中藥注射液安全性問(wèn)題及質(zhì)量控制探析

邱玲玲 張?chǎng)?/p>

【關(guān)鍵詞】中藥注射液;安全問(wèn)題;質(zhì)量控制

【中圖分類號(hào)】R288 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-0688（2021）10-0076-03

中醫(yī)藥是我國(guó)傳統(tǒng)文化的結(jié)晶，在現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中占據(jù)著重要的地位。近年來(lái)，中藥制劑品種越來(lái)越多，在抗擊病毒、心血管等臨床治療中得到了較大程度的應(yīng)用且具有良好的療效。隨著其應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，藥物不良反應(yīng)及安全性受到醫(yī)藥界的重視。中藥種類較多，而新藥標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)影響到老品種的研究，并且中藥注射劑中一些成分未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的藥理學(xué)評(píng)價(jià)和研究，在應(yīng)用中容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，關(guān)于中藥注射劑安全性的探討并未中斷，人們對(duì)中藥注射劑的安全性缺乏正確的認(rèn)識(shí)，因此需要從中藥注射劑安全認(rèn)知、研發(fā)生產(chǎn)及臨床應(yīng)用等方面加以探討，分析影響中藥注射劑的安全性因素。

1 中藥注射劑安全性問(wèn)題概述

中藥注射劑在臨床應(yīng)用的過(guò)程中受到關(guān)注，引起的不良反應(yīng)數(shù)量和種類都在增多。比較典型的如穿琥寧注射液在應(yīng)用中，會(huì)引起血小板減少導(dǎo)致最后停用，雙黃連注射液在文獻(xiàn)研究中其不良反應(yīng)也較多，嚴(yán)重的甚至?xí)?lái)過(guò)敏性休克等[1]。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)清開(kāi)靈、雙黃連、參麥、魚(yú)腥草等注射液的不良反應(yīng)做了說(shuō)明且在不斷修訂。常見(jiàn)的中藥注射劑安全性情況主要包括以下幾個(gè)方面。

1.1 香丹注射液

香丹注射液也叫復(fù)方丹參注射液，在使用中其引起的不良反應(yīng)主要包括會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)，帶來(lái)疼痛、腹瀉和低血壓等不良反應(yīng)。

1.2 注射用丹參

丹參注射劑在使用中，其中鞣質(zhì)含量相對(duì)較高，會(huì)形成大分子復(fù)合物，從而導(dǎo)致復(fù)合物帶來(lái)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中，據(jù)報(bào)道廣東有醫(yī)院在給患者使用注射用丹參注射劑后出現(xiàn)患者高熱、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)[2]。

1.3 刺五加注射液

刺五加注射液在臨床應(yīng)用中會(huì)出現(xiàn)頭暈頭痛、胸悶、呼吸困難甚至是過(guò)敏性休克等問(wèn)題。

1.4 清開(kāi)靈注射液

清開(kāi)靈注射液主要應(yīng)用于呼吸道感染、高熱、急性肝炎和病毒性肺炎等臨床治療中，這種藥物的不良反應(yīng)相對(duì)較多，包括過(guò)敏性休克、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等問(wèn)題[3]。

1.5 雙黃連注射液

主要應(yīng)用于病毒細(xì)菌感染的呼吸道感染、肺炎治療中，使用中存在發(fā)熱、呼吸困難、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)，同時(shí)患有嚴(yán)重血管神經(jīng)、靜脈炎等患者不能使用。

2 中藥注射液安全性問(wèn)題產(chǎn)生的原因分析

2.1 注射液的有效成分

中藥注射劑中，其中一些成分本身比較容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，例如雙黃連主要是從金銀花、黃芩、連翹等中藥中提取的，其中含有一種高致敏的物質(zhì)，即綠原酸，這種物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后容易出現(xiàn)反應(yīng);清開(kāi)靈注射液中，包含一種從水牛角中提取的物質(zhì)，其中含有蛋白質(zhì)，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激，引起發(fā)熱等反應(yīng)[4]。丹參類注射液中，包括酸性成分等晶體，在與血漿蛋白結(jié)合后會(huì)形成大分子復(fù)合物，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。一些有效成分降解產(chǎn)物也容易出現(xiàn)致敏物，例如魚(yú)腥草在降解中會(huì)形成聚合物，是一種較強(qiáng)的致敏原[5]。

2.2 藥物制備工藝

我國(guó)中藥的提取和制備工藝較多，一些中藥生產(chǎn)中還采用傳統(tǒng)的制備工藝，如活性炭反復(fù)吸附等，需要耗費(fèi)大量的人工勞動(dòng)且損耗大、效率低，很多不能達(dá)到中藥注射液熱原和色素要求。

（1）投料方式。我國(guó)中藥制劑多采用料對(duì)料的管理，根據(jù)傳統(tǒng)的藥物服用方法，一般是“一帖一煎”，但是在實(shí)踐中存在一些問(wèn)題，如藥物生產(chǎn)和采集地點(diǎn)、設(shè)備型號(hào)。對(duì)工藝技術(shù)的掌握程度和藥物管理儲(chǔ)存等方面存在很大的差異，影響藥物的質(zhì)量[6]。同時(shí)，中藥注射液中大多是多種中藥提取制成，成分比較復(fù)雜，一些雜質(zhì)是半抗原物質(zhì)，與血漿蛋白結(jié)合后容易形成高致敏原，制備工藝如果不能去除這些成分，會(huì)在臨床上出現(xiàn)反應(yīng)。

（2）雜質(zhì)成分反應(yīng)。傳統(tǒng)的水醇法工藝會(huì)導(dǎo)致動(dòng)植物蛋白等雜質(zhì)殘留較多，這些成分容易引起過(guò)敏反應(yīng)。

（3）微粒反應(yīng)[7]。如果采取不合理的過(guò)濾工藝，難以控制不溶性微粒和熱原，如鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì);如果注射液中的含量過(guò)高，會(huì)對(duì)患者的血管產(chǎn)生較大的刺激性，帶來(lái)局部腫痛等，在臨床配比使用中，不溶性微粒會(huì)發(fā)生改變，因此過(guò)濾工藝至關(guān)重要。

2.3 輔料

中藥注射劑生產(chǎn)中，為提升藥品有效成分的穩(wěn)定性，減少患者應(yīng)用中帶來(lái)的疼痛等，會(huì)添加增溶劑、乳化劑等添加劑，這些物質(zhì)形成的雜質(zhì)也容易讓人體出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。例如，魚(yú)腥草安全性問(wèn)題的討論中，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，輔料吐溫-80是魚(yú)腥草注射液的致敏原。我國(guó)藥用輔料品種相對(duì)較少，一些輔料可能存在毒性及藥理作用，在臨床應(yīng)用中會(huì)引起不良反應(yīng)，但是對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)法控制其質(zhì)量，難以指導(dǎo)其合理使用[8]。一些輔料雖然有資料記載，但是難以滿足注射用藥的需求，缺乏結(jié)合中藥特點(diǎn)的用藥輔料標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

一是檢測(cè)指標(biāo)。一些中藥注射液有效成分有嚴(yán)格的定量和定性檢查，但是部分成分并沒(méi)有明確的指標(biāo)，因藥效成分比較復(fù)雜，對(duì)其成分的要求存在一定的難度，在具體的中藥注射液執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中存在問(wèn)題。二是產(chǎn)品規(guī)格問(wèn)題。中藥注射液的具體規(guī)格比較模糊，很多注射液缺乏明確的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，只寫明了原料藥，標(biāo)注其體積，在臨床應(yīng)用中其具體的劑量指導(dǎo)相對(duì)缺乏。三是產(chǎn)品差異。因標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，同一品種不同廠、不同批號(hào)存在差異，中藥注射液的生產(chǎn)工藝比較粗放，成分提取的溫度、溶液的濃度用量、器材使用等缺乏標(biāo)準(zhǔn)，最終的產(chǎn)品品質(zhì)也千差萬(wàn)別，因此臨床使用效果存在差異。例如，不同廠家生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液的顏色存在差異，一些批號(hào)的注射液容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。四是安全性檢查。注射液的定向檢查包括異常毒性、過(guò)敏物質(zhì)、刺激性等，需要根據(jù)要求對(duì)注射液的生產(chǎn)工藝、用法用量等進(jìn)行相應(yīng)的檢查，但是實(shí)際應(yīng)用中對(duì)安全性檢查項(xiàng)目并沒(méi)有硬性要求。

2.5 患者機(jī)體因素

藥物使用中，因?yàn)榛颊咦陨淼男詣e、年齡、生理狀態(tài)等存在差異，所以其新陳代謝、酶系統(tǒng)等存在差異，藥物作用的感受性不同，從而對(duì)同一藥物會(huì)產(chǎn)生不同反應(yīng)。老年人、青年人和兒童的生理狀態(tài)不同，通常老年人和兒童的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，主要是這類群體的抵抗力和肌體耐受力降低，藥物代謝能力較低，容易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。

2.6 臨床因素

一方面，臨床用藥中存在不規(guī)范問(wèn)題。中醫(yī)在疾病診斷和治療中強(qiáng)調(diào)辨證施治，但是臨床中藥注射劑治療疾病過(guò)程中多是辨病施治，如清開(kāi)靈注射液在臨床使用中多應(yīng)用于發(fā)熱患者，忽視了這種注射液本身應(yīng)用于熱癥發(fā)熱，但是不適宜寒癥發(fā)熱。雙黃連藥性相對(duì)寒涼，若患者受涼發(fā)熱咳嗽，注射雙黃連注射液后會(huì)帶來(lái)腹瀉等不良反應(yīng)。另一方面，配伍不合理的問(wèn)題。如果配伍不當(dāng)會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。重要注射劑的成分復(fù)雜，與其他藥物配伍使用會(huì)帶來(lái)藥液微粒增加、沉淀等，改變其性狀，如清開(kāi)靈注射液與維生素B同時(shí)使用會(huì)產(chǎn)生沉淀等。除此之外，藥物使用方法不當(dāng)也會(huì)帶來(lái)安全性問(wèn)題。中藥注射液使用中，滴注的速度、計(jì)量及配比濃度等都會(huì)影響藥效，滴速如果太快或者濃度太高，藥物瞬間進(jìn)入靜脈會(huì)引起一系列的不良反應(yīng)。

3 中藥注射液安全性控制措施探討

影響中藥注射液安全性的因素較多且中藥注射液的生產(chǎn)廠家較多，藥品質(zhì)量存在很大差異，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一，不同批次的藥品其成分存在差異，要重視分析影響中藥注射液安全性的原因，積極采取控制措施提升其質(zhì)量。

3.1 提升藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，重視源頭治理

中藥注射劑臨床應(yīng)用中，要從藥品源頭入手分析，加強(qiáng)提升審批標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管，并對(duì)現(xiàn)有的市場(chǎng)上的中藥品種進(jìn)行整頓，提升標(biāo)準(zhǔn)，從源頭上重視中藥注射劑的質(zhì)量關(guān)口，帶動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。近年來(lái)，我國(guó)食品藥品監(jiān)管局積極重視藥品食品的管理工作，并發(fā)布了藥物注射劑技術(shù)和要求，從藥品的有效性、安全性等方面進(jìn)行規(guī)定，一定程度上提升了中藥注射劑研發(fā)的門檻;在中藥質(zhì)量、藥材基源、生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝選擇等方面做了明確固定，在提升藥品的均一性和可控性等方面起到了積極的作用。未來(lái)，要結(jié)合市場(chǎng)上中藥種類，結(jié)合不同藥品特性等，制定并完善科學(xué)的藥品審批程序，并積極落到實(shí)處，從源頭上做好藥品質(zhì)量的控制和管理[9]。

3.2 重視中藥注射劑上市后的再評(píng)價(jià)

近年來(lái)，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不斷健全且監(jiān)測(cè)技術(shù)得到了一定程度的提升，中藥注射劑的臨床應(yīng)用中，不良反應(yīng)事件越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)，因此必須結(jié)合中藥注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，根據(jù)藥品的具體特點(diǎn)進(jìn)行安全性、有效性評(píng)價(jià)，做好質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和技術(shù)性評(píng)價(jià)等，重視做好中藥注射劑上市后的再評(píng)價(jià)及中藥注射劑廠家的審查換證等工作，對(duì)一些帶來(lái)多次不良反應(yīng)和造成大量死亡病例的中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)，進(jìn)行撤銷批準(zhǔn)文號(hào)處理，結(jié)合我國(guó)中藥注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，從法律層面重視對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，出臺(tái)相關(guān)的評(píng)價(jià)方案，并明確要求中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)工作，提升其質(zhì)量，確保臨床用藥的安全。

3.3 重視中藥注射劑制備技術(shù)的革新

一是超濾技術(shù)。主要是具有分子水平的薄膜過(guò)濾技術(shù)，中藥藥液的有效成分大多在1 000以下，超濾技術(shù)在中藥注射液的去熱原處理等方面應(yīng)用較多，技術(shù)應(yīng)用中不會(huì)影響和損失原方的有效成分，去除熱原的同時(shí)，也能去除大于膜孔的高分子物質(zhì)，從而提升其穩(wěn)定性。例如，熱毒寧注射液，處方中包括金銀花、梔子等，采用蒸汽蒸餾25%，超濾的成本相對(duì)較高且效率低。

二是提取物投料。雖然國(guó)家頒布了對(duì)應(yīng)的中藥注射劑技術(shù)指導(dǎo)等，但是在實(shí)踐中存在重視標(biāo)準(zhǔn)、忽視工藝等問(wèn)題，影響技術(shù)指導(dǎo)的落實(shí)。中藥注射液的質(zhì)量控制要求較高，要確保其生產(chǎn)過(guò)程中的穩(wěn)定性，需要采用標(biāo)準(zhǔn)化提取物投料。以提取物為原料藥，重視標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量的控制，中藥注射液才能實(shí)現(xiàn)對(duì)藥材質(zhì)量、原料質(zhì)量及品質(zhì)的全面控制。例如，茵梔黃注射液，其主要成分是茵陳、梔子及黃芩苷等提取物，但是當(dāng)前這些提取物的研究中只有簡(jiǎn)單的工藝。要對(duì)藥物及材料的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行研究，從中藥的種植、采收、加工到制作等環(huán)節(jié)，嚴(yán)格按照規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采取標(biāo)準(zhǔn)化的提取工藝，確保其質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，保證不同生產(chǎn)批次的提取物穩(wěn)定在標(biāo)準(zhǔn)值范圍，生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

3.4 重視對(duì)中藥品種注射合理性的評(píng)價(jià)

中藥制劑成為注射劑之前，需要對(duì)其進(jìn)行充分的論證和分析，而不能隨意改變劑型。在論證過(guò)程中，需要對(duì)劑型前后的變化、注射劑的適應(yīng)癥及利用價(jià)值，以及使用中可能存在的問(wèn)題等進(jìn)行討論和研究，監(jiān)管部門在設(shè)計(jì)劑型改革藥品注冊(cè)中需要嚴(yán)格把控質(zhì)量。

3.5 修訂并規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)

中西醫(yī)在診斷質(zhì)量和用藥方面存在很大的差異，中藥和西藥藥品的使用方法也不同，中藥注射劑說(shuō)明書(shū)需要不斷規(guī)范和完善，對(duì)其適用范圍、主治功能、禁忌事項(xiàng)等都需要詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)中除了專業(yè)中醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，還要注意西醫(yī)學(xué)病名，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)護(hù)人員需要嚴(yán)格按照規(guī)范說(shuō)明進(jìn)行操作，不能隨意擴(kuò)大中藥的適用范圍及治療適應(yīng)癥狀。

3.6 合理用藥，規(guī)范用藥行為

臨床用藥中，醫(yī)護(hù)人員必須重視特殊人群的身體機(jī)理，如老年患者、兒童及伴隨有其他疾病的患者等，需要謹(jǐn)慎使用中藥注射劑，在使用之前需要充分了解患者的變化反應(yīng)，及時(shí)觀察和記錄其身體特征的變化，還要重視對(duì)配伍用藥的研究，減少中藥注射劑與多種抗菌藥物聯(lián)合使用，考慮用藥的劑量。中藥所發(fā)揮的作用相對(duì)比較緩慢，在使用中切忌為了快速見(jiàn)效盲目增加計(jì)量，如果不按劑量使用會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)等問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，中藥注射劑的安全性影響整個(gè)中藥行業(yè)，其不良反應(yīng)給患者的身體健康帶來(lái)很大威脅，必須重視對(duì)中藥注射劑安全性和質(zhì)量的研究，分析影響中藥注射劑安全性的因素，應(yīng)用最新的科學(xué)研究成果，多方面采取措施，重視對(duì)當(dāng)前中藥注射劑的安全性、有效性等研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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