• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    癌癥疼痛患者阿片類藥物劑量計算的臨床推薦

    2021-12-29 09:33:06趙陽昱張程亮謝永忠褚倩
    醫(yī)藥導報 2021年1期
    關鍵詞:阿片嗎啡癌痛

    趙陽昱,張程亮,謝永忠,褚倩

    (1.黃山市人民醫(yī)院藥劑科,黃山 245000;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部,武漢 430030;3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤中心,武漢 430030)

    疼痛是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一,從生理、心理等多個方面給患者帶來痛苦。阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛作用強、用藥劑量無天花板效應的特點,目前已成為腫瘤患者中、重度疼痛的一線治療藥物。大多數(shù)患者單藥治療即可達到滿意的療效,但是仍然有20%~25%的患者并不能得到有效的疼痛緩解[1-2]。由于晚期腫瘤患者病情復雜,阿片類藥物存在較大的個體差異和不良反應,在實際應用過程中需要根據(jù)病情制定個體化給藥方案,以獲得鎮(zhèn)痛效果好、不良反應小的最佳治療效果。其中,阿片類藥物在臨床中根據(jù)不同情況進行劑量計算或調(diào)整是醫(yī)師和藥師在癌癥疼痛(簡稱癌痛)規(guī)范化治療中的常規(guī)且非常重要的工作[3]。目前臨床上常用的阿片類藥物劑量計算包括初始給藥劑量滴定,爆發(fā)痛藥物劑量計算,不同阿片類藥物之間的劑量換算,肝、腎功能不全患者的給藥劑量調(diào)整等。筆者就阿片類藥物在不同的治療方案中如何選擇合適的劑量進行綜述。

    1 阿片常規(guī)治療的劑量計算

    根據(jù)WHO的推薦,阿片類藥物作為中、重度癌痛患者的疼痛治療應當遵循首選口服給藥、緩釋制劑為基礎按時給藥、即釋制劑控制爆發(fā)性疼痛、根據(jù)疼痛的控制情況個體化調(diào)整給藥劑量的治療原則。其中涉及到的常規(guī)劑量計算如下。

    1.1阿片滴定 由于阿片類藥物存在較大的個體差異,因此需要通過滴定來確定未耐受/耐受患者的最佳給藥劑量。FDA對阿片類藥物耐受的定義為:口服嗎啡60 mg·d-1或羥考酮30 mg·d-1,每小時芬太尼透皮貼劑25 μg,或使用等劑量的其他阿片類藥物,持續(xù)1周或更長時間即為阿片類藥物耐受[4-5]。短效阿片類藥物滴定法推薦:對于阿片類藥物未耐受患者,口服即釋嗎啡5~10 mg;對于阿片類藥物耐受患者,口服前24 h給藥總劑量的10%~20%,并在給藥后60 min評估療效和不良反應,計算出有效控制疼痛所需服用阿片類藥物的24 h總量,根據(jù)需要再轉換為緩控釋制劑。

    短效阿片類藥物滴定法滴定過程較繁瑣,滴定周期較長,歐洲姑息治療學會發(fā)布的《歐洲癌痛阿片類藥物治療鎮(zhèn)痛指南》[6]推薦嗎啡、羥考酮的短、長效制劑均可用于滴定,張力[7]和梁軍[8]等結合臨床經(jīng)驗制訂了以緩釋嗎啡10~30 mg,或緩釋羥考酮10~20 mg(中度疼痛10 mg,重度疼痛20 mg)為背景的阿片類藥物未耐受患者滴定方案,取得了滿意效果。對于阿片類藥物耐受患者,則推薦直接將前24 h阿片類藥物總劑量換算等效劑量緩釋嗎啡或緩釋羥考酮,分成2份,每12 h給藥。

    1.2爆發(fā)痛藥物劑量 癌癥爆發(fā)痛(breakthrough cancer pain,BTcP)在腫瘤患者中發(fā)生率高,為40%~80%[9],目前國際上并無統(tǒng)一的定義,2009年英國和愛爾蘭姑息醫(yī)學協(xié)會的觀點被普遍認可,其認為BTcP是基礎疼痛控制充分、穩(wěn)定的癌痛患者自發(fā)或由觸發(fā)因素(可預料或不可預料)引起的短暫疼痛加重[10]。BTcP具有疼痛強度高、不可預測的特點,應盡早給予速效阿片類藥物,目前常用的速效阿片類藥物有口服嗎啡即釋片,靜脈給藥制劑和新型速效阿片類藥物(rapid-onset opioids,ROOs)??诜岱燃瘁屍?0~40 min開始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應,1 h達到最大鎮(zhèn)痛效果,鎮(zhèn)痛持續(xù)3~4 h,超前給藥可以有效降低事件性BTcP的發(fā)生率。但典型的自發(fā)性BTcP達峰時間數(shù)分鐘,疼痛持續(xù)30~60 min,疼痛的病程與口服嗎啡即釋片的藥動學和藥效學并不符合,此時選擇靜脈制劑或ROOs控制效果更佳。BTcP的口服或靜脈藥物用量建議為每日阿片類藥物總量的10%~20%,如果24 h爆發(fā)痛次數(shù)>3次,需增加背景痛的藥物劑量[11]。

    ROOs是基于芬太尼的黏膜制劑,起效迅速,鎮(zhèn)痛效果強,符合BTcP的發(fā)作特點。臨床研究發(fā)現(xiàn)ROOs臨床療效優(yōu)于阿片類口服制劑,在治療BTcP時患者滿意程度高,36%患者在給藥5 min內(nèi)疼痛控制,68%患者在給藥10 min內(nèi)疼痛控制,95%患者在給藥15 min內(nèi)疼痛控制[12-13]。但由于臨床研究有限,ROOs的起始給藥劑量尚存爭議,推薦從小劑量開始,通過滴定達到治療劑量。不同ROOs的釋藥特性和作用特點見表1,臨床醫(yī)務人員可根據(jù)不同劑型特點選擇合適的藥物并根據(jù)上述爆發(fā)痛劑量確定原則進而確定劑量。

    表1 不同ROOs的藥物特性 Tab.1 Drug characteristics of different ROOs min

    1.3阿片減量 隨著化學治療(化療)、靶向治療、免疫治療等各種抗癌技術和鎮(zhèn)痛藥物臨床治療的不斷進步,越來越多的患者在治療中病情得到緩解,疼痛亦得到有效控制,但癌痛治療中阿片依賴問題依然突出。 AHMED等[14]研究發(fā)現(xiàn),逐漸停藥法可有效降低阿片依賴的發(fā)生率。美國疼痛醫(yī)學學會推薦[15]每天減少日劑量的10%,每3~5 d減少日劑量的20%,每周減少日劑量25%,直至日劑量相當于口服嗎啡30 mg的藥量,繼續(xù)服用2 d后即可停藥。美國退伍軍人事務管理局于2003年提出的遞減方案[16]則區(qū)分了短效阿片類藥物和長效阿片類藥物,短效阿片類藥物每3~7 d減少劑量的10%,長效阿片類藥物每天降低20%~50%直至日劑量為45 mg·d-1,然后每2~5 d減少15 mg,直至停藥。

    2 阿片類藥物劑量轉換

    2.1不同阿片類藥物之間劑量換算 當疼痛或毒副作用使得患者無法維持某種阿片藥物治療時,更換阿片種類或者劑型是一種更好的選擇。理論上從一種阿片類藥物轉換為另一種阿片類藥物需要重新滴定,但是從臨床治療的便利性出發(fā),目前最常采用的轉換方法仍然是以嗎啡為參照,通過不同阿片類藥物與嗎啡進行等效鎮(zhèn)痛劑量換算。等效劑量的換算從一些采用快速滴定方案的交叉性研究結果中獲得,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)《成人癌痛臨床指南(2020.V1版)》[17]基于此提供了不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對效能換算表,見表2。此方法清晰明了,換算公式簡潔,被廣泛用于阿片藥物之間的劑量換算。

    然而,阿片類藥物在個體間存在較大的差異性,例如硫酸嗎啡的個體生物利用度差異范圍為15%~64%。不同藥物之間的換算也并非一個固定比例,研究發(fā)現(xiàn)口服嗎啡與羥考酮的等效轉換比例可能為(1:1)~(2:1)[18-19];BRUERA等[20]研究發(fā)現(xiàn),嗎啡與美沙酮之間比例為(1:1)~(4:1)。因此,表2與阿片類藥物臨床實際轉換間所取得的效果難免存在差異,在臨床實際進行阿片類藥物轉換應用中,需要結合患者自身情況實施個體化評估和劑量調(diào)整。此外,考慮到阿片類藥物的不完全交叉耐藥性,當需要通過阿片轉換使疼痛得到有效控制時,應減量25%~50%。如果之前的阿片劑量無效,可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%[17]。

    表2 不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對效能換算 Tab.2 Conversion of equivalent doses and relative efficacy of different opioids for oral and parenteral administration

    2.2不同阿片類藥物劑型的劑量換算 臨床上常用的阿片類藥物劑型包括即釋劑型,緩釋劑型如嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑以及阿片復方制劑。KLEPSTAD等[21]研究發(fā)現(xiàn),嗎啡即釋片與嗎啡緩釋片在輕中度癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療效果上無明顯差異。MUCC-LORUSSO等[22]的研究結果表明,嗎啡控釋片與羥考酮控釋片顯示出了相似的鎮(zhèn)痛效應和便捷度。起始使用即釋阿片類藥物進行滴定的癌痛患者,24 h后即可轉換為等效劑量的口服緩釋阿片類藥物。因此,目前對于嗎啡和羥考酮即釋和緩釋口服劑型,臨床認為劑量可等同。然而,在治療應用中需注意部分緩釋劑型具有獨特的鎮(zhèn)痛特征,如羥考酮控釋片具有雙相釋放,雙相吸收的特點(38%即釋,62%緩釋),因此既能迅速控制疼痛,也能持續(xù)緩解疼痛。

    當臨床上給予阿片類藥物聯(lián)合非甾體類藥物鎮(zhèn)痛治療時,所有的非甾體類藥物參照日最大劑量等效于5~10 mg口服嗎啡劑量進行換算[23]。氨酚羥考酮(羥考酮5 mg:對乙酰氨基酚325 mg)是臨床上較為常見的一種阿片類復方制劑,理論上氨酚羥考酮轉化為其他阿片類藥物需要重新滴定,但臨床上有觀點認為對乙酰氨基酚325 mg可以等效為口服嗎啡3.25 mg,因此氨酚羥考酮可以等效為口服嗎啡10.75~13.25 mg,或口服羥考酮6~9 mg[24]。

    芬太尼透皮貼劑與其他阿片的劑量換算是臨床癌痛患者藥物治療的重要工作,雖然該藥說明書里給出了芬太尼透皮貼劑與嗎啡的等效鎮(zhèn)痛換算劑量,但通過7年臨床應用的隨訪觀察發(fā)現(xiàn),至少有一半使用了說明書推薦換算劑量的患者,口服嗎啡轉換為芬太尼透皮貼劑時鎮(zhèn)痛劑量不足,而從芬太尼透皮貼劑轉換為口服嗎啡時鎮(zhèn)痛劑量過高[25]。因此,NCCN(2020.V1)指南推薦不同阿片類藥物通過等效劑量轉換為嗎啡,再根據(jù)200 mg·d-1口服嗎啡=100 μg·h-1芬太尼透皮貼劑的比率進行換算[17]。

    3 肝、腎功能不全患者的阿片類藥物劑量計算

    許多阿片類物質(zhì)通過肝臟氧化或葡萄糖醛酸化代謝,葡萄糖醛酸化是發(fā)生在肝臟內(nèi)的一種解毒途徑,葡萄糖醛酸與底物結合產(chǎn)生水溶性的代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排泄[26]。通過葡萄糖醛酸代謝的阿片類藥物有嗎啡、氫嗎啡酮等,而芬太尼、曲馬多、美沙酮等主要經(jīng)細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。當肝功能出現(xiàn)異常時由于首關作用的減少以及肝臟清除率的降低,口服阿片類藥物的生物利用度顯著增高[27],嗎啡、氫嗎啡酮等口服阿片類藥物可能因藥物蓄積,進而產(chǎn)生一系列神經(jīng)毒副作用。 肝損傷患者使用阿片類藥物的劑量調(diào)整見表3[28]。中、重度肝功能不全時,嗎啡、羥考酮等阿片類藥物應當禁用,芬太尼透皮貼劑是相對安全的選擇,同時密切監(jiān)測藥物的不良反應[3]。

    表3 輕度肝功能不全時阿片類藥物的劑量調(diào)整 Tab.3 Dosage adjustment of opioids in the paitents with mild hepatic insufficiency

    約60%腫瘤患者肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCR)<90 mL·min-1,20%腫瘤患者CCR<60 mL·min-1[29]。腎功能不全會影響阿片類藥物的消除并導致阿片類藥物母體或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,根據(jù)腎功能情況合理調(diào)整給藥劑量可以在保證療效的同時降低毒副作用。目前國際上最常用的是以腎小球濾過率數(shù)值為標準的慢性腎功能不全分級,根據(jù)腎功能分級,對阿片類藥物進行劑量調(diào)整,見表4[30]。

    表4 腎功能不全時阿片類藥物給藥劑量調(diào)整 Tab.4 Dosage adjustment of opioids in the paitents with renal insufficiency

    4 結束語

    盡管阿片類藥物在臨床的治療使用已有很長時間,但如何準確合理地給藥仍然有待更多的臨床研究。NCCN指南提供了詳細的阿片類藥物滴定和爆發(fā)痛治療原則,對腫瘤患者的阿片類藥物維持治療提供重要參考依據(jù)。歐洲姑息治療學會推薦長效阿片類藥物可以直接滴定,簡化了滴定的步驟,為臨床快速滴定帶來了極大的便利。然而由于患者在長期接受阿片類藥物治療中逐步產(chǎn)生的藥物耐受性,以及治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應,單一阿片類藥物劑量滴定并不能滿足絕大多數(shù)患者的疼痛治療,此時需要進行阿片類藥物轉換。上述的一些阿片劑量計算方法在臨床被廣泛應用和推廣,取得了一定的效果。但值得注意的是,阿片類藥物轉換治療的成功率僅為40%~80%[12]。由于相應的循證醫(yī)學依據(jù)較少,特別是在面對復雜的臨床治療背景下,目前并無一個絕對統(tǒng)一的阿片類藥物轉換劑量標準[31]。臨床醫(yī)師或者藥師需要認識到阿片類藥物之間的轉換率不應僅僅是一個公式計算,還應該進行更全面的評估,包括評估臨床癥狀、疼痛原因、不良反應強度、合并疾病和藥物相互作用,并排除任何可能會限制藥物療效的其他因素[32],例如糖皮質(zhì)激素的使用可能會導致阿片類藥物的轉換率下降,腎衰竭患者使用親水性的阿片類藥物,可能需要更高的轉換比率[33]。同時還需注意,因阿片類藥物不良反應不耐受進行的阿片轉換,可能需要較低的轉換率,而因疼痛難以控制進行阿片轉換時,可能需要更高的轉換率[6]。此外,不同的疼痛類型也會影響阿片類藥物的轉換效果,相比于復雜性癌痛,急性癌痛患者接受阿片藥物轉換治療效果更好[34-35]。當患者出現(xiàn)痛覺過敏時,增加原阿片類藥物給藥劑量并不能提高鎮(zhèn)痛效果,相反會增加藥物的不良反應,此時阿片藥物轉換是最適合的治療方案[36]。同樣對于合并有神經(jīng)病理性疼痛的癌痛患者,通過阿片藥物轉換也可能難以達到滿意的療效,此時應考慮聯(lián)合用藥[37]。

    綜上所述,阿片類藥物的個體化劑量確定需要根據(jù)不同的鎮(zhèn)痛階段、不同藥物或劑型、患者的病情和藥物反應以及肝腎功能等綜合考慮。目前臨床主要依據(jù)癌痛相關指南推薦的阿片劑量滴定和調(diào)整方案。然而,該領域尚有待更多的大規(guī)模隨機對照臨床試驗來充實循證醫(yī)學證據(jù),從而進一步完善阿片類藥物在癌痛患者中的精準治療。另外,由于臨床病情變化的復雜多樣,一些難治性癌痛仍缺乏準確的評估工具和治療方案,也有待進一步研究,促進癌痛規(guī)范化治療。

    猜你喜歡
    阿片嗎啡癌痛
    輸尿管瘺并發(fā)盆腔膿腫誤診癌痛1例
    勘誤:
    骨轉移癌痛的中醫(yī)外治法研究進展
    褪黑素和嗎啡聯(lián)合使用能提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果
    基于阿片受體亞型的藥物研究進展
    癌痛規(guī)范化治療在老年晚期癌癥患者中的作用
    阿片受體類型和功能及其在豬腦中的個體發(fā)育特點
    μ阿片受體在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受中的研究進展
    老年癌痛患者中西醫(yī)結合護理體會
    嗎啡耐受機制的研究進展及其治療方法
    99久久久亚洲精品蜜臀av| 男人舔女人下体高潮全视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 乱人视频在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| av黄色大香蕉| 黄色日韩在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 嫩草影院精品99| 久99久视频精品免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品无大码| 国产黄a三级三级三级人| 欧美成人a在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久久久久国产a免费观看| 久久精品91蜜桃| 午夜激情欧美在线| 色播亚洲综合网| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品一区二区三区视频在线| 99热这里只有是精品在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 搡老熟女国产l中国老女人| 特级一级黄色大片| 国产黄片美女视频| 成人av一区二区三区在线看| 一a级毛片在线观看| 少妇的逼好多水| 久久久久久国产a免费观看| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美中文日本在线观看视频| av在线老鸭窝| 搡老岳熟女国产| 22中文网久久字幕| 少妇被粗大猛烈的视频| 有码 亚洲区| 成人午夜高清在线视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 十八禁国产超污无遮挡网站| 色综合色国产| 久久热精品热| 午夜福利在线在线| 99热只有精品国产| 深爱激情五月婷婷| 久久亚洲真实| 成年人黄色毛片网站| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 真实男女啪啪啪动态图| 免费av观看视频| 在线观看舔阴道视频| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲专区中文字幕在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 搡老岳熟女国产| 美女免费视频网站| 国产精品人妻久久久影院| 97热精品久久久久久| 老司机福利观看| a级一级毛片免费在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲内射少妇av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 最近在线观看免费完整版| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 精品人妻1区二区| 久久中文看片网| 日日干狠狠操夜夜爽| 韩国av在线不卡| 又爽又黄a免费视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 女同久久另类99精品国产91| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日韩中字成人| 亚洲最大成人av| 久久亚洲真实| 亚洲欧美激情综合另类| 国产色婷婷99| 亚洲三级黄色毛片| 日韩国内少妇激情av| 少妇高潮的动态图| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 看十八女毛片水多多多| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日本免费一区二区三区高清不卡| 91久久精品电影网| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产 一区精品| 最新中文字幕久久久久| 高清日韩中文字幕在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 91久久精品国产一区二区成人| 久久精品国产亚洲网站| 久久久精品大字幕| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品亚洲一级av第二区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 精品一区二区免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| 听说在线观看完整版免费高清| 久久九九热精品免费| 久久99热6这里只有精品| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产男靠女视频免费网站| 午夜福利欧美成人| 精品一区二区免费观看| 成年女人永久免费观看视频| 偷拍熟女少妇极品色| 中亚洲国语对白在线视频| 国产淫片久久久久久久久| 两人在一起打扑克的视频| 日本三级黄在线观看| 国产 一区 欧美 日韩| 黄色一级大片看看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产淫片久久久久久久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 久久这里只有精品中国| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲国产精品合色在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 色综合色国产| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 成人鲁丝片一二三区免费| h日本视频在线播放| 国产精品久久久久久精品电影| 1024手机看黄色片| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产主播在线观看一区二区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产伦在线观看视频一区| 色噜噜av男人的天堂激情| 午夜老司机福利剧场| 99热精品在线国产| 最好的美女福利视频网| 性色avwww在线观看| 中文字幕久久专区| 国产一区二区在线观看日韩| 乱系列少妇在线播放| 91狼人影院| 草草在线视频免费看| 1024手机看黄色片| 白带黄色成豆腐渣| 很黄的视频免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 在线看三级毛片| 天堂√8在线中文| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲,欧美,日韩| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国内精品宾馆在线| 成人国产综合亚洲| 欧美性猛交黑人性爽| 成年女人毛片免费观看观看9| 白带黄色成豆腐渣| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲色图av天堂| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 真人一进一出gif抽搐免费| 免费av观看视频| 热99在线观看视频| 在线看三级毛片| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲av成人av| 别揉我奶头 嗯啊视频| 日本-黄色视频高清免费观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费看日本二区| 麻豆成人av在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 级片在线观看| 国产精品无大码| 春色校园在线视频观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产视频一区二区在线看| 日韩欧美三级三区| 国产精品一区www在线观看 | 日韩亚洲欧美综合| 欧美人与善性xxx| 久久久久久久久大av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美不卡视频在线免费观看| 成年女人永久免费观看视频| 观看免费一级毛片| www日本黄色视频网| 日韩高清综合在线| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲国产欧美人成| 国产色爽女视频免费观看| 精品人妻1区二区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 国产单亲对白刺激| 男女啪啪激烈高潮av片| 免费观看的影片在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 精品一区二区免费观看| 91麻豆av在线| 人妻夜夜爽99麻豆av| 色哟哟·www| 国产视频内射| 久久国产精品人妻蜜桃| 日韩精品中文字幕看吧| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲av免费在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 婷婷丁香在线五月| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 中文亚洲av片在线观看爽| 免费av毛片视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 免费黄网站久久成人精品| 婷婷亚洲欧美| 色av中文字幕| 色综合色国产| 精品久久久久久,| 免费观看人在逋| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产av在哪里看| 床上黄色一级片| 能在线免费观看的黄片| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲最大成人中文| 色噜噜av男人的天堂激情| 成人无遮挡网站| 国内精品久久久久久久电影| 99精品久久久久人妻精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 看黄色毛片网站| 村上凉子中文字幕在线| 久久久久久久精品吃奶| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品一区二区三区四区久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美高清成人免费视频www| 黄片wwwwww| 午夜精品在线福利| 中文资源天堂在线| 久久亚洲精品不卡| 午夜精品久久久久久毛片777| 91在线观看av| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产真实乱freesex| 白带黄色成豆腐渣| 国产高清视频在线观看网站| 久9热在线精品视频| 国产免费男女视频| 亚洲18禁久久av| 99热6这里只有精品| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲欧美激情综合另类| .国产精品久久| 精品午夜福利在线看| 日本黄色片子视频| 国产乱人伦免费视频| 国产男人的电影天堂91| 亚洲人与动物交配视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 精品国产三级普通话版| 精品一区二区三区视频在线| 黄色配什么色好看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲色图av天堂| 欧美黑人欧美精品刺激| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 尾随美女入室| 久久国产乱子免费精品| 亚洲无线观看免费| 动漫黄色视频在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 中出人妻视频一区二区| 亚洲性久久影院| 久久久成人免费电影| 国模一区二区三区四区视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲自拍偷在线| 国产伦人伦偷精品视频| 在线播放国产精品三级| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲最大成人av| 欧美成人免费av一区二区三区| 999久久久精品免费观看国产| 成年女人永久免费观看视频| 又爽又黄无遮挡网站| 波野结衣二区三区在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| x7x7x7水蜜桃| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲国产色片| 日韩国内少妇激情av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 简卡轻食公司| 亚洲无线观看免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲在线自拍视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久亚洲真实| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲自拍偷在线| www.www免费av| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 日本在线视频免费播放| 精品一区二区三区人妻视频| 日本爱情动作片www.在线观看 | 免费一级毛片在线播放高清视频| 精品人妻视频免费看| 日本黄大片高清| 最近中文字幕高清免费大全6 | 久久人人爽人人爽人人片va| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美黑人欧美精品刺激| 免费观看精品视频网站| 有码 亚洲区| 联通29元200g的流量卡| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 在线免费观看的www视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 99热这里只有是精品在线观看| 嫩草影视91久久| 午夜爱爱视频在线播放| 中文字幕av成人在线电影| 国内精品宾馆在线| 成人av一区二区三区在线看| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美日韩黄片免| 日本免费a在线| 久久精品国产亚洲av天美| 精品久久久噜噜| 天堂影院成人在线观看| av在线蜜桃| 精品午夜福利在线看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 成人国产综合亚洲| 天堂动漫精品| 欧美成人免费av一区二区三区| 动漫黄色视频在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 成年女人看的毛片在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 神马国产精品三级电影在线观看| 免费观看的影片在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 国产免费av片在线观看野外av| 精品无人区乱码1区二区| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲精品成人久久久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产单亲对白刺激| avwww免费| 亚洲人成网站在线播| 一区福利在线观看| 亚洲人成网站在线播| 日本 av在线| 亚洲avbb在线观看| 久久久成人免费电影| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 丰满的人妻完整版| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产av不卡久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 色综合站精品国产| av在线亚洲专区| 日本免费a在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产极品精品免费视频能看的| 成年人黄色毛片网站| 亚洲成人久久性| bbb黄色大片| 午夜免费成人在线视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久成人免费电影| 久久人妻av系列| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久久久久久久中文| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲,欧美,日韩| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品国产高清国产av| 毛片一级片免费看久久久久 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 真实男女啪啪啪动态图| 成年女人永久免费观看视频| 欧美高清成人免费视频www| 日韩欧美免费精品| 一个人看的www免费观看视频| 久久久久国内视频| 成人av一区二区三区在线看| 99热这里只有是精品在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 香蕉av资源在线| 99热这里只有是精品50| 亚洲国产欧美人成| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲七黄色美女视频| 伦理电影大哥的女人| 国产精品久久视频播放| 国产精品人妻久久久久久| 观看美女的网站| 婷婷亚洲欧美| 亚洲四区av| 大型黄色视频在线免费观看| 国产视频内射| 久久这里只有精品中国| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久久久久久午夜电影| 一个人看视频在线观看www免费| 男女视频在线观看网站免费| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 美女免费视频网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 丰满乱子伦码专区| 黄色配什么色好看| 毛片女人毛片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久久国内视频| 一区二区三区激情视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 乱码一卡2卡4卡精品| 少妇的逼好多水| 中文资源天堂在线| 欧美成人a在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产成人aa在线观看| 国产精品福利在线免费观看| 精品久久久久久成人av| 欧美精品国产亚洲| 国产成人一区二区在线| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 韩国av在线不卡| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美高清成人免费视频www| 69av精品久久久久久| 久久精品91蜜桃| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 婷婷色综合大香蕉| 淫妇啪啪啪对白视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 看免费成人av毛片| 亚洲av免费高清在线观看| 午夜福利在线在线| 直男gayav资源| 国产av不卡久久| 欧美+日韩+精品| 最近最新免费中文字幕在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| 成人国产综合亚洲| 精品一区二区三区视频在线| 美女大奶头视频| 精品久久久久久久久久久久久| 国产一区二区在线av高清观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 嫁个100分男人电影在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 搡老熟女国产l中国老女人| 男女视频在线观看网站免费| ponron亚洲| 国产单亲对白刺激| 亚洲av美国av| 色5月婷婷丁香| 久久久久国内视频| 午夜福利在线在线| av黄色大香蕉| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲av二区三区四区| 精品一区二区三区视频在线| 搡老岳熟女国产| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费大片18禁| av.在线天堂| 国产亚洲欧美98| 亚洲av.av天堂| 国产精品人妻久久久久久| 天天躁日日操中文字幕| 国产乱人视频| 亚洲图色成人| a级毛片免费高清观看在线播放| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久99久视频精品免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 天美传媒精品一区二区| 身体一侧抽搐| 91精品国产九色| 国产精品一区二区三区四区久久| 老司机深夜福利视频在线观看| 毛片女人毛片| 美女免费视频网站| 联通29元200g的流量卡| 91久久精品国产一区二区成人| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲avbb在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美xxxx性猛交bbbb| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产久久久一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产成人a区在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 精品午夜福利在线看| 欧美潮喷喷水| 淫秽高清视频在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲欧美日韩东京热| 女人十人毛片免费观看3o分钟| h日本视频在线播放| 亚洲va在线va天堂va国产| 久久精品91蜜桃| 男人和女人高潮做爰伦理| 日韩人妻高清精品专区| 99热6这里只有精品| 久久国产乱子免费精品| 亚洲久久久久久中文字幕| 91麻豆精品激情在线观看国产| 成人美女网站在线观看视频| 嫩草影院精品99| 国产精品久久久久久久电影| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费高清视频大片| 黄色配什么色好看| 国产成人aa在线观看| 99久久精品热视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美潮喷喷水| videossex国产| 欧美又色又爽又黄视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 18禁在线播放成人免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品三级大全| 小说图片视频综合网站| 免费看av在线观看网站| 九色成人免费人妻av| 白带黄色成豆腐渣| 在线看三级毛片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 黄色一级大片看看| 一级黄片播放器| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日韩精品中文字幕看吧| 精品无人区乱码1区二区| 97超视频在线观看视频| 国内精品一区二区在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产精品久久久久久精品电影| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美色视频一区免费| 国产精品av视频在线免费观看| 在线国产一区二区在线| 俺也久久电影网| 婷婷色综合大香蕉| 欧美潮喷喷水| www.www免费av| 亚洲精品成人久久久久久| 少妇的逼水好多| 久久久久国内视频| 美女免费视频网站| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 春色校园在线视频观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产精品不卡视频一区二区| 男人的好看免费观看在线视频| av天堂在线播放| 黄色欧美视频在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产一区二区三区av在线 | 国产精品永久免费网站| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 日韩欧美国产在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲在线自拍视频|