力不會(huì)受到明顯的影響，癡呆的高危因素為輕度認(rèn)知障礙，相關(guān)研究顯示，多數(shù)輕度認(rèn)知障礙患者在4年內(nèi)均可發(fā)展成為癡呆[1]。若對(duì)于輕度認(rèn)知障礙患者實(shí)施有效的治療，能有效避免或者延緩癡呆的發(fā)生，因此早期對(duì)于輕度認(rèn)知障礙進(jìn)行識(shí)別和干預(yù)十分重要，該疾病的發(fā)病機(jī)制存在較大的爭(zhēng)議，其中以細(xì)胞炎性因子較為常見，而C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子為促炎性細(xì)胞因子，和認(rèn)知障礙具有相關(guān)性[2]。因此，筆者對(duì)炎性因子與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行了整理和分析。

1 常見的炎性因子和輕度認(rèn)知障礙

1.1 腫瘤壞死因子-a 輕度認(rèn)知障礙發(fā)生率不斷增加，該疾病是介于人體正常衰老和癡呆之間的臨界狀態(tài)，是癡呆的前期表現(xiàn)，對(duì)輕度認(rèn)知障礙早期實(shí)施干預(yù)，能顯著降低癡呆發(fā)病率，能將患者生活質(zhì)量顯著提高。而目前多項(xiàng)研究中顯示，炎癥細(xì)胞因子和輕度認(rèn)知障礙之間具有密切相關(guān)。腫瘤壞死因子-a是由于人體小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，能對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯激活，能利于腫瘤壞死因子-a釋放，通過天門冬酸對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生一定的毒性作用。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腫瘤壞死因子-a能參與人體記憶、學(xué)習(xí)的生理過程，在認(rèn)知障礙病理生理過程中具有一定的作用。部分學(xué)者認(rèn)為[3]，當(dāng)腫瘤壞死因子-a發(fā)生異常表達(dá)時(shí)，容易對(duì)神經(jīng)元突起的分支和生長(zhǎng)造成影響，對(duì)人體的認(rèn)知功能造成影響。腫瘤壞死因子-a也參與神經(jīng)損傷，Aβ-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致癡呆的主要相關(guān)因素。而在實(shí)驗(yàn)研究過程中，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，腫瘤壞死因子-a能對(duì)單核細(xì)胞造成刺激，從而使白細(xì)胞介素產(chǎn)生，能對(duì)白細(xì)胞介素-8進(jìn)行誘導(dǎo)。因此腫瘤壞死因子-a被認(rèn)為是產(chǎn)生細(xì)胞因子的潛在性因素，上述細(xì)胞因子能對(duì)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥部位的巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞產(chǎn)生刺激，從而使炎癥反應(yīng)加劇，對(duì)認(rèn)知障礙形成、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元喪失的發(fā)展具有重要的作用[4]。部分學(xué)者在研究過程中，選取2型糖尿病認(rèn)知障礙患者、健康者作為研究對(duì)象，研究結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙患者腫瘤壞死因子-a水平呈現(xiàn)顯著升高趨勢(shì)，由此證明，腫瘤壞死因子-a能參與糖尿病腦部的發(fā)生，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，腫瘤壞死因子-a還能直接作用在少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。

1.2 高敏C-反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白是由肝細(xì)胞分泌和合成的急性期反應(yīng)蛋白，也是炎性反應(yīng)的一種標(biāo)記物，近年來隨著檢驗(yàn)技術(shù)不斷的進(jìn)步，對(duì)于血清較低水平的C反應(yīng)蛋白可以采用敏感方式測(cè)定[5]，即高敏C-反應(yīng)蛋白。高敏C-反應(yīng)蛋白是新型的炎性標(biāo)記物，和癡呆、腦血管病、動(dòng)脈粥樣硬化之間具有密切相關(guān)性，能對(duì)疾病動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行反映。部分學(xué)者在對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者和高敏C-反應(yīng)蛋白的研究中，發(fā)現(xiàn)若患者高敏C-反應(yīng)蛋白水平越高，輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病率也就越高，高敏C-反應(yīng)蛋白較高的患者容易進(jìn)展成為癡呆。同時(shí)多數(shù)腦出血患者高敏C-反應(yīng)蛋白較高，也容易導(dǎo)致認(rèn)知障礙情況發(fā)生[6]。

1.3 白介素 白介素-1可以根據(jù)結(jié)構(gòu)分為IL-1β、IL-1a，而在人體大腦中一般以IL-1β較為常見，在人體記憶固化中具有十分重要的作用。研究結(jié)果顯示，人體腦組織內(nèi)的白介素-1含量若輕度增加，能提高記憶能力和學(xué)習(xí)能力，但是白介素-1含量偏離了正常范圍，不論是白介素-1缺失表達(dá)還是白介素-1高表達(dá)，均容易導(dǎo)致人體記憶、學(xué)習(xí)能力下降。 白介素-6是一種多效細(xì)胞因子，在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、機(jī)體防御等過程中具有十分重要的作用。在人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，白介素-6一般是由膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元合成，研究顯示，白介素-6可以上調(diào)β-分泌酶表達(dá)，容易導(dǎo)致Aβ-淀粉樣蛋白生成異常增加，從而導(dǎo)致癡呆[7-11]。

炎性反應(yīng)是Aβ-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的核心病理機(jī)制，和Aβ是神經(jīng)變性導(dǎo)致癡呆的主要因素，Aβ能對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，IL-1β為人體炎性反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。IL-1β能通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，從而利于IL-6細(xì)胞因子的釋放，使黏附因子、細(xì)胞因子不斷增加，最終引起神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，在體內(nèi)形成了正反饋環(huán)路，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者腦神經(jīng)受損，引起不同程度的認(rèn)知障礙情況[12]。

1.4 血清Hcy、UA、CysC、EGF 胱抑素是一種廣泛存在于人體各類組織的體液的堿性非糖化蛋白質(zhì)和低分子量蛋白質(zhì)。Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的毒副作用，能誘導(dǎo)黏附因子、嚴(yán)重因子在人體血管內(nèi)皮層下進(jìn)行聚集，促進(jìn)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，根據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)指標(biāo)是通過促進(jìn)人體氧自由基和氧化氫的生成，能對(duì)血管舒張功能產(chǎn)生一定的抑制作用，導(dǎo)致人體腦部發(fā)生缺氧以及缺血等癥狀，抑制人體神經(jīng)傳導(dǎo)功能，嚴(yán)重影響患者認(rèn)知功能。在人體血清中，抗氧化劑對(duì)于多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的保護(hù)作用，而在蛋氨酸代謝的輔助因子中，嘌呤代謝產(chǎn)物葉酸具有十分重要作用[13]，而FA水平的降低能夠引發(fā)高Hcy血癥，UA也是天然的自由基清除劑，能抑制氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，對(duì)人體神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用，血清EGF能維持人體腦多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的存活，能對(duì)輕度認(rèn)知障礙實(shí)施評(píng)價(jià)，上述指標(biāo)水平均和人體認(rèn)知功能障礙之間存在密切相關(guān)性，當(dāng)人體伴有不同認(rèn)知障礙程度，上述指標(biāo)也呈現(xiàn)不同的水平。Hcy還能促進(jìn)人體氧自由基和過氧化氫的生成，對(duì)人體血管舒張功能具有抑制作用，當(dāng)血清Hcy持續(xù)升高，代表人體疾病不斷加重，當(dāng)人體氧化應(yīng)激系統(tǒng)受損時(shí)，UA水平呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，CysC參與人體炎癥反應(yīng)過程，當(dāng)CysC持續(xù)增加，患者疾病也就越嚴(yán)重，表皮生長(zhǎng)因子是低分子量多肽類生長(zhǎng)因子，若上述水平呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，代表疾病惡化，上述指標(biāo)均可能是輕度認(rèn)知障礙的一個(gè)潛在的發(fā)病因素[14]。

2 抗感染治療和輕度認(rèn)知障礙

由于認(rèn)知到炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致人體輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，而對(duì)于患者實(shí)施抗感染治療為新靶點(diǎn)，一般均采用非類固醇性抗炎藥物，其中以阿司匹林較為常見，部分學(xué)者在研究過程中顯示，阿司匹林能通過對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子-KB刺激，從而減少促炎因子產(chǎn)生，能將抗感染因子水平顯著提高，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向著選擇性激活方向轉(zhuǎn)變，最終促進(jìn)Aβ的清除，能對(duì)患者認(rèn)知水平進(jìn)行改善[15]。

除了常見的抗炎作用，臨床發(fā)現(xiàn)其他藥物也能通過產(chǎn)生抗炎作用，對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行改善。部分學(xué)者在研究過程中，采用烏司他丁，該種藥物能利于細(xì)胞因子水平降低，從而減少患者術(shù)后認(rèn)知障礙情況。而其他學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，通過實(shí)施銀杏葉提取物，能顯著降低hs-CRP、IL-6的水平，能對(duì)老年輕度認(rèn)知障礙的發(fā)展產(chǎn)生延緩作用[16]，由此說明使用銀杏葉提取物能顯著改善炎癥情況。臨床學(xué)者在實(shí)驗(yàn)研究過程中證實(shí)，通過實(shí)施大黃素能顯著降低人體腦組織的IL-1β水平和TNF-a水平，對(duì)TNF-a產(chǎn)生抑制，同時(shí)也能對(duì)VCAM-1的表達(dá)產(chǎn)生抑制，使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平顯著提高，能對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷產(chǎn)生抑制，對(duì)缺血性損傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能進(jìn)行改善，雖然目前對(duì)于輕度認(rèn)知障礙患者抗感染治療的作用機(jī)制尚未明確，而通過上述研究證實(shí)，通過實(shí)施抗感染治療，能顯著降低人體血漿炎性細(xì)胞因子，對(duì)于輕度認(rèn)知障礙的發(fā)展、發(fā)生能延緩和改善[17]。

3 藥物治療和輕度認(rèn)知障礙

奧拉西坦為臨床常見的一種藥物，該藥物和吡拉西坦十分相似，但在藥效方面比較，奧拉西坦的作用更強(qiáng)。奧拉西坦藥物通過人體血腦屏障，對(duì)人體神經(jīng)元具有直接作用，利于人體的磷酸乙醇?jí)A和磷酸乙醇胺合成，促進(jìn)患者的乙酰膽堿運(yùn)轉(zhuǎn)效率，增加患者的海馬部位蛋白激酶C活性，同時(shí)能夠?qū)⑷梭w大腦皮層磷酸酯酶活性得以激發(fā)，利于人體腦皮質(zhì)細(xì)胞對(duì)磷脂、葡萄糖、氨基酸利用度顯著提高，同時(shí)還能利于腦細(xì)胞的蛋白質(zhì)和基因合成，顯著改善患者輕度認(rèn)知障礙[18-19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，該藥物對(duì)化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙具有改善作用，該藥物的毒性較低，同時(shí)還能促進(jìn)人體腦細(xì)胞內(nèi)的基因和蛋白質(zhì)合成，從而使認(rèn)知功能得到改善。奧拉西坦常用于治療腦損傷引起的記憶障礙、智力障礙、神經(jīng)功能缺損，能顯著改善記憶性障礙情況，促進(jìn)記憶能力早期恢復(fù)[20]。

4 小結(jié)

在輕度認(rèn)知障礙的發(fā)展、發(fā)生過程中，炎性因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是十分重要的機(jī)制，隨著多項(xiàng)研究證實(shí)了炎性因子炎性反應(yīng)和人體輕度認(rèn)知障礙具有密切相關(guān)性，當(dāng)人體炎性標(biāo)志物水平顯著升高，則提示炎癥因子在認(rèn)知障礙發(fā)病過程中具有一定作用，但是對(duì)于該疾病未提出如何進(jìn)行預(yù)防和控制。對(duì)于認(rèn)知障礙而早期給予有效治療十分必要，在實(shí)施治療前，應(yīng)給予有效診斷，從而明確類型，進(jìn)而開展針對(duì)性的治療措施，提升患者生活質(zhì)量水平，同時(shí)能夠改善患者疾病預(yù)后。多數(shù)患者伴有認(rèn)知障礙，輕度認(rèn)知障礙容易降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者心理負(fù)擔(dān)和家庭負(fù)擔(dān)增加，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。故此，需積極發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，并尋找病理機(jī)制，為輕度認(rèn)知障礙的治療提供有利依據(jù)，在臨床具有十分重要的作用。因此可對(duì)炎性因子的致病機(jī)制開展深入研究，進(jìn)一步明確防治方式和致病因素，為治療輕度認(rèn)知障礙患者提供新的思路，有效預(yù)防老年癡呆，保障患者健康安全。