伊布替尼致腫瘤溶解綜合征的文獻(xiàn)分析

龐露，劉立民，朱旭，肇麗梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004)

伊布替尼(ibrutinib)又名依魯替尼，為全球首個口服小分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制藥，可通過與BTK活性位點中的半胱氨酸殘基形成共價鍵，進(jìn)而抑制BTK酶的活性，達(dá)到抑制惡性B細(xì)胞增殖和存活的作用[1]。該藥2013年11月在美國上市，目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、攜帶del 17p的CLL/SLL、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstroms macroglobulinemia，WM)、需要全身治療和至少接受過1次基于CD20抗體治療的邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)患者、1次或多次治療失敗后的慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)。我國上市時間為2017年8月，批準(zhǔn)適應(yīng)證僅為既往至少接受過一種治療的MCL及CLL/SLL。伊布替尼常見的不良反應(yīng)包括淋巴細(xì)胞增多、胃腸道反應(yīng)、出血、高血壓等[2]，隨著臨床應(yīng)用逐漸廣泛，其他不常見但可能致命的不良反應(yīng)也見諸于報道，如腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)。TLS可發(fā)生在多種惡性血液腫瘤和實體瘤中，如果沒有及時發(fā)現(xiàn)，未采取積極地、規(guī)范的治療措施，可導(dǎo)致急性腎衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡。筆者對近年來國內(nèi)外伊布替尼所致的TLS進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索Web of Science、Pubmed、Springer數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI) 、維普數(shù)據(jù)庫 、萬方數(shù)據(jù)庫，英文以“ibrutinib” “PCI-32765” “imbruvica” “Tumor Lysis Syndrome” “induced” “followed”或“related等為檢索詞，中文以“伊布替尼” “依魯替尼” “腫瘤溶解綜合征”等為檢索詞。檢索時間為2000年1月—2019年2月，搜集國內(nèi)外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上關(guān)于伊布替尼治療原發(fā)疾病引起TLS的相關(guān)報道。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 原始的臨床病例報告，應(yīng)用單藥伊布替尼治療原發(fā)疾病后出現(xiàn)的TLS。TLS的診斷及分級參照Cairo-Bishop標(biāo)準(zhǔn)[3]，實驗室TLS：指治療前3 d或7 d后(以下因素≥2個異常，基線值需通過治療前的多次監(jiān)測確定)：①尿酸(UA)≥476 μmol ·L-1或增加25%；②鉀≥6.0 mmol ·L-1或增加25%；③磷≥2.1 mmol ·L-1(兒童) 或≥1.45 mmol ·L-1(成人)或增加25%；④鈣≤1.75 mmol ·L-1或減少25%。臨床TLS：定義為實驗室TLS 合并以下一項：①腎損傷：血肌酐(serum creatinine，Scr)≥1.5倍年齡校正的正常上限；②心律失常/猝死；③癲。分級標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 TLS分級標(biāo)準(zhǔn)

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報道的病例；聯(lián)合其他藥物治療原發(fā)疾病(如利妥昔單抗、idelalisib、venetoclax等)的病例；綜述及描述不詳細(xì)的臨床觀察。

2 結(jié)果

共納入3篇文獻(xiàn)，4例患者，記錄患者的相關(guān)信息(年齡、性別、診斷、聯(lián)合用藥以及TLS發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等)，并進(jìn)行分析。

2.1基本情況 4例患者均為男性，年齡57～75歲；CLL/SLL和MCL各2例，均為經(jīng)多次治療的復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL或MCL[4-6]。具體信息見表2。

表2 患者基本信息、基礎(chǔ)疾病及既往史

2.2給藥劑量及合并用藥情況 患者1～3均給予常規(guī)治療劑量，但患者 4由于8 d前出現(xiàn)手術(shù)后傷口感染及急性腎功能損傷，傷口培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，給予磺胺甲唑/甲氧芐啶(SMZ-TMP，800 mg/160 mg)，bid，po，因此在初始使用伊布替尼時，減量至280 mg·d-1[4-6]。具體情況見表3。

表3 伊布替尼給藥劑量及合并用藥情況

2.3實驗室檢查及臨床表現(xiàn) 患者1在治療第3天實驗室檢查顯示：Scr 106 μmol ·L-1，K+5.7 mmol ·L-1，Ca2+2.84 mmol ·L-1，Scr、K+出現(xiàn)升高，但無臨床癥狀，也未達(dá)到診斷TLS標(biāo)準(zhǔn)，未特殊處置，治療第7天發(fā)生3級TLS；患者2在治療第5天Scr 升高至131 μmol ·L-1，電解質(zhì)水平正常，患者有疲勞、進(jìn)行性下肢腫脹、干咳等癥狀，停用二甲雙胍并加用莫西沙星400 mg，qd，po，但2 d后患者病情加重，入院后診斷為2級TLS；患者3在治療第2天Ca2+降至 2 mmol ·L-1，其余指標(biāo)正常，治療第7天發(fā)生TLS；患者 4 治療第2天Scr升至141 μmol ·L-1(上升45%)，K+升至4.9 mmol ·L-1(上升20%)，治療第7天發(fā)生TLS。以上情況提示患者雖然TLS的診斷時間均在第7天，實際上在治療后即出現(xiàn)相應(yīng)的實驗室化驗異?；蚺R床癥狀，但未達(dá)到TLS診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分患者未能引起重視，逐漸發(fā)展為臨床TSL。

2.4治療與轉(zhuǎn)歸 在經(jīng)過水化、堿化、別嘌醇或拉布立酶積極處理后，4例患者均逐漸好轉(zhuǎn)，除1例患者未再用藥外，其余3例患者繼續(xù)或再次使用伊布替尼，未再出現(xiàn)TLS[4-6]。具體信息見表4。

表4 4例患者的處理及轉(zhuǎn)歸

3 討論

TLS是由抗腫瘤治療或腫瘤自發(fā)溶解所致的一組代謝紊亂綜合征，主要發(fā)生于腫瘤負(fù)荷大、增殖率高的腫瘤患者，臨床特點為高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥等，如果未能及時救治，會導(dǎo)致急性腎衰竭甚至死亡。伊布替尼為口服藥物，使用方便，多數(shù)患者會在院外接受治療。但隨著該藥物使用人群逐漸增多，關(guān)于伊布替尼致TLS的報道在逐年增加。一項納入85例復(fù)發(fā) CLL患者的Ib/2期臨床試驗，患者服用伊布替尼420～840 mg·d-1，其中1例出現(xiàn)≥4級TLS[7]。另一項最終納入111例R/R MCL患者的Ⅱ期臨床試驗，其中2例患者在接受伊布替尼560 mg·d-1治療后的1和2個月后出現(xiàn)實驗室TLS[8]。但這3例患者信息不全，因此未納入本文。而除了發(fā)表在正式刊物上的相關(guān)報道，搜索FDA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)(Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)中關(guān)于伊布替尼相關(guān)TLS的報告，截至2019年第二季度，上報數(shù)量共151例，均為嚴(yán)重不良反應(yīng)，死亡病例59例；151例患者中，疑似單藥伊布替尼致TLS的74例，死亡29例，提示該不良反應(yīng)并非個案，需要引起臨床重視。由于該藥物在國內(nèi)上市時間較短，用藥經(jīng)驗有限，筆者目前尚未見相關(guān)報道。

4例患者年齡57～75歲，均為男性，考慮與CLL/SLL、MCL以中老年人為主，且男性多于女性有關(guān)，由于納入的病例數(shù)較少，年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而所有患者診斷TLS均在用藥7 d內(nèi)，提示在治療的初期，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，減少TLS發(fā)生風(fēng)險。

對于患者的并發(fā)疾病等方面，可能需要引起重視。本文患者1和患者 2雖未明確提到合并疾病，但分析其合并用藥，患者 2使用二甲雙胍、胰島素及非洛地平，提示患者可能存在糖尿病、高血壓等疾病；患者3明確提示有慢性腎臟病3期病史；患者4有痛風(fēng)病史，且使用伊布替尼前8 d出現(xiàn)傷口感染及急性腎損傷(用藥時已恢復(fù))，合并使用別嘌醇、SMZ-TMP。雖然伊布替尼主要經(jīng)大便消除，經(jīng)尿排泄量低于劑量的10%，肌酐清除率>25 mL·min-1對其暴露量沒有影響，但上述心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病可能對于腫瘤細(xì)胞破壞后大量釋放的電解質(zhì)、尿酸等物質(zhì)的清除過程存在影響，增加發(fā)生TLS的風(fēng)險。因此，對于合并腎功能異常、糖尿病等疾病較多的患者，或者聯(lián)合用藥較多的患者，尤其需要提高警惕，必要時建議治療初期住院觀察或者增加門診相關(guān)實驗室指標(biāo)的監(jiān)測頻率，適當(dāng)給予預(yù)防性措施，降低TLS發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，伊布替尼所致TLS雖然發(fā)生率較低，可一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重。因此，患者在治療前應(yīng)評估基線風(fēng)險(如高腫瘤負(fù)荷)，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，密切監(jiān)測出入液體量、血清離子和腎功能等相關(guān)實驗室指標(biāo)、以及是否有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、嗜睡、心律失常、癲發(fā)作等臨床癥狀，一旦發(fā)生，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇是否停藥，同時積極水化、給予別嘌醇或拉布立酶(國內(nèi)暫未上市)促進(jìn)尿酸排泄，嚴(yán)重急性腎損傷可考慮給予腎臟替代治療，將損傷程度降至最低。同時，作為臨床藥師，應(yīng)關(guān)注國內(nèi)新上市藥物的使用情況并搜集國外相關(guān)的用藥經(jīng)驗，重視藥物不良反應(yīng)的上報工作，積累用藥經(jīng)驗，為伊布替尼在國內(nèi)更加安全、合理的使用，提供更多的證據(jù)支持。