小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮治療功能失調(diào)性子宮出血的效果及其對PRL、E2及子宮平滑肌功能的影響

黃莉莉 黃秀敏

功能失調(diào)性子宮出血是臨床常見婦科疾病，是由于卵巢等功能退化，導致機體內(nèi)性激素發(fā)生改變，導致子宮不規(guī)則出血，易反復發(fā)作，可導致貧血、心肌供血不足等，若得不到及時治療則可出現(xiàn)崩漏或者嚴重貧血的情形，嚴重時甚至需切除子宮，對女性的生殖健康具有極大的危害[1]。有研究顯示，泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）在功能失調(diào)性子宮出血中表達異常[2]。PRL是腺垂體分泌的一種蛋白質(zhì)激素，對卵巢的黃體功能有一定的作用，能促進黃體形成并維持分泌孕激素；E2由卵巢濾泡、黃體及妊娠時胎盤生成，在多種疾病中表達較高[3-4]。目前臨床對于功能失調(diào)性子宮出血通常使用藥物治療為主，其中復方炔諾酮是治療該病的常用藥物，復方炔諾酮屬短效孕激素類藥，能阻斷促性腺激素釋放、抑制卵巢分泌雌激素，但有研究顯示單用復方炔諾酮治療功能失調(diào)性子宮出血效果不穩(wěn)定，停藥后容易復發(fā)[5]。米非司酮屬于抗孕激素藥物，在止血、閉經(jīng)方面具有良好的臨床療效，但關于其用藥劑量存在爭議[6]。本研究旨在分析小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮治療功能失調(diào)性子宮出血的效果及其對PRL、E2及子宮平滑肌功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月-2021年1月在本院接受治療的111例功能失調(diào)性子宮出血患者。診斷標準：參照文獻[7]《異常子宮出血診斷與治療指南》：陰道不規(guī)則出血，子宮內(nèi)膜厚度大于5 mm，月經(jīng)周期紊亂。納入標準：（1）符合上述診斷標準；（2）臨床資料完整；（3）非排卵性出血。排除標準：（1）先天免疫性疾?。唬?）神志不清；（3）合并呼吸疾?。唬?）近期使用免疫抑制劑；（5）合并其他婦科疾病；（6）妊娠期；（7）濫用藥物導致出血；（8）嚴重肝腎疾病；（9）止血失敗。采用隨機數(shù)表法分為聯(lián)合組和對照組，聯(lián)合組56例，年齡39～54歲，平均（44.42±3.18）歲；病程5～17個月，平均（9.41±2.13）個月。對照組55例，年齡40～55歲，平均（44.51±3.21）歲；病程5～19個月，平均（9.52±2.19）個月。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺芯恳勋@得本院倫理會批準實施。

1.2 方法

對照組給予復方炔諾酮（生產(chǎn)廠家：上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021921，規(guī)格：炔諾酮0.6 mg、炔雌醇0.035 mg）月經(jīng)周期第5天開始，口服，1片/次，1次/d。聯(lián)合組在對照組的基礎上加用小劑量米非司酮（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20000649）10 mg，口服，1次/d。兩組均治療2個月。

1.3 觀察指標及評價標準

采集兩組治療前后空腹靜脈血5 ml，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定PRL、E2、促卵泡生成素（FSH）、孕酮（P）、黃體生成素（LH）水平；采用彩色多普勒超聲檢測兩組治療前后子宮平滑肌功能（收縮頻率、收縮幅度）及子宮內(nèi)膜厚度；記錄兩組控血、止血時間及不良反應（惡心嘔吐、下腹疼痛、乳房疼痛、頭痛乏力）發(fā)生情況。評價兩組臨床效果，顯效：臨床癥狀消失，經(jīng)期、經(jīng)量恢復正常；有效：臨床癥狀消失，控制后月經(jīng)周期、經(jīng)量基本正常，但經(jīng)期較長；無效：臨床癥狀無改善?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS 18.0軟件包處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較

聯(lián)合組總有效率92.86%，較對照組的78.18%更高（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床效果比較[例（%）]

2.2 兩組PRL、E2水平比較

治療前，聯(lián)合組和對照組血清PRL、E2水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，聯(lián)合組和對照組血清PRL、E2水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組PRL、E2水平比較（±s）

表2 兩組PRL、E2水平比較（±s）

組別 PRL（g/L）E2（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=56）12.48±0.95 11.01±1.24 95.25±5.71 55.13±5.34對照組（n=55）12.51±0.96 11.96±0.64 95.31±5.75 59.61±6.31 t值 0.165 5.058 0.055 4.040 P值 0.869 0.000 0.956 0.000

2.3 兩組子宮平滑肌功能比較

治療前，聯(lián)合組和對照組子宮平滑肌功能比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，聯(lián)合組和對照組收縮頻率、收縮幅度均升高，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組子宮平滑肌功能比較（±s）

表3 兩組子宮平滑肌功能比較（±s）

組別 收縮頻率（次/10 min） 收縮幅度（g）治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=56） 3.69±1.03 5.39±1.13 1.11±0.27 4.41±0.75對照組（n=55） 3.71±1.05 4.91±1.12 1.08±0.30 1.20±0.35 t值 0.101 2.247 0.554 28.808 P值 0.919 0.027 0.581 0.000

2.4 兩組FSH、P、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前，聯(lián)合組和對照組FSH、P、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，聯(lián)合組和對照組FSH、P、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組FSH、P、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表4 兩組FSH、P、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

組別 FSH（mIU/ml）P（ng/ml）LH（mIU/ml） 子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=56） 11.45±2.32 4.61±1.01 12.63±3.45 6.62±2.34 8.84±1.11 4.01±0.82 10.94±1.54 3.67±0.67對照組（n=55） 11.52±2.43 6.67±1.23 12.59±3.21 9.67±2.69 8.80±1.51 6.16±1.17 10.96±1.61 5.26±0.78 t值 0.155 9.651 0.063 6.377 0.159 11.228 0.067 11.527 P值 0.877 0.000 0.949 0.000 0.874 0.000 0.947 0.000

2.5 兩組控血、止血時間比較

聯(lián)合組控血、止血時間均顯著早于對照組（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組不同治療方式控血、止血時間比較[h，（±s）]

表5 兩組不同治療方式控血、止血時間比較[h，（±s）]

組別 控血時間 止血時間聯(lián)合組（n=56） 18.93±5.41 56.41±6.21對照組（n=55） 29.66±6.35 79.36±7.54 t值 9.589 17.518 P值 0.000 0.000

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較

兩組不良反應發(fā)生率為10.71%、12.73%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

功能失調(diào)性子宮出血多發(fā)生于青春期或圍絕經(jīng)期女性，其中圍絕經(jīng)期女性發(fā)生率更高，與該年齡段婦女卵巢功能退化及內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)有關[8]。有研究顯示，中老年婦女卵巢功能開始退化，性激素水平降低，使垂體釋放促性腺激素的平衡被破壞，降低患者體內(nèi)雌激素、孕激素，從而導致排卵不規(guī)則，最終終止排卵[9-10]。而功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)生是子宮的非正常出血，出血時間長短不定，血量或多或少，嚴重者甚至誘發(fā)休克，嚴重影響患者生活質(zhì)量[11]。

對于功能失調(diào)性子宮出血臨床通常使用藥物治療為主，用于補充激素，調(diào)節(jié)分泌系統(tǒng)，復方炔諾酮由炔諾酮、炔雌醇等組成，是一種高效合成孕激素，其中炔諾酮有孕激素效應，可修復子宮內(nèi)膜的創(chuàng)面，促進子宮內(nèi)膜萎縮，降低出血量；炔雌醇為雌激素類藥物，可刺激下丘腦和垂體生成促性腺素，發(fā)揮止血的作用[12]。有研究顯示，復方炔諾酮可抑制促性腺激素合成，阻斷卵巢分泌雌激素，促進子宮內(nèi)膜腺上皮細胞凋亡，從而達到止血的目的[13]。米非司酮是一種強效抗孕激素藥物，與孕酮受體結合，可抑制卵泡發(fā)育，達到止血的目的，但近年來有研究指出，由于無法確定米非司酮的最佳使用劑量，導致治療中多出現(xiàn)肝腎功能損傷、尿失禁等現(xiàn)象[14]。但隨著臨床的深入研究，朱萬麗[15]研究認為小劑量米非司酮在功能失調(diào)性子宮出血中效果良好，且對肝腎功能無明顯影響。本研究結果顯示，小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮治療的患者總有效率高于對照組（P＜0.05），且治療期間兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示，復方炔諾酮聯(lián)合小劑量米非司酮可改善功能失調(diào)性子宮出血，且不會增加不良反應。

有研究顯示，功能失調(diào)性子宮出血可導致患者體內(nèi)性激素水平發(fā)生異常，而體內(nèi)缺乏性激素則無法對抗過度增生子宮內(nèi)膜，導致周期性脫落，引起子宮出血[16]。PRL、E2是性激素常見指標，當發(fā)生功能失調(diào)性子宮出血時患者丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，引起E2過多，導致雌激素水平過高；PRL是腺垂體分泌的一種蛋白質(zhì)激素，能夠促進乳腺發(fā)育生長，并維持泌乳，當發(fā)生功能失調(diào)性子宮出血時其水平升高[17]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清PRL、E2水平明顯降低，且聯(lián)合組患者血清PRL、E2低于對照組（P＜0.05），提示，小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮能調(diào)節(jié)患者性激素水平，促進子宮修復。崔艷超[18]研究也顯示，米非司酮進入人體后可與卵巢相互作用，延遲排卵，降低孕雌激素濃度。分析其原因可能是因為復方炔諾酮能抑制促性腺激素釋放，阻斷卵巢分泌雌激素；而米非司酮可直接作用于卵巢，通過結合孕酮受體而抑制排卵，降低體內(nèi)E2水平，加快子宮內(nèi)膜細胞的死亡，從而有效抑制其增生。本研究還顯示，治療后患者子宮收縮頻率、收縮幅度明顯升高，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05），提示，小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮能改善患者子宮平滑肌功能。本研究進一步對比了兩組患者FSH、P、LH水平，子宮內(nèi)膜厚度及控血、止血時間，結果顯示，治療后患者FSH、P、LH及子宮內(nèi)膜厚度明顯降低，且聯(lián)合組低于對照組，控血、止血時間也顯著早于對照組（P＜0.05），提示，小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮能減少子宮內(nèi)膜血供，降低體內(nèi)FSH、P、LH水平，減小內(nèi)膜厚度，從而促使子宮功能恢復。分析其原因可能是因為米非司酮屬孕激素抑制劑，可抑制促性腺激素釋放激素及腺體增生，阻止子宮內(nèi)膜的持續(xù)異常增厚。

綜上所述，在功能失調(diào)性子宮出血患者中應用小劑量米非司酮聯(lián)合復方炔諾酮療效顯著，可能與其可有效改善血清PRL、E2水平及子宮平滑肌功能有關。