帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人自主神經(jīng)功能觀察研究*

李 冉 樊碧發(fā) 毛 鵬△ 劉波濤 王海寧 張 毅 閆龍濤 李怡帆

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù) 1個(gè)月以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[1]。HZ的年發(fā)病率約3‰～5‰，其中9%～34%的HZ病人會(huì)發(fā)生PHN。PHN的發(fā)生機(jī)制與神經(jīng)可塑性有關(guān)，自主神經(jīng)功能異常是重要發(fā)病因素[1,2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)是指逐次心跳周期差異的變化，可以評價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，目前把HRV作為分析自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的非侵入性指標(biāo)已成為許多研究者的共識(shí)[3～5]。應(yīng)用HRV分析自主神經(jīng)功能狀態(tài)的方法在心臟病、腦血管病、糖尿病、纖維肌痛等領(lǐng)域已經(jīng)有較多研究[6,7]，但其在PHN自主神經(jīng)功能狀態(tài)的研究中應(yīng)用較少。本課題組在既往研究中，采用HRV檢測儀（麗臺(tái)科技股份有限公司）行5分鐘HRV檢測發(fā)現(xiàn)PHN可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂[8]，但這種紊亂的晝夜變化規(guī)律、交感與副交感神經(jīng)在其中的變化規(guī)律尚不清楚。因此，本研究擬采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖 (Holter)評估PHN病人的自主神經(jīng)功能狀態(tài)和晝夜差異，探討其與PHN的關(guān)系，以期在自主神經(jīng)功能方面為臨床治療提供資料。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-171-K117)，并與病人簽署知情同意書。選擇中日醫(yī)院疼痛科2021年1月至2021年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PHN病人33例為實(shí)驗(yàn)組（O組），其中男13例，女20例，年齡45～88歲，平均69.6歲。另選取我院同時(shí)間段健康受試者47例為對照組（C組），其中男21例，女26例，年齡45～87歲，平均69.1歲。兩組受試者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識(shí)》[1]和《疼痛學(xué)》[2]：①有明確帶狀皰疹史，皰疹愈合后疼痛 ≥1 個(gè)月；②疼痛分布區(qū)域符合神經(jīng)解剖特點(diǎn)；③疼痛為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的瘙癢樣、灼燒樣、針刺樣、刀割樣、電擊樣或搏動(dòng)樣疼痛；④病變部位皮膚感覺異常（如蟻行感、緊束感等）；⑤影響病人生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量、情緒等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、心律失常、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、重要臟器功能障礙者；②月經(jīng)期、妊娠期婦女；③局部皮膚過敏或有其他嚴(yán)重皮膚疾病者；④合并其他神經(jīng)損傷性疾病者；⑤合并重大精神疾病、認(rèn)知障礙等無法配合者。

2. 測量方法

兩組均采集24 h Holter數(shù)據(jù)（美國迪姆公司，DMS300-4A），采用DMS動(dòng)態(tài)心電分析軟件V12進(jìn)行分析。監(jiān)測中保持正常生活方式，避免接觸強(qiáng)電磁干擾等檢查，避免電極片脫落。

3.觀察指標(biāo)

HRV分析大致分為線性和非線性分析。其中，線性分析法分為時(shí)域分析法、頻域分析法和時(shí)頻分析法。

時(shí)域分析指標(biāo)包括：①SDNN (standard deviation of NN intervals)：全部正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差，反映總體HRV；②SDANN (standard deviation of the average NN intervals)：每5分鐘RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，反映交感神經(jīng)張力；③SDNN Index (the average value of SDANN)：每5分鐘RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差的平均值，反映交感神經(jīng)張力；④rMSSD (root mean square successive differences between successive R-R intervals)：相鄰RR間期差值的均方根，反映迷走神經(jīng)張力；⑤pNN50 (the proportion of adjacent NN intervals differing by ＞ 50 ms)：相鄰RR間期相差＞ 50 ms的個(gè)數(shù)占總心跳次數(shù)的百分比，反映迷走神經(jīng)張力。

頻域分析指標(biāo)包括：①總功率 (total power, TP)：反映自主神經(jīng)功能總體狀態(tài)；②極低頻功率 (very low frequence, VLF)：一般認(rèn)為可能與溫度對外周血管緊張度的調(diào)節(jié)、腎素、血管緊張素的水平、血容量的變化、心泵狀態(tài)以及潮氣量的低頻波動(dòng)等有關(guān)；③低頻功率 (low frequence, LF)：可以反映交感和迷走神經(jīng)系統(tǒng)對竇房結(jié)的復(fù)合調(diào)節(jié)作用，其中交感神經(jīng)張力占主要地位；④高頻功率 (high frequence,HF)：反映迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能；⑤LF/HF：低頻與高頻之比，可反映交感與迷走神經(jīng)張力的的平衡狀態(tài)，LF/HF值增加反映交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)[9～14]。

本研究的自主神經(jīng)功能活性以時(shí)域分析法指標(biāo)為準(zhǔn)，交感、副交感神經(jīng)活性及其平衡狀態(tài)以頻域分析法指標(biāo)為準(zhǔn)[12～14]。記錄每位受試者的24 h、晝(6:00～22:00)、夜(22:00～6:00)的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF、LF/HF的值（見表1）。

表1 評價(jià)自主神經(jīng)總體功能、交感、副交感功能的時(shí)域、頻域分析指標(biāo)Table 1 Time-domain and frequency-domain for evaluating autonomic nervous system function, sympathetic function and parasympathetic function

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 兩組受試者的一般資料

兩組受試者的性別、年齡、身高、體重指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見表2）。

表2 兩組受試者的一般資料比較 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

表2 兩組受試者的一般資料比較 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

對照組Group C (n = 47)實(shí)驗(yàn)組Group O (n = 33)年齡（歲）Age (year) 69.1±13.1 69.6±10.4性別（男/女）Gender (Male/Female)26/2113/20身高(cm) Height (cm)164.3±7.8163.5±8.5身體質(zhì)量指數(shù) (kg/m2) BMI (kg/m2) 23.1±2.9 23.1±3.0

2. 兩組受試者的HRV數(shù)據(jù)比較

組間比較：O組病人24 h的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF均明顯低于C組(P＜ 0.05)，LF/HF與C組相似（P＞ 0.05，見表3）。O組病人晝間rMSSD與C組相近(P＞ 0.05)，其余指標(biāo)均明顯低于C組(P＜0.05)；O組病人夜間LF/HF與C組相近，其余指標(biāo)均明顯低于C組（P＜ 0.05，見表4）。

表3 兩組受試者的24 h HRV數(shù)據(jù)比較(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

表3 兩組受試者的24 h HRV數(shù)據(jù)比較(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05，***P ＜ 0.001，與C組相比； *P ＜ 0.05, ***P ＜ 0.001, compared with group C.

對照組 Group C (n = 47)實(shí)驗(yàn)組 Group O (n = 33)SDNN (ms)145.9±18.7115.2±26.3***SDANN (ms)127.1±22.599.3±25.9***SDNN Index (ms)61.2±13.046.0±26.0***rMSSD (ms)50.3±24.942.3±30.3*pNN50 (%)10.4±9.06.3±13.0***TP (Hz)2927.1±1379.11550.8±1678.5***VLF (Hz)2173.3±1115.9978.1±577.0***LF (Hz)474.4±276.7288.7±599.5***HF (Hz)235.8±182.0224.6±640.6***LF/HF2.7±1.92.0±1.5

組內(nèi)晝夜比較：O組病人晝間的SDNN和LF/HF明顯高于夜間，LF、rMSSD與夜間相近，其余指標(biāo)均明顯低于夜間（P＜ 0.05，見圖1、表4）；C組受試者晝間的SDNN與夜間相近，LF、LF/HF均明顯高于夜間，其余指標(biāo)均明顯低于夜間（P＜ 0.05，見表4）。

圖1 O組受試者的晝夜數(shù)據(jù)比較Fig. 1 Comparison of day and night data of subjects in group O#P ＜ 0.05，##P ＜ 0.01，###P ＜ 0.001，與夜間相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

表4 兩組受試者的晝(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV數(shù)據(jù)比較(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

表4 兩組受試者的晝(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV數(shù)據(jù)比較(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, 與C組相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, 與夜間相比*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, compared with group C; #P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

對照組 Group C (n = 47)實(shí)驗(yàn)組 Group O (n = 33)SDNN (ms)晝Day123.2±16.997.5±25.4***##夜Night124.9±16.984.9±26.9***rMSSD (ms)晝Day 47.2±23.7###42.4±38.5夜Night56.2±30.248.4±45.6*pNN50 (%)晝Day 8.4±8.5###5.4±12.5**###夜Night14.9±12.58.5±14.5***TP (Hz)晝Day 2564.6±1416.2###1386.0±1505.0***##夜Night3605.2±1649.31843.7±2081.2***VLF (Hz)晝Day 1949.1±1147.9###892.0±506.5***#夜Night2595.0±1329.81135.9±854.8***LF (Hz)晝Day 602.7±440.5###333.6±716.4***夜Night404.9±245.9268.1±537.0***HF (Hz)晝Day 174.1±149.8###177.0±572.0***###夜Night354.6±300.2318.1±790.9***LF/HF晝Day 3.2±2.3### 2.8±1.6*###夜Night2.4±1.81.8±1.9

3.兩組受試者的HRV數(shù)據(jù)分析

組間比較：O組病人自主神經(jīng)總體功能明顯低于C組，交感、副交感神經(jīng)功能均減弱，晝夜均低于C組。

組內(nèi)晝夜比較：O組PHN病人夜間自主神經(jīng)總體功能明顯低于晝間，交感神經(jīng)功能晝夜無明顯差異，副交感神經(jīng)功能夜間增強(qiáng)，處于優(yōu)勢；C組受試者自主神經(jīng)總體功能晝夜無明顯差異，晝間交感神經(jīng)功能占優(yōu)勢，夜間副交感神經(jīng)功能占優(yōu)勢。

討 論

PHN是最常見的神經(jīng)病理性疼痛之一，與交感神經(jīng)功能異常有關(guān)，情緒激動(dòng)、缺氧等與交感活動(dòng)增加有關(guān)的因素都易誘發(fā)疼痛的產(chǎn)生[15]，抑制和刺激交感神經(jīng)可分別導(dǎo)致疼痛行為緩解和加劇[16]。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，神經(jīng)損傷后存在交感-感覺耦聯(lián)現(xiàn)象[17～19]，采用手術(shù)或化學(xué)性交感神經(jīng)損毀術(shù)可以緩解頑固性神經(jīng)病理性疼痛，特別是灼痛[15]。因此，目前普遍認(rèn)為，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與交感神經(jīng)活性增強(qiáng)有關(guān)[20～22]。但交感神經(jīng)屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，其與副交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)人體各項(xiàng)生理活動(dòng)，探討自主神經(jīng)功能與疼痛發(fā)生的關(guān)系不能僅觀察交感神經(jīng)，而應(yīng)從自主神經(jīng)功能的整體去分析。

本研究結(jié)果顯示，PHN病人的交感神經(jīng)功能并非增強(qiáng)，而是減弱。另外，PHN病人的副交感神經(jīng)功能和自主神經(jīng)總體功能亦呈減弱態(tài)勢，這可能與病理狀態(tài)下副交感神經(jīng)活性較交感神經(jīng)活性下降更多，以致副交感神經(jīng)對交感神經(jīng)的制約能力不足，交感副交感功能失衡有關(guān)。在此情況下，當(dāng)刺激交感神經(jīng)時(shí)，這種不平衡被放大，病人即表現(xiàn)為疼痛加重；當(dāng)抑制交感神經(jīng)時(shí)，這種不平衡減小，即表現(xiàn)為疼痛減輕。這與臨床上抑制和刺激交感神經(jīng)可分別導(dǎo)致疼痛行為緩解和加劇相一致。

自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)在大腦皮質(zhì)及下丘腦支配下，既拮抗又協(xié)調(diào)地調(diào)節(jié)器官的生理活動(dòng)[23,24]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體生理病理狀態(tài)下陰陽表現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，正是自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感與副交感）調(diào)控的遍布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)：交感神經(jīng)調(diào)控陽性表現(xiàn)，副交感神經(jīng)調(diào)控陰性表現(xiàn)[25]。交感與副交感神經(jīng)的相互協(xié)調(diào)，正如陰陽兩方面在人體的對立統(tǒng)一，共同使機(jī)體保持良好狀態(tài)，免受疾病的侵害。當(dāng)這種平衡被打破，機(jī)體自然會(huì)發(fā)生疾病，在PHN病人即表現(xiàn)為各種類型的疼痛。

自主神經(jīng)功能具有節(jié)律性，表現(xiàn)為日間在活動(dòng)異化中，交感神經(jīng)系統(tǒng)起主要作用，夜間在恢復(fù)同化中，副交感神經(jīng)系統(tǒng)起主要作用[25]。如《素問·生氣通天論》說：“故陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”，反映了人體隨晝夜陰陽二氣的盛衰變化而出現(xiàn)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)。正常人日間以交感神經(jīng)支配占優(yōu)勢，夜間以迷走神經(jīng)支配占優(yōu)勢。本研究中C組正常人HRV各指標(biāo)的晝夜變化規(guī)律也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。但同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)，在PHN疾病條件下，病人的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的晝夜節(jié)律性出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)節(jié)律性變化尚存，而交感神經(jīng)晝夜無明顯差異，節(jié)律性變化消失。正常人體興奮與抑制應(yīng)保持相對的動(dòng)態(tài)平衡，白天“陽長陰消”，功能偏于興奮狀態(tài)，夜間“陰長陽消”，功能偏于抑制狀態(tài)。而本研究結(jié)果提示，PHN病人在夜間交感神經(jīng)仍呈興奮狀態(tài)，陰長而陽未消，此或可部分解釋PHN病人睡眠受損之原因。

在PHN的治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用交感神經(jīng)阻滯或損毀鎮(zhèn)痛，今后或可探索通過恢復(fù)交感神經(jīng)節(jié)律以及恢復(fù)自主神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài)來緩解疼痛。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為PHN主要是氣滯血瘀為患，治療過程中多運(yùn)用苦寒燥濕之品。本研究發(fā)現(xiàn)，PHN病人交感、副交感均減弱，證型為陰陽兩虛型，并以陽病為主，因此在治療上，可加入補(bǔ)陰助陽的藥物（如黃精、熟地、黨參、黃芪、菟絲子等），避免過多的攻伐驅(qū)邪而損傷正氣，可能會(huì)達(dá)到更好的治療效果。

由于條件所限，本研究也存在一些不足：①病例數(shù)量較少，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；②證型分型不夠細(xì)致，指導(dǎo)治療方面僅為理論分析，實(shí)用性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證；③缺少治療前后HRV的對比，影響結(jié)果的說服力；④缺少對病人夜間睡眠質(zhì)量的評價(jià)，不能直接證明自主神經(jīng)功能的晝夜差異與睡眠的關(guān)系。上述不足我們將在下一步研究中逐步完善。

綜上所述，本研究的結(jié)果表明PHN病人的自主神經(jīng)功能較正常人下降，交感、副交感神經(jīng)功能均減弱，晝夜的自主神經(jīng)功能均低于正常水平；夜間自主神經(jīng)功能較白天減弱，交感神經(jīng)功能晝夜無差異，副交感神經(jīng)功能夜晚增強(qiáng)，處于優(yōu)勢；交感神經(jīng)晝夜節(jié)律消失，副交感神經(jīng)存在晝夜節(jié)律變化?；谝陨希琍HN的治療上可繼續(xù)探討如何恢復(fù)自主神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài)和交感神經(jīng)的晝夜節(jié)律，治療中可加入補(bǔ)陰助陽藥物，可能會(huì)獲得更好的鎮(zhèn)痛效果。